柳叶刀中文全文：特发性肺间质纤维化

若HRCT见到上叶肺气肿损害、下叶类似UIP损 害，则可诊断为肺纤维化合并肺气肿综合征 （CPFE） （图3） 。 [14,29–30] CPFE是一种独立的临床情况、还是IPF 中与吸烟相关的一个亚型、抑或是两种不同疾病同时 并存，目前尚不明确。CPFE患者多为男性、长期吸烟 史，多有严重的劳力性呼吸困难，肺容量指标相对正 常，但伴有弥散功能不成比例的下降。与单纯IPF不伴 有肺气肿的患者相比，CPFE患者很早就出现严重的肺 动脉高压，预后较差 。 [14,29]
肺纤维化合并肺动脉高压是IPF预后不良的因素， 导致一氧化碳弥散力降低、步行距离下降、运动氧饱 和度下降和死亡风险增加 。 [11,31–33]
IPF患者中支气管肺癌比较常见（9.8%～38%）[34]。 IPF与癌症潜在的关系尚不明确。吸烟是相关因素之一。 然而，在肺纤维化合并肺癌的患者中，多数肺癌为周围
诊 断
IPF的诊断通常要在间质性肺疾病领域有经验的 呼 吸 科 、 放 射 科 、 病 理 科 医 师 的 共 同 合 作 下 完 成 。 [15] HRCT或肺组织活检支持UIP对IPF的诊断至关重要 。 [1–3] 鉴别诊断主要包括纤维化型的非特异性间质性肺炎、 其他类型的特发性间质性肺炎以及与职业或环境暴 露、系统性疾病、药物等相关的间质性肺炎 。 [1–2] 即使
引 言
特发性肺间质纤维化（IPF）是特发性间质性肺炎 最常见的一种，其发病原因不明，呈慢性、进行性、 不可逆性发展，通常为致死性肺疾病。IPF多于中老年 起病（范围55～75岁，诊断时中位年龄66岁），病变局 限于肺，其组织病理学或影像学表现符合典型的寻常 型间质性肺炎（UIP） 。 [1–3]
在低倍镜下，UIP主要的组织病理学特点是病变 区域及轻度病变区域与正常肺组织的混杂分布（空间 异质性），病变区域主要位于胸膜下和间隔旁，呈纤 维化和蜂窝状改变（即囊性纤维化的气腔沿细支气管 上皮呈线性分布，腔内多可见黏蛋白和各种炎症细 胞）。在广泛的胶原蛋白沉积的背景上，可见小灶性 分布的纤维化区域（成纤维细胞灶），它们反映了疾 病进程中的时相异质性，并提示症疾的进展。炎症通 常较轻微，伴有灶性分布的淋巴细胞浆细胞间质浸 润。在高分辨率CT（HRCT）上，UIP主要表现为网
良，住院后病死率超过60%，存活的患者中，出院后6 个月内病死率高于90% 。 [21,25] 在27%急性加重期IPF患者 中可检测到Torque teno病毒（TTV） 。 [26] 形态学表现为 典型UIP基础上的弥漫性肺泡损伤。急性加重的发病机 制目前不明，但有报道认为与广泛的上皮细胞凋亡有 关 。 [27] 在急性加重期，循环中纤维细胞数量增多，疾病 缓解后恢复至加重前的水平，提示纤维细胞可能参与 了急性加重过程 。 [28] 4 肺纤维化和其他肺脏异常
格影，多伴有牵张性支气管扩张，而磨玻璃影极少见 （图1）。蜂窝状影，为位于胸膜下、成簇分布、具有 完整囊壁的囊状气腔（典型的直径为3～10 mm），是 IPF诊断的关键性依据 。 [1–3]
IPF患者多以慢性进行性劳力性呼吸困难和咳嗽就 诊。胸部听诊时可于双肺基底部闻及吸气相湿罗音， 通常伴有杵状指。IPF自然病程稳定或缓慢进展，大多 数 患 者 符 合 这 一 规 律 。 然 而 ， 近 几 年 的 研 究 发 现 IPF是 一 种 异 质 性 疾 病 ， 并 根 据 不 同 的 临 床 过 程 将 IPF分 成 了 不同的表型。本病发病机制不明，但越来越多的证据 表明，异常激活的肺泡上皮细胞导致了间质细胞的迁 移、增生和活化，以及成纤维细胞灶和肌成纤维细胞 灶的形成，活化的肌成纤维细胞灶分泌过多的细胞外 基质分子，从而造成了肺组织结构破坏。
