药物对血液系统的毒性作用-教材第4版
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药物对血液系统毒性作用
正常人血MetHb仅占血红蛋白总量的1%左右，并且较为恒定；
当血中MetHb量超过1%时， 称为高铁血红蛋白血症 (methemoglobinemia)
2020/11/14
这种病症会降低人体血液 中携带氧气的能力，令此 症患者血液颜色比正常人 较深，甚至出现皮肤发紫 /变蓝(紫绀症)，临床有21 蓝
血细胞的生成包括血液细胞 的形成与分化。
造血器官的演变：
卵黄囊造血—肝、脾、胸腺、 淋巴结造血—骨髓造血
出生后骨髓成为主要的造血 器官，其他器官造血功能基本 停止，但在特定应激情况下， 肝脾可再次恢复造血功能，成 为髓外造血。
2020/11/14
11
血细胞的生成
(hematopoiesis)
干细胞（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞， 具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为 “万用细胞”。
药物毒性通常影响血液系统的两个方面：
20(210/)1红1/14细胞的携氧功能
5
药物对血液系统的毒性作 用
原发毒性：一个或多个血液成分受到直接影响，血液系统 作为药物毒性作用的直接靶器官，通常为药物的严重毒性 作用。
继发毒性：药物产生的次一级效应影响血液系统，是其他 组织受损或系统紊乱，间接影响血液成分的结果。由于血 细胞可以反映出许多化学物质对其他组织的局部或系统毒 性作用，因此继发毒性可能更为常见。
8
血液系统的组成
按容积计算，血浆占55%，其中包括：水（91%）、蛋白 质（7%）、脂质（1%）、糖类（0.1%）、无机盐类 （0.9%）、代谢产物：尿素、肌酐、尿酸等。
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血细胞的功能
红细胞：运输氧及二氧化碳，主要通过红细胞中的血红蛋 白来实现。
药物对血液系统毒性作用-教材第4版
放射变应原吸附试验
骨髓检查 细胞学涂片检查各类骨髓细胞质和量的 变化。
放射变应原吸附试验
血象检查
一般检查，包括：红细胞计数（RBC），血红蛋白 测定（Hb），白细胞分类计数（DC），嗜酸粒细 胞直接计数（EOS）等。
凝血功能检查，包括：血小板计数（PLT），出血 时间测定（BT），凝血时间测定（CT）等。
骨髓检查
巨噬系
干
细
胞
嗜酸系
嗜碱系
淋
巴 系
B
T
血细胞生成模式图
多能干细胞库 淋巴细胞库
原巨核细胞 原红细胞 原粒细胞 从骨髓中释放
血小板 网织红细胞
白细胞
（100×109/L~ 300×109/L）
（5.0×109/L~ 10.0×109/L）
红细胞
（♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L）
血液形成（1）
中毒时，直接影响神经系统和心血管系统， 造成系统的氧中毒，目前尚无很好的解决方法。
抢救方法：静脉注射硫代硫酸钠，吸氧
骨髓抑制
➢对细胞生长、DNA合成和有丝分裂有不良 作用的药物容易影响造血细胞，导致血细 胞数量及功能的改变。
➢血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞 减少症。
再生障碍性贫血
• 药物对骨髓造血功能最严重的损伤 • 骨髓造血功能衰竭综合症 （获得性）的生成
(1)造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells HSC） * 高度自我更新能力（Self renewal） * 多向分化潜能
(2)定向祖细胞(Comitted progenitors) * 自我更新能力大为降低。 * 对造血生长因子（HGF）具有较高的敏感性
(3)前体细胞(precursors)阶段 * 幼稚细胞→终末细胞
第三章 药物对血液系统的毒性作用
• 中性粒细胞减少症 最常见 • 氯霉素，酚噻嗪，抗甲状腺药 • 免疫介导的中性粒细胞减少症 ：氨 基比林、青霉素、苯妥英钠、奎尼丁、 苯基硫氧嘧啶。 • 其他：秋水仙碱、砷剂、非甾体类抗 炎药、抗癫痫药、抗肿瘤药
