金属钌配合物的抗肿瘤作用ppt课件
金属钌配合物的抗肿瘤作用PPT26页
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
金属钌配合物的抗肿瘤作用
41、实际上，我们想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力则殆。——孔子
钌配合物抗癌药物
抗肿瘤钌配合物摘要：钌配合物作为抗癌药物的研究已受到国内外的广泛关注，是无机药物化学的重要研究内容之一。
本文主要介绍了抗肿瘤钌配合物的分类以及其作用机理。
关键词：钌配合物抗肿瘤机理前言恶性肿瘤具有高致死率，是危害人类健康最主要的疾病之一。
就目前而言，癌症的治疗主要有三种手段，即手术、放疗和化疗，其它的如基因治疗及免疫治疗尚不够成熟。
现在，随着对肿瘤分子生物学研究的逐步深入，化疗的作用显得日益重要。
长期以来，用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物。
1969年美国人Rosenberg 发现顺铂(顺式二氯二氨合铂)具有抗肿瘤活性，这一事件引起了各国科学家对金属药物的极大兴趣。
随后经过许多科学家大量的工作，终于合成出抗肿瘤的铂配合物，如卡铂[顺式二氨基( 1，1-环丁烷二羧酸)合铂]，奥沙利铂[( 1R，2R) -1，2-二氨基环己烷草酸根合铂]等。
顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一。
但它的毒副作用，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及长期使用产生的耐药性等，也是十分明显的。
而且许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。
除此之外不少肿瘤铂类药物并不起作用，因而使其应用受到限制[1]。
这促使一部分研究者将眼光转向开发非铂类金属抗癌药物。
钌类配合物具有与铂类化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人类恶性疾病的作用，其可能成为一类活性强的新型药物。
钌是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一，将在抗肿瘤领域发挥巨大的作用。
本文将对钌配合物在抗肿瘤及相关方面的研究现状等进行简要评述。
一、钌配合物钌的抗肿瘤活性最早由意大利化学家Giovanni Mestroni发现，之后Olga Nova kova合成了芳烃基配体的二价钌配合物，这种配合物性质稳定并且发现与DNA的键合速度要高于顺铂。
在抗肿瘤活性方面，目前涉及的钌配合物主要有四大类，分别为氨与亚胺类、多吡啶类、乙二胺四乙酸类、二甲亚砜( DMSO)类[2]。
714页-54钌配合物抗肿瘤研究新进展_陈禹
收稿:2009年2月(特约)*国家自然科学基金项目(No.20771105,20871122)、国家重点基础研究发展计划(973)项目(No.2007CB815306)、教育部新世纪优秀人才支持计划项目(No.NCET -06-0718)和教育部科学技术研究重点项目(No.108103)资助**通讯联系人 e -mail:ceschh@;cesjln@钌配合物抗肿瘤研究新进展*陈 禹 杜可杰 巢 晖**计亮年**(中山大学化学与化学工程学院生物无机与合成化学教育部重点实验室 广州510275)摘 要 钌配合物作为抗癌药物的研究已受到广泛关注,成为无机药物化学的重要研究内容之一。
本文简要评述了近年来钌配合物的抗肿瘤活性研究进展,包括作为细胞毒药物的钌配合物设计与筛选、钌配合物以端粒酶、DNA 拓扑异构酶及蛋白激酶作为抗肿瘤作用新靶点等。
关键词 钌配合物 DNA 抗肿瘤 抑制中图分类号:O614.8;Q523;R97911 文献标识码:A 文章编号:1005-281X(2009)05-0836-09New Trends for Ruthenium Complexes with Anticancer ActivityChen Yu Du Kejie Chao Hui**Ji Liangnian**(School of Chemistry and Chemical Engineering,Laboratory of Bioinorganic and Synthetic C he mistry,Ministry of Education,Sun Ya -t Sen University,Guangzhou 510275,China)Abstract The study of ruthenium comple xes as antitumor drugs has received intense interest and become an