2 快速进展型 快速进展型IPF患者，多为男性吸烟者，病情迅速
进展，存活期缩短。在转录水平的研究表明，IPF进展 与多个调控肺泡上皮和间质结构域的信号通路上调有 关 。 [19] 尽管在诊断时二者在肺功能、胸部影像、组织学 表现相似，快速进展型IPF在临床和基因转录方面均与 典型的缓慢进展型IPF不同。Boon及其同事 发 [20] 现在快 速进展型IPF患者中，上调的基因包括MAPK—EGR1— HSP70（丝裂原活化蛋白激酶—早期生长反应基因蛋 白—热休克蛋白70）通路的成员，而这个通路与吸烟引 起的炎症反应有关。 3 急性加重型
发病机制
1 从炎症性通路到上皮细胞通路的疾病 在多数间质性肺疾病中，炎症具有关键性作用，
慢性炎症导致了纤维化。然而，与多数间质性肺疾病 不 同 ， 作 为 一 种 以 UIP为 典 型 特 点 的 疾 病 ， [1–2] IPF进 行 性纤维化的过程是一个依赖上皮细胞的成纤维细胞激 活的过程（图4），而对抗炎治疗反应很差 。 [41] 然而， 在部分IPF患者中，免疫反应和炎症反应的异常调节可 能与IPF发生或发展有关 。 [16,42] 因此，至少有2个不同的 通 路 ——炎 症 通 路 和 上 皮 细 胞 通 路 ——可 以 导 致 肺 纤 维 化 。 [43–44] 2 上皮损伤和激活：遗传和环境因素相互作用
性肺癌，并且与纤维化和严重的上皮细胞异常有关，提 示肺癌发病机制中可能涉及纤维化过程 。 [34–35] IPF的致癌 还 可 能 与 慢 性 DNA损 伤 导 致 的 p53基 因 突 变 和 [36–37] 编 码 FHIT的等位基因缺失有关 。 [38] 另外，TTV感染可能参与 肿瘤发病 。 [39] 有趣的是，在一些家族性IPF伴肺癌的患 者 中 ， 编 码 表 面 活 性 蛋 白 A2的 基 因 （ SFTPA2） 几 乎 没 有突变 。 [40]
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The Lancet Chinese Edition 专题研讨·Seminar
肺脏微小损伤 出现症状
急性加重
存活率(%)
IPF合并肺气肿
缓慢进展型
无症状期 (数月到数年)
快速进展型
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 时间（年）
图2 IPF的临床亚型 IPF患者临床过程的异质性表现。IPF通常有很长一段（数月到数年）无症状期。患者在肺损伤到足够引 起症状时就诊。明确诊断后，多数患者临床表现和肺功能缓慢下降（缓慢进展型）。约10%的患者会出现临 床情况急性恶化（急性加重），急性加重可能早于临床终末期，也可能会导致疾病进入终末期。少数患者病 情迅速进展，病程很短。大量吸烟者可能在肺纤维化同时伴有肺气肿，其存活期短于单纯IPF患者
对正常区域交替分布（星号），且其间有明确界线。间质的炎症相对较微，伴有肺泡Ⅱ型上皮增生。纤
维化区域中高密度胶原组织和由疏松结缔组织组成的成纤维细胞灶二者的含量可用于评价该纤维化区域 的病变阶段（箭头）。D.蜂窝结构和囊性纤维化的区域均内衬细支气管上皮，腔内充满黏蛋白