二、细胞破坏增加
(一)红细胞的破坏增加
1．对红细胞的直接作用 苯的氨基或硝基衍生物主要引起高铁血红 蛋白血症， 某些溶血性蛇毒，因含有卵磷脂酶，可使 血浆或红细胞卵磷脂转变为溶血卵磷脂， 后者作用于红细胞外膜，使红细胞对机械 性损伤和渗透性脆性增加，因而引起红细 胞的破坏。
血小板 由骨髓造血组织中的巨核细胞产生 血小板的功能主要是促进止血和加速凝血， 同时血小板还有维护毛细血管壁完整性的 功能。 当血小板计数<20*109／L时，称为血小板 减少
凝血因子
凝血因子是参与血液 凝固过程的各种蛋白 质组分。它的生理作 用是，在血管出血时 被激活，和血小板粘 连在一起并且补塞血 管上的漏口。这个过 程被称为凝血。
氯霉素： 对mRNA形成竞争性抑制，可是线粒体内蛋白 质合成受损，特别是铁络合酶受损，并可 抑制粒细胞-巨噬细胞集落生长，因而染色 体空泡 苯妥英钠和卡马西平 导致氧苯胂氧化中间代谢物与骨髓干细胞及 淋巴细胞的巨分子共价结合而产生毒性
2．白血病
造血干细胞的恶性克隆性疾病 主要病理变化为白血病细胞增殖失控、分 化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的 不同阶段， 浸润并破坏其它组织器官，正 常造血受抑制 主要临床表现为贫血、出血、感染及器官 浸润
3．作用于免疫机制而致溶血性贫血
青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等， 这些药物作为半抗原，可在血浆内与蛋白质 或多肽结合成具有全抗原性质的药物—蛋白 质复合体，当相应的抗体作用于吸附有药 物—蛋白质复合体的红细胞膜时，引起红细 胞溶解或被网状内皮系统所吞噬。甲基多巴 型药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接 作用于红细胞的Rh系统抗原，引起溶血性贫 血。
《药物毒理学 》教学大纲
药物毒理学药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过理论课教学，使学生掌握药物毒理学的基本概念、研究内容、药物毒性作用的机制和规律，为将来从事药物的实验研究和申报，以及安全性评价等工作打下基础。
本门课程共16学时，其中理论课16学时，暂未开设实验课。
一、课程说明课程编号：240107Z10课程名称（中/英文）：药物毒理学/Drug Toxicology课程类别：选修学时/学分：16/1先修课程：生物化学、生理学、病理生理学、免疫学、药理学适用专业：药学专业教材、教学参考书：楼宜嘉主编：《药物毒理学》（人民卫生出版社，北京，第4版）二、课程设置的目的意义药物毒理学是一门研究药物对生命有机体有害作用及其机制的科学。
药物毒理学研究是指导新药研究与开发，对药物的毒性进行危险性评估不可缺少的重要手段。
本门课程主要包括药物毒理学基础理论，药物的各种毒性作用和评价方法，以及药物非临床安全性评价的毒理学研究内容。
通过学习使学生了解药物毒理学的基本概念、研究内容，掌握外源化学物对生物体的毒性作用规律和化学性疾病的特点，了解毒理学在生理、生化、胚胎发育、遗传、疾病研究及新药开发研究中的应用，重在拓宽学生的视野，培养科研思维能力。
三、课程的基本要求通过该课程学习，使学生掌握药物毒理学的概念，药物毒理学研究的目的和意义，药物的毒性作用的类别；掌握毒物的吸收、分布、生物转化与排泄的概念及影响因素；掌握药物对全身各系统（心血管、呼吸、神经、内分泌，泌尿系统等）毒性作用特点及机制；掌握药物毒理学研究的基本方法及原则；这些理论知识对指导临床安全用药具有重要意义，也有助于培养学生的科研思维能力。
四、教学内容、重点难点及教学设计五、实践教学内容和基本要求本课程为选修课，暂不开设实验课。
药物对血液系统的毒性作用20161023
非那西丁 代谢产物均具有高氧化能力
与高铁血红蛋白血症相关药物
硝酸盐类———直接氧化物 硝酸甘油 牛奶污染硝酸盐 灼伤患者局部敷用碱式硝酸铋、硝酸铵等 食物中参入亚硝酸盐 人工透析液或灌肠液被污染亚硝酸盐
化工原料苯胺在体内氧化成硝基苯——间接氧化物
发生机制
发绀机制
高铁血红蛋白血症解救机制