important research field of medicinal inorganic chemistry.This revie w highlights some recent progresses in the antitumor activity of ruthenium complexes,including the design and screening of ruthenium complexes as cytotoxic drugs,and the inhibition of telomerase,topoisomerase and protein kinase with ruthenium complexes.Key words ruthenium complexes;DNA;antitumor;inhibitionContents1 The antitumor activity of ruthenium complexes 1.1 KP1019-type complexes 1.2 NAMI -type complexes1.3 Ruthenium(Ò)-arene complexes 1.4 Ruthenium polypyridyl complexes 2 Telomerase Inhibition 3 Topoisomerase Inhibition 4 Protein Kinase Inhibition 5 Prospect癌症作为疾病中的第二大死亡原因,严重威胁着人类的健康,全世界每年约有700万人死于癌症,其中我国每年150万人死于癌症,癌症已成为我国各类死因的头号杀手。
金属铂配合物抗肿瘤药
抗肿瘤药--金属铂配合物 第二代铂类抗癌药——卡铂 卡铂(Carbop lat in) 第二代铂类抗癌药 卡铂
卡铂化学名为1, 卡铂化学名为 12环丁二羧 环丁二羧 酸二氨合铂(Ê 配合物 配合物2)。 酸二氨合铂 ) (配合物 。 结构式中引入了亲水性的1, 结构式中引入了亲水性的 12环丁二羧酸作为配体 因 环丁二羧酸作为配体, 环丁二羧酸作为配体 此肾毒性和引发的恶心呕吐 均低于顺铂, 均低于顺铂 其作用机理与 顺铂 相同, 虽然其化学稳定性好, 相同 虽然其化学稳定性好 毒性小, 毒性小 但是它与顺铂有交 叉耐药性(交叉度达 交叉度达90% )。 叉耐药性 交叉度达 。
年美国Ro senberg 偶然 自1965 年美国 发现顺铂具有抗癌活性以来[ 发现顺铂具有抗癌活性以来 1 ] , 金属配合物的药用性引起了人们的 广泛关注, 广泛关注 开辟了金属配合物抗癌 药物研究的新领域。 药物研究的新领域。随着人们对金 属配合物的药理作用认识的进一步 深入, 新的高效、低毒、 深入 新的高效、低毒、具有抗癌 活性的金属配合物不断被合成出来。 活性的金属配合物不断被合成出来。 其中包括某些新型铂配合物、 其中包括某些新型铂配合物、有机 锡配合物、有机锗配合物、 锡配合物、有机锗配合物、茂钛衍 生物、稀土配合物、多酸化合物等。 生物、稀土配合物、多酸化合物等。
顺铂虽然已经应用于临床, 有较好的疗效, 顺铂虽然已经应用于临床 有较好的疗效 但 由于它水溶性小, 由于它水溶性小 使肿瘤细胞产生获得性耐 药性, 有很强的毒副作用, 包括肾毒性、 药性 有很强的毒副作用 包括肾毒性、耳毒 神经毒性及肠道毒性, 性、神经毒性及肠道毒性 易造成病人的肾 恶心、厌食和神经障碍等问题。 毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减 少它的毒性, 人们尝试对它作结构上的修饰。 少它的毒性 人们尝试对它作结构上的修饰。 卡铂便是其中之一。 卡铂便是其中之一。
药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件
.
18
3.脂肪氮芥的稳定性
氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解 而失活
水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
.
19
4.缺点及结构改造
N
（1）缺点
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效
基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳糖) 、含氮碱基
基本组成元素：C、H、O、N、P
.
7
3. DNA分子的立体结构
组成DNA的两条链按 反向平行方式盘旋成 双螺旋结构。
磷酸和脱氧核糖交替排 列位于链的外侧，构成 基本骨架。
两条链上碱基通过氢
键相连成碱基对，碱
基互补配对原则：
A.
TG
C9
碱基互补配对原则
.
25
环磷酰胺-实际的代谢途径
.