没有与结缔组织病相关的临床表现，也推荐作血清抗 体的检测 。 [16] 目前尚未发现血清或支气管肺泡灌洗液中明 确可靠的可用于鉴别诊断及评估预后的生物标志物[17–18]。
The Lancet Chinese Edition The Lancet Chinese Edition
专题研专题讨研·讨S·emSemininaarr
特nary fibrosis
Talmadge E King Jr, Annie Pardo, Moisés Selman
临床表型和预后
IPF的临床过程具有显著的异质性，确诊后的中位 存活期为2.5～3.5年。根据不同的并发症和存活率分为 不同的临床表型（图2）。高龄（>70岁）、吸烟史、 低体重指数、生理功能严重受损、影像学病变范围大 及肺动脉高压提示预后不良 。 [17] 1 稳定型或缓慢进展型
许多IPF患者呈相对缓慢的临床过程，多于出现 症状（咳嗽和进行性呼吸困难）数月或数年后就诊。 这些患者表现为肺总量和肺活量下降，伴有静息状 态下低氧血症，活动后加重。在一项大型临床试验 中，用安慰剂治疗的IPF患者用力肺活量平均每年下降 0.13～0.21升 。 [17]
IPF急性加重型指在除外感染、心衰、肺气肿和其 他已知病因的情况下，疾病迅速进展 。 [21–22] 其诊断需综 合临床（数日或数周内呼吸困难加重）、生理（动脉 血PaO2严重下降）和影像（HRCT在典型UIP基础上出现 双 侧 磨 玻 璃 影 和 实 变 影 ） 表 现 。 [23] 约 5% ～20% 的 患 者 病 程 中 会 出 现 急 性 加 重 。 [21,24–25] 急 性 加 重 期 患 者 预 后 不
一 项 关 于 6 个 IPF家 系 的 全 基 因 组 学 研 究 显 示 ， IPF 家系中染色体4q31部位共用的单倍体，检出率显著高 于对照人群 。 [53] 一个在肺脏表达的基因——ELMOD2， 就存在于这个单倍体部位，在IPF患者的肺组织中，该基 因表达显著低于正常肺组织。ELMOD2在细胞形成的过程 中具有重要作用，并且可能在AEC中具有抗病毒作用[54]。 480
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世界临床医学·2012年7月 第6卷 第7期
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图1 寻常型间质性肺炎在高分辨率CT和病理切片中的典型表现 A.B.高分辨率CT显示了寻常型间质性肺炎的改变——即不均一的胸膜下网格影和蜂窝影，以基底 部为著。C.寻常型间质性肺炎最重要的组织学特征是病变进展不一致，结构破坏区域、纤维化区域同相
流行病学和危险因素
IPF的年发病率为（4.6～16.3）/10万，并且在逐年 上 涨 ， 其 患 病 率 为 （ 13～20） /10万[3–6]。 男 性 患 者 明 显 多于女性患者（1.5～1.7：1），并且随年龄的增长而 增 加 [4]。 最重要的环境危险因素为吸烟、金属及木质粉尘 暴露[1,3]。 约 0.5%～3.7%的 IPF患 者 有 家 族 史 [5]， 但 其 实 际 概 率 可 能 高 于 此 [7]。 多数受累的家族表现为外显率减 少的常染色体显性垂直遗传。家族性肺纤维化常被漏诊。 肥胖[8]、糖尿病[9]、胃食管反流病[10]、肺动脉高压[11]、阻 塞 性 睡 眠 呼 吸 暂 停 、 [12] 冠 状 动 脉 病 变 及 [13] 肺 气 肿 等 [14] 伴随疾病在IPF病程中的作用尚不明确。