溶血性贫血—免疫性溶血
毒物引起的低氧血症
一氧化碳中毒症状
CO、CO2、CN结合
除了运载氧，血红素还可以与二氧化碳、 一氧化碳、氰离子结合，结合的方式也与 氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程 度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合 就很难离开，这就是煤气中毒和氰化物中 毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与 这些物质结合能力更强的物质来解毒，比 如一氧化碳中毒可以用静脉注射亚甲基蓝 的方法来救治。
血液毒性（hematotoxicity) 1.概念
药物对血液的形成和功能的影响 2.内容 对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制
典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制
第一节、血液系统的组成及血细胞的生成
血液的组成：血浆和血细胞
血液系统的主要功能：
1）运输功能 2）缓冲功能 3）参与生理性止血功能和机体防御功能
正常成人白细胞
白细胞
根据形态差异可分为颗粒和无颗粒两大类， 无颗粒的白细胞有淋巴细胞和单核细胞两种。 颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，
用瑞氏染料染色可分辨出三种颗粒白细胞即 中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞； 绝大部分的粒细胞是中性粒细胞。
2009年以来各地血铅事件
2009年9月，福建上杭县百余儿童血铅含量超 标，污染源华强电池厂停产。
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直接抑制骨髓造血细胞
呈非选择性，长期、大剂量
用药，影响细胞代谢，也可损伤骨髓微环境，如肿瘤 化疗药等；
特异质反应
剂量不相关，氯霉素、磺胺类；
免疫机制
药物作为半抗原产生白细胞抗体使中性粒
细胞或祖粒细胞的破坏增加，如普鲁卡因胺，奎尼丁 等。
糖皮质激素、乙醇
药源性白血病
从用药到发病潜伏期1~20年不等，与原发性不同 是发病前有一段较长时间的贫血、白细胞减少或 骨髓增生异常综合征的血液学改变。
粒细胞减少症
较常见，40%； 中性粒细胞和单核细胞毒性药物可能引发：感
染；
有丝分裂抑制剂，长期、大剂量用药；
白细胞计数低于3.0×109 /L，称为粒细胞减少
症；
白细胞计数低于1.0×109
/L，或外周血中性粒
细胞低于0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症。
粒细胞减少症
常见引发药物：
多部位穿刺 骨髓活检
过程：将纯化的变应原与固相载体结合，加入待检 血清及参考对照，再与同位素标记的抗IgE抗体反 应，然后测定固相的放射活性，通过标准曲线求出 待检血清中特异性IgE的含量。 以核素脉冲数大于正常人平均值3.5倍以上判定为 阳性。 这是特异性过敏原体外测定方法之一。最大的优点 是安全。 对儿童患者更为适宜。
磺胺类 苯丙砜 氨苯砜 苯胺等中毒
高铁血红蛋白≥30g/L 发绀 肠源性发绀：大量进食含有亚硝酸盐的变质蔬菜， 引起的高铁血红蛋白血症，出现发绀。
红细胞在MetHb形成的不利情况下，具有使其还原的 能力，这种能力可通过下述三种途径实现：
(1)自发的NADH依赖—MetHb还原酶系统; (2)处于休眠状态的低活性NADPH依赖—MetHb还原酶系统; (3)其它非酶路径的MetHb还原反应。
1，血液系统的组成和生理功能
2，药物对血液系统的毒性作用类型与机制 3，药物血液毒性的检测和研究方法
血液系统
血液 细胞成分 液体成分 造血组织及器官 骨髓 脾 淋巴结、淋巴 单核-吞噬细胞组织
血液系统的主要功能：
1）运输功能（O2、激素、营养物质、代 谢产物、CO2等） 2）缓冲功能（调节pH值，维持机体内环 境稳态） 3）参与生理性止血功能 4）参与体温调节（血液中的水比热较大） 5）免疫防御功能
