抗乙肝病毒核苷类药物比较
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核苷酸类药物发生肾损伤一般早期以肾小管损伤为主，后期发生肾小球损 伤，可出现eGFR下降2
1. AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct.2006, 3297-3304.
9
2. 宁玲, 等. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(5):981-985.
加65%
6
三、疗效比较
短期治 疗（4852周）
HBeAg阳性 HBV DNA 转阴率
LAM
36-44
LdT
60
ETV
67
ADV
13-21
TDF
76
长期治疗（2到8年）
LAM
——
LdT
56
ETV
94
ADV
55
TDF
98
ALT 复常率
41-72 77 68
48-54 68
58 70 80 77 ——
1 中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）
尿
2014 一线 长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生
当核苷酸类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降， 尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏， 骨密度下降
1. Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2018 Mar;47(6)730-737.
12
TAF的半衰期比TDF明显延长，只需不到1/10的剂量即可抗 病毒。血浆中TAF代谢释放的TFV浓度更低，肾小管的TFV 暴露也更低，大大提高了TAF的肾脏安全性，降低了基于肾 小管损害而发生的低磷骨病的风险。
TAF
TAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)的前药。
TAF通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被羧酸酯酶1 (CESl)水解，转换成TFv，而起到抑制病毒复制的作用，由于CESl 在肝脏中是高表达的，所以TAF对抑制乙肝病毒的复制具有一定的 靶向作用1。
来自百度文库
1 Murakami E，et a1．Antimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：3563—3569．
通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良 反应，耐药问题的比较，为临床应用时药物选择 提供参考。
3
一、结构分类
嘧啶类 （L型核苷类）
嘌呤类
拉米夫定
嘌呤类（无环磷酸盐类）
4
二、药代动力学比较
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
TAF
体内活 拉米夫定 替比夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替诺福韦 二磷酸替 性成分 三磷酸盐 三磷酸盐 二磷酸 三磷酸盐 双磷酸盐 诺福韦
600mg 1/日
10mg 1/日
0.5-1mg 1/日
300mg 1/日
25mg 1/日
食物对口 服吸收 的影响
餐前餐后 均可
餐前餐后 均可
餐前餐后 均可
空腹服用 （餐前或 餐后至少
2h）
进食导致 吸收延缓
Cmax AUC
与食物同 服
生物利用 度可增大
约40%
与食物同 服
随高脂肪 餐给与， 暴露量增
达峰时间 （h）
1
1-4
0.58-4 0.5-1.5
1-2
0.48
生物利 用度（%）
80-85
——
59
——
25
——
半衰期 （h）
5-7
14
12
15
10
32
代谢清除
均不是CYP450酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通过 肾脏清除。
CYP3A4
5
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
TAF
用法用量
100mg 1/日
近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位
肾小球滤过
肾小管分泌
肌酐清除率(CrCl) 肾小球滤过率(GFR)
基底膜转运蛋白
顶膜转运蛋白
核苷 核苷酸
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4
OAT-1,3
血
X MRP-4 尿
基底外层膜
顶膜
肾近曲小管细胞
肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量ATP，因此线粒体毒性导致的转运 蛋白功能异常可使核苷酸类药物聚集在肾近曲小管1
10
NAs相关范可尼综合征主要见于ADV治疗患者， 在TDF治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言， 范可尼综合征多发生于ADV或TDF治疗＞4年以上的患 者。大部分患者在将抗病毒治疗药物由ADV或TDF换用 ETV等后病情可缓解。
1 朱菡, 等. 阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析[J]. 中华肝脏病杂志,2015,23(4):302-303. 2 Hwang HS et al . Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfection[J]. epatology,2015,62(4):1318-1320. 3Vigano M, Brocchieri A, Spinetti A, et al. Tenofovirinduced fanconi syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients11that reverted after tenofovir withdrawal[J]. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.
HBsAg 转阴率
0-1 0.5 2 0 3
—— 1.3 5 —— 13
LdT 抗病毒活 性优于 LAM
ADV抗病毒效 力相对较低， 且起效慢
ETV、TDF属于 强效的抗病毒药物
7
四、不良反应比较
核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小 不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样
8
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
药物 ADV TDF
摄入
骨
骨钙素
活性维生素(Vit D3)
甲状旁腺激素(PTH)
上市 时间
2005
指南
血3
推荐
不良反应
(-)
Vit D3
——
长PT期H用药的患成者纤维应细(警F胞G惕F生肾-2长3功)因能子不-23全和低磷性骨病，特别是 范可尼综合征的发生
抗乙肝病毒核苷（酸） 类药物的比较
1
2
背景介绍
HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重 要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药 物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。
干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有 诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代 偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的 一线用药。
1. AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct.2006, 3297-3304.
9
2. 宁玲, 等. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(5):981-985.