16
1.氮芥类药物结构特点和分类
❖载体部分：
R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分:双-β-氯 乙氨基
抗肿瘤活性的功能基
R N
Cl Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
.
23
环磷酰胺-化学名和结构
化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯 一水合物
结构特点：
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
金属钌配合物的抗肿瘤作用PPT文档26页
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
金属钌配合物的抗肿瘤作用医学PPT课件
2•019/6/19
18
配合物与DNA 的结合受到核苷中脱氧核糖 的限制, 所以在嘌呤核苷上经常能观察到的 是N7 位的配合, 当此限制被消除后, 几乎所 有的连接异构体都可以得到。
2•019/6/19
19
与核苷进行N7配位后, Ru( Ó) 可引起碱基 催化的自氧化, 进而形成82氧代2核苷。反 应可能在Ru 和氧发生单电子传递, 形成自 氧化后, 碱基催化促使糖苷键断裂; 然而, 此反应并没有在DNA 的断裂中观察到。 Ru( Ô) 作为一个更强的泛酸催化剂, 可以 更好地催化Gua 的自氧化, 这可以通过 Ru( Ó) 歧化成Ru( Ò) 和Ru( Ô) 达到。
• NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑 制作用可能是由于它能够阻滞细 胞周期中的G2-M 的阶段。
• NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶 C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸 作用、以及抑制c2myc 基因的转 录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从 而完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
2•019/6/19
14
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些 钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与 铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者 是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的 亲和力无关。
2•019/6/19
15
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。
•
7
2•019/6/19
NAMI-A 对肺转移 瘤有着非常突出的 抑制活性,。在腹腔 注射或静脉注射之 后,钌配合物在肺中 的浓度是原发瘤中 的两倍,其在肺中的 代谢速率也比原发 瘤中慢八倍,。如果 是直接把药物注射 在原发瘤的部位,虽 然该部位的药物浓 度可以提高10 倍, 但是药物对原发瘤 的抑制作用依然不 如转移瘤明显。
医学ppt--金属钌配合物的抗肿瘤作用
2020/10/6
NAMI-A 对肺转移瘤 有着非常突出的抑 制活性,。在腹腔注 射或静脉注射之后, 钌配合物在肺中的 浓度是原发瘤中的 两倍,其在肺中的代 谢速率也比原发瘤 中慢八倍,。如果是 直接把药物注射在 原发瘤的部位,虽然 该部位的药物浓度 可以提高10 倍,但是 药物对原发瘤的抑 制作用依然不如转 移瘤明显。
• NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑制 作用可能是由于它能够阻滞细胞 周期中的G2-M 的阶段。
• NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、 细胞外信号调节激酶的脱磷酸作 用、以及抑制c2myc 基因的转录 来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而 完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
2020/10/6
芳烃配体可稳定Ru( Ò) , 并提供一个疏水面以增 加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能 抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑 异构酶Ò的活性。拓扑异构酶Ò可以改变DNA 的拓 扑性质, 在细胞分裂的复制、转录、重组和染色 体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。 由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要, 因 此选择性地以拓扑异构酶Ò为靶标, 可以阻碍细胞 分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。
2020/10/6
(医学课件)金属钌配合物的抗肿瘤作用
2•019/9/14
14
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些 钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与 铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者 是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的 亲和力无关。
• NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑 制作用可能是由于它能够阻滞细 胞周期中的G2-M 的阶段。
• NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶 C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸 作用、以及抑制c2myc 基因的转 录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从 而完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
• 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。
• 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和
还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的
发展。
•
13