血细胞的生成
(1)造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells HSC） * 高度自我更新能力（Self renewal） * 多向分化潜能 (2)定向祖细胞(Comitted progenitors) * 自我更新能力大为降低。 * 对造血生长因子（HGF）具有较高的敏感性 (3)前体细胞(precursors)阶段 * 幼稚细胞→终末细胞
AML、MDS 一般40岁以上发病，病情发展迅速，治疗效果差， 且预后不良，中位生存期仅3个月，完全缓解率216%（原发70%）。
引起药源性白血病的药物：
1. 抗肿瘤药（烷化剂、抗癌抗生素、抗代谢药、抗有丝 分裂药、依托泊苷、替尼泊苷） 2. 治疗银屑病药（乙双吗啉、白消安等） 3. 抗菌药物（氯霉素、磺胺类等） 4. 解热镇痛药（阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等）
药物对红细胞的直接毒性作用
基本类型：
1）抑制血红蛋白与氧的结合造成机 体缺氧 2）破坏红细胞使得外周血红细胞减 少造成贫血
红细胞毒性作用
高铁血红蛋白血症 溶血性贫血 巨幼细胞贫血和铁粒幼
细胞贫血 低氧血症
高铁血红蛋白血症
•
高铁血红蛋白的形成
Hb（Fe2+） MetHb （Fe3+）
还原型谷胱甘肽 （GSH）、抗 坏血酸、半胱氨 酸等
需要外源性物质 (如亚甲蓝、高 压氧)激活
G-6-PD
6-磷酸葡萄糖
NADP GSSG 谷胱甘肽还原酶 Fe2+ NADPH
6-磷酸葡萄糖酸盐
GSH
保护细胞免受氧化损伤
Fe3+
磷酸己糖通路
此通路是红细胞获得NADPH的唯一途径
MetHb还原酶
NADPH
1．免疫性溶血性贫血
溶血性贫血
正常情况下机体保护红细胞免受氧化损伤的机制：
2．氧化性溶血性贫血：
NADH-高铁血红蛋白还原酶、谷胱甘肽通路、超氧
化物歧化酶等；
药物诱发红细胞氧化损伤，严重程度取决于药物
剂量；
硫化血红蛋白，海因茨体；
溶血性贫血
引发氧化溶血的三种情况：
2．氧化性溶血性贫血：
血液形成（1）
白细胞
吞噬细胞 淋巴细胞
粒细胞 中性粒细胞
（4.3×109/L）
单核细胞
（血液）
嗜酸性粒细胞
（0.2×109/L）
巨噬细胞
（肝、脾、骨髓）
T细胞
B细胞
（胸腺，细胞免疫）（骨髓，体液免疫）
嗜碱性粒细胞
（0.07×109/L）
血液形成（2）
血液毒性（hematotoxicity)
1.概念 药物对血液的形成和功能的影响 2.内容 对红细胞的毒性作用 骨髓抑制 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用
第十章 药物对血液系统的毒性作用
主讲教师 临床药学教研室
许多临床常用的药物会对造血系统产生可逆或
不可逆的损伤，药物引起的造血系统疾病约占药物不
良反应的10%，其中有些病情严重，死亡率高达32.5%。
预期性反应（剂量相关） 药源性血液病 非预期性反应（敏感个体）
各种给药途径均可诱发造血系统疾病。
目 录
亚甲蓝 MetHb -Fe3+ 白亚甲蓝
NADP+H+
Hb-Fe2+ 保护细胞免受氧 化损伤
亚甲蓝激活NADPH依赖—MetHb还原酶系统
溶血性贫血
某些药物如甲基多巴、青霉素、 奎尼丁、头孢菌素等，通过由IgG、IgM抗体介导的与 红细胞表面的抗原相互作用造成红细胞损伤而发生溶血， 多数与药物剂量和疗程无直接相关。II型超敏反应
血细胞的生成 正常血液系统具有旺盛的增殖和 再生能力，以维持其功能 健康成年人各种血细胞生成速度： 100万~300万/s
血细胞的生成
血细胞的寿命
红细胞：120天 粒细胞、血小板：≤10天 淋巴细胞：几小时~几年
造血器官
骨髓的组织结构
出生后，主要的造血器官：红骨髓、脾、淋巴结 各种血细胞的祖先是多能造血干细胞，位于红骨 髓，在不同的微环境下，发育为各系血细胞。
骨髓造血的调节
血细胞的产生过程需要一系列造血生长因子（HGF）的参
与及调控，分为集落刺激因子（CSF）和白细胞介素（IL）