加65%
6
三、疗效比较
短期治 疗（4852周）
HBeAg阳性 HBV DNA 转阴率
LAM
36-44
LdT
60
ETV
67
ADV
13-21
TDF
76
长期治疗（2到8年）
LAM
——
LdT
56
ETV
94
ADV
55
TDF
98
ALT 复常率
41-72 77 68
48-54 68
58 70 80 77 ——
1 中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）
尿
2014 一线 长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生
当核苷酸类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降， 尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏， 骨密度下降
1. Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2018 Mar;47(6)730-737.
12
TAF的半衰期比TDF明显延长，只需不到1/10的剂量即可抗 病毒。血浆中TAF代谢释放的TFV浓度更低，肾小管的TFV 暴露也更低，大大提高了TAF的肾脏安全性，降低了基于肾 小管损害而发生的低磷骨病的风险。
TAF
TAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)的前药。
TAF通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被羧酸酯酶1 (CESl)水解，转换成TFv，而起到抑制病毒复制的作用，由于CESl 在肝脏中是高表达的，所以TAF对抑制乙肝病毒的复制具有一定的 靶向作用1。
来自百度文库
1 Murakami E，et a1．Antimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：3563—3569．
通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良 反应，耐药问题的比较，为临床应用时药物选择 提供参考。
3
一、结构分类
嘧啶类 （L型核苷类）
嘌呤类
拉米夫定
嘌呤类（无环磷酸盐类）
4
二、药代动力学比较
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
TAF
体内活 拉米夫定 替比夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替诺福韦 二磷酸替 性成分 三磷酸盐 三磷酸盐 二磷酸 三磷酸盐 双磷酸盐 诺福韦
600mg 1/日
10mg 1/日
0.5-1mg 1/日
300mg 1/日
25mg 1/日
食物对口 服吸收 的影响
餐前餐后 均可
餐前餐后 均可
餐前餐后 均可
空腹服用 （餐前或 餐后至少
2h）
进食导致 吸收延缓
Cmax AUC
与食物同 服
生物利用 度可增大
约40%
与食物同 服
随高脂肪 餐给与， 暴露量增
达峰时间 （h）
1
1-4
0.58-4 0.5-1.5
1-2
0.48
生物利 用度（%）
80-85
——
59
——
25
——
半衰期 （h）
5-7
14
12
15
10
32
代谢清除
均不是CYP450酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通过 肾脏清除。
CYP3A4
5
LAM
LdT
ADV
ETV
TDF
TAF
用法用量
100mg 1/日
近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位
肾小球滤过
肾小管分泌
肌酐清除率(CrCl) 肾小球滤过率(GFR)
基底膜转运蛋白
顶膜转运蛋白
核苷 核苷酸
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4
OAT-1,3
血
X MRP-4 尿
基底外层膜
顶膜
肾近曲小管细胞
肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量ATP，因此线粒体毒性导致的转运 蛋白功能异常可使核苷酸类药物聚集在肾近曲小管1
10
NAs相关范可尼综合征主要见于ADV治疗患者， 在TDF治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言， 范可尼综合征多发生于ADV或TDF治疗＞4年以上的患 者。大部分患者在将抗病毒治疗药物由ADV或TDF换用 ETV等后病情可缓解。
1 朱菡, 等. 阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析[J]. 中华肝脏病杂志,2015,23(4):302-303. 2 Hwang HS et al . Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfection[J]. epatology,2015,62(4):1318-1320. 3Vigano M, Brocchieri A, Spinetti A, et al. Tenofovirinduced fanconi syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients11that reverted after tenofovir withdrawal[J]. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.
HBsAg 转阴率
0-1 0.5 2 0 3
—— 1.3 5 —— 13
LdT 抗病毒活 性优于 LAM
ADV抗病毒效 力相对较低， 且起效慢
ETV、TDF属于 强效的抗病毒药物
7
四、不良反应比较
核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小 不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样
8
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
药物 ADV TDF
摄入
骨
骨钙素
活性维生素(Vit D3)
甲状旁腺激素(PTH)
上市 时间
2005
指南
血3
推荐
不良反应
(-)
Vit D3
——
长PT期H用药的患成者纤维应细(警F胞G惕F生肾-2长3功)因能子不-23全和低磷性骨病，特别是 范可尼综合征的发生
抗乙肝病毒核苷（酸） 类药物的比较
1
2
背景介绍
HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重 要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药 物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。
干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有 诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代 偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的 一线用药。