两大类，不同的HGF作用于造血系统的不同细胞。 主要有： 粒细胞集落刺激团子(G-CSF) 、巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 、单核-粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细 胞生成素(EPO) 、血小板生成素(TPO)、干细胞因子 （SCF）、白介素-3（IL-3）
能引起高铁血红蛋白血症的氧化药物，如非那西 丁、磺胺类、氨苯砜；
体内存在异常血红蛋白，HbM，HbH； 遗传性G-6-PD 缺乏者，伯氨喹、奎宁、磺胺类、
亚甲蓝等，最为多见；
巨幼细胞贫血和铁粒幼细胞贫血
药源性巨幼细胞贫血由干扰叶酸或维 生素B12吸收和利用的药物以及抗代谢药 引起。
低氧血症
减少症。
再生障碍性贫血
• 药物对骨髓造血功能最严重的损伤 • 骨髓造血功能衰竭综合症 （获得性） • 红骨髓显著减少，骨髓造血功能低下、 全血细胞减少 • 出血、贫血、感染
发病率：不到百万分之五，病死率达50%，
中位生存期为3个月
Company L
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的 损伤。很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种 损伤，比如苯、三硝基甲苯、有机砷、抗肿瘤药 (氮芥等烷化剂、抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、 抗甲状腺药(他巴唑)、解热镇痛药（保泰松，羟基 保泰松等)、抗癫痫药（苯妥英钠，乙琥胺）以及 肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如x线、 放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨 髓的造血功能，导致血细胞减少。
红系 巨核系
粒单系 粒系
巨噬系
干 细 胞
嗜酸系
嗜碱系 淋 巴 系 B T
血细胞生成模式图多能干来自胞库淋巴细胞库原巨核细胞
原红细胞
原粒细胞 从骨髓中释放
血小板
网织红细胞 红细胞
（♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L）
白细胞
（5.0×109/L~ 10.0×109/L）
（100×109/L~ 300×109/L）
药物对血小板的毒性作用
血小板减少症 血小板功能障碍
引起血小板减少症的药物：
肿瘤化疗药（阿糖胞苷、环磷酰胺等）， 青霉素类，奎尼丁，阿昔单抗，肝素，抗血
小板药（氯吡格雷），可卡因，丝裂霉素，
环孢素等。
血象检查 一般检查血细胞的量与质， 血红蛋白含 量，对于可能有氧化作用的物质，还应当观察 MetHb和海因茨小体的形成。 骨髓检查 变化。 细胞学涂片检查各类骨髓细胞质和量的
素氧化酶，阻断细胞的呼吸链和进行有氧代谢 能量的产生。 中毒时，直接影响神经系统和心血管系统， 造成系统的氧中毒，目前尚无很好的解决方法。 抢救方法：静脉注射硫代硫酸钠，吸氧
骨髓抑制
对细胞生长、DNA合成和有丝分裂有不良
作用的药物容易影响造血细胞，导致血细 胞数量及功能的改变。
血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞
呈非选择性，长期、大剂量
用药，影响细胞代谢，也可损伤骨髓微环境，如肿瘤 化疗药等；
特异质反应
剂量不相关，氯霉素、磺胺类；
免疫机制
药物作为半抗原产生白细胞抗体使中性粒
细胞或祖粒细胞的破坏增加，如普鲁卡因胺，奎尼丁 等。
糖皮质激素、乙醇
药源性白血病
从用药到发病潜伏期1~20年不等，与原发性不同 是发病前有一段较长时间的贫血、白细胞减少或 骨髓增生异常综合征的血液学改变。
粒细胞减少症
较常见，40%； 中性粒细胞和单核细胞毒性药物可能引发：感
染；
有丝分裂抑制剂，长期、大剂量用药；
白细胞计数低于3.0×109 /L，称为粒细胞减少
症；
白细胞计数低于1.0×109
/L，或外周血中性粒
细胞低于0.5×109/L，称为粒细胞缺乏症。
粒细胞减少症
常见引发药物：
多部位穿刺 骨髓活检
过程：将纯化的变应原与固相载体结合，加入待检 血清及参考对照，再与同位素标记的抗IgE抗体反 应，然后测定固相的放射活性，通过标准曲线求出 待检血清中特异性IgE的含量。 以核素脉冲数大于正常人平均值3.5倍以上判定为 阳性。 这是特异性过敏原体外测定方法之一。最大的优点 是安全。 对儿童患者更为适宜。
磺胺类 苯丙砜 氨苯砜 苯胺等中毒
高铁血红蛋白≥30g/L 发绀 肠源性发绀：大量进食含有亚硝酸盐的变质蔬菜， 引起的高铁血红蛋白血症，出现发绀。
红细胞在MetHb形成的不利情况下，具有使其还原的 能力，这种能力可通过下述三种途径实现：
(1)自发的NADH依赖—MetHb还原酶系统; (2)处于休眠状态的低活性NADPH依赖—MetHb还原酶系统; (3)其它非酶路径的MetHb还原反应。
1，血液系统的组成和生理功能
2，药物对血液系统的毒性作用类型与机制 3，药物血液毒性的检测和研究方法
血液系统
血液 细胞成分 液体成分 造血组织及器官 骨髓 脾 淋巴结、淋巴 单核-吞噬细胞组织
血液系统的主要功能：
1）运输功能（O2、激素、营养物质、代 谢产物、CO2等） 2）缓冲功能（调节pH值，维持机体内环 境稳态） 3）参与生理性止血功能 4）参与体温调节（血液中的水比热较大） 5）免疫防御功能
血细胞的生成
(1)造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells HSC） * 高度自我更新能力（Self renewal） * 多向分化潜能 (2)定向祖细胞(Comitted progenitors) * 自我更新能力大为降低。 * 对造血生长因子（HGF）具有较高的敏感性 (3)前体细胞(precursors)阶段 * 幼稚细胞→终末细胞
AML、MDS 一般40岁以上发病，病情发展迅速，治疗效果差， 且预后不良，中位生存期仅3个月，完全缓解率216%（原发70%）。
引起药源性白血病的药物：
1. 抗肿瘤药（烷化剂、抗癌抗生素、抗代谢药、抗有丝 分裂药、依托泊苷、替尼泊苷） 2. 治疗银屑病药（乙双吗啉、白消安等） 3. 抗菌药物（氯霉素、磺胺类等） 4. 解热镇痛药（阿司匹林、保泰松、吲哚美辛等）
药物对红细胞的直接毒性作用
基本类型：
1）抑制血红蛋白与氧的结合造成机 体缺氧 2）破坏红细胞使得外周血红细胞减 少造成贫血
红细胞毒性作用
高铁血红蛋白血症 溶血性贫血 巨幼细胞贫血和铁粒幼
细胞贫血 低氧血症
高铁血红蛋白血症
•
高铁血红蛋白的形成
Hb（Fe2+） MetHb （Fe3+）
还原型谷胱甘肽 （GSH）、抗 坏血酸、半胱氨 酸等
需要外源性物质 (如亚甲蓝、高 压氧)激活
G-6-PD
6-磷酸葡萄糖
NADP GSSG 谷胱甘肽还原酶 Fe2+ NADPH
6-磷酸葡萄糖酸盐
GSH
保护细胞免受氧化损伤
Fe3+
磷酸己糖通路
此通路是红细胞获得NADPH的唯一途径
MetHb还原酶
NADPH
1．免疫性溶血性贫血
溶血性贫血
正常情况下机体保护红细胞免受氧化损伤的机制：
2．氧化性溶血性贫血：
NADH-高铁血红蛋白还原酶、谷胱甘肽通路、超氧
化物歧化酶等；
药物诱发红细胞氧化损伤，严重程度取决于药物
剂量；
硫化血红蛋白，海因茨体；
溶血性贫血
引发氧化溶血的三种情况：
2．氧化性溶血性贫血：
血液形成（1）
白细胞
吞噬细胞 淋巴细胞
粒细胞 中性粒细胞
（4.3×109/L）
单核细胞
（血液）
嗜酸性粒细胞
（0.2×109/L）
巨噬细胞
（肝、脾、骨髓）
T细胞
B细胞
（胸腺，细胞免疫）（骨髓，体液免疫）
嗜碱性粒细胞
（0.07×109/L）
血液形成（2）
血液毒性（hematotoxicity)
1.概念 药物对血液的形成和功能的影响 2.内容 对红细胞的毒性作用 骨髓抑制 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用
第十章 药物对血液系统的毒性作用
主讲教师 临床药学教研室
许多临床常用的药物会对造血系统产生可逆或
不可逆的损伤，药物引起的造血系统疾病约占药物不
良反应的10%，其中有些病情严重，死亡率高达32.5%。
预期性反应（剂量相关） 药源性血液病 非预期性反应（敏感个体）
各种给药途径均可诱发造血系统疾病。
目 录
亚甲蓝 MetHb -Fe3+ 白亚甲蓝
NADP+H+
Hb-Fe2+ 保护细胞免受氧 化损伤
亚甲蓝激活NADPH依赖—MetHb还原酶系统
溶血性贫血
某些药物如甲基多巴、青霉素、 奎尼丁、头孢菌素等，通过由IgG、IgM抗体介导的与 红细胞表面的抗原相互作用造成红细胞损伤而发生溶血， 多数与药物剂量和疗程无直接相关。II型超敏反应
血细胞的生成 正常血液系统具有旺盛的增殖和 再生能力，以维持其功能 健康成年人各种血细胞生成速度： 100万~300万/s
血细胞的生成
血细胞的寿命
红细胞：120天 粒细胞、血小板：≤10天 淋巴细胞：几小时~几年
造血器官
骨髓的组织结构
出生后，主要的造血器官：红骨髓、脾、淋巴结 各种血细胞的祖先是多能造血干细胞，位于红骨 髓，在不同的微环境下，发育为各系血细胞。
骨髓造血的调节
血细胞的产生过程需要一系列造血生长因子（HGF）的参
与及调控，分为集落刺激因子（CSF）和白细胞介素（IL）
两大类，不同的HGF作用于造血系统的不同细胞。 主要有： 粒细胞集落刺激团子(G-CSF) 、巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 、单核-粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细 胞生成素(EPO) 、血小板生成素(TPO)、干细胞因子 （SCF）、白介素-3（IL-3）
能引起高铁血红蛋白血症的氧化药物，如非那西 丁、磺胺类、氨苯砜；
体内存在异常血红蛋白，HbM，HbH； 遗传性G-6-PD 缺乏者，伯氨喹、奎宁、磺胺类、
亚甲蓝等，最为多见；
巨幼细胞贫血和铁粒幼细胞贫血
药源性巨幼细胞贫血由干扰叶酸或维 生素B12吸收和利用的药物以及抗代谢药 引起。
低氧血症
减少症。
再生障碍性贫血
• 药物对骨髓造血功能最严重的损伤 • 骨髓造血功能衰竭综合症 （获得性） • 红骨髓显著减少，骨髓造血功能低下、 全血细胞减少 • 出血、贫血、感染
发病率：不到百万分之五，病死率达50%，
中位生存期为3个月
Company L
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的 损伤。很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种 损伤，比如苯、三硝基甲苯、有机砷、抗肿瘤药 (氮芥等烷化剂、抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、 抗甲状腺药(他巴唑)、解热镇痛药（保泰松，羟基 保泰松等)、抗癫痫药（苯妥英钠，乙琥胺）以及 肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如x线、 放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨 髓的造血功能，导致血细胞减少。
红系 巨核系
粒单系 粒系
巨噬系
干 细 胞
嗜酸系
嗜碱系 淋 巴 系 B T
血细胞生成模式图多能干来自胞库淋巴细胞库原巨核细胞
原红细胞
原粒细胞 从骨髓中释放
血小板
网织红细胞 红细胞
（♂5.5×1012/L ♀4.5×1012/L）
白细胞
（5.0×109/L~ 10.0×109/L）
（100×109/L~ 300×109/L）
药物对血小板的毒性作用
血小板减少症 血小板功能障碍
引起血小板减少症的药物：
肿瘤化疗药（阿糖胞苷、环磷酰胺等）， 青霉素类，奎尼丁，阿昔单抗，肝素，抗血
小板药（氯吡格雷），可卡因，丝裂霉素，
环孢素等。
血象检查 一般检查血细胞的量与质， 血红蛋白含 量，对于可能有氧化作用的物质，还应当观察 MetHb和海因茨小体的形成。 骨髓检查 变化。 细胞学涂片检查各类骨髓细胞质和量的
素氧化酶，阻断细胞的呼吸链和进行有氧代谢 能量的产生。 中毒时，直接影响神经系统和心血管系统， 造成系统的氧中毒，目前尚无很好的解决方法。 抢救方法：静脉注射硫代硫酸钠，吸氧
骨髓抑制
对细胞生长、DNA合成和有丝分裂有不良
作用的药物容易影响造血细胞，导致血细 胞数量及功能的改变。
血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