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5. 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗
• 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。
• 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μ M) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
第十六章-抗肿瘤药ppt课件
第二节 抗代谢抗肿瘤药
常用抗代谢抗肿瘤药物可分为三类：
嘧啶拮抗物类：氟尿嘧啶，盐酸阿糖胞 苷
嘌呤拮抗物类：巯嘌呤、磺硫嘌呤钠
叶酸拮抗物类：甲氨蝶啶
氟尿嘧啶
（一）结构
O
HN
F
O
N H
（二）性质及应用
本品有酮式（16-11）和稀醇式（16-12）两种互变异 构体：
O
HN
F
O
N H
(16-11)
1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用 增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。
2. 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离 子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。
3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强 弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。
其水溶液显硫酸盐的鉴别反应。 应用：鉴别。 （三）用途
本品本品为抗肿瘤药。主要用于急性淋 巴细胞白血病，对恶性淋巴瘤也有效。
（四）贮存 应遮光,密封,在冷处保存。
顺铂
（一）结构
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
（二）性质及应用
遇硫酸显灰绿色；遇硫脲及水，加热显 黄色。
应用：鉴别。 （三）用途
抗肿瘤药。对睾丸恶性肿瘤、乳腺癌、 卵巢癌、膀胱癌疗效好；对鼻咽癌、食 管癌、肺癌、恶性淋巴瘤也有效。与其 他抗癌药联合应用，效果更好。
OH
N
F
HO N
(16-12)
本品水溶液与溴试液作用，可使溴液颜色消失。与 氢氧化钡溶液作用，生成紫色沉淀。
（三）用途
为抗肿瘤药。本品对绒毛膜上皮癌及恶 性葡萄胎疗效显著；对消化道癌（胃癌 、食管癌、结肠癌、直肠癌、肝癌）和 乳腺癌疗效较好，对卵巢癌、宫颈癌、 膀胱癌等也有一定疗效。是治疗实体肿 瘤的首选药。
[全面版]金属抗癌药物的研究与发展ppt资料
![[全面版]金属抗癌药物的研究与发展ppt资料](https://img.taocdn.com/s3/m/d233d206998fcc22bcd10df8.png)
原癌基因 同时，还在进一步研究顺铂和卡铂的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效。
合 文。
物
铂 类 配 合 物
1.第一代铂类抗癌药物——顺铂
l．顺铂 顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。
最早于1844制得，1898 年分离得到顺反异构体，直到1967年 密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作 用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。
R试e。hmann使用2-呋喃基富烯（、21-苯）硫基化富学烯和稳1-甲定基性-2-吡好咯，基富溶烯分解别度合成比了三顺种铂二氯高二茂1钛6，倍并。利用猪肾癌细胞进行细胞毒性测 二丁基锡（IV）的配合物的二（肽2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通 西 X=方O国、家S、ⅡN期-M临e床试验表明过，自对顺身铂有骨效髓的肿移瘤，植使和用卡采铂同用样克有效隆。 刺激因子可防止骨髓的毒性。
图 二茂铁类抗癌配合物
1、Hana Kostrhunova深入研究了锇与DNA的作用机理，证实了金属
锇类抗癌药物的药理学行为，合成了四种芳烃基铂类配合物，如图所
示。所有配合物都表现出抗癌活性，并且作用机理不同于顺铂。对耐
其
顺铂的A2780细胞株，1～3配合物展现出很高的活性
DDP与BLM、VLB的联合化疗，对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。
X=O、S、N-Me
金属钌配合物的抗肿瘤作用26页PPT
46、Байду номын сангаас律有权打破平静。——马·格林 47、在一千磅法律里，没有一盎司仁 爱。— —英国
48、法律一多，公正就少。——托·富 勒 49、犯罪总是以惩罚相补偿；只有处 罚才能 使犯罪 得到偿 还。— —达雷 尔
50、弱者比强者更能得到法律的保护 。—— 威·厄尔
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
•
随着无机药物的发展, 我们一方面要研究 如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通 过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了 治疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属 离子及其配合物合理地引入生物体内。这 些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新 角色。
•
•
•
科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了 顺铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治 疗癌症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广 的抗癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。
2018/11/6
这个类型的配合物具有[ (η 62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
• •
•
•
•
这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环 的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μ M) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
•
•
• •
国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可 以大致分为4 类： 1. 1 KP1019 型配合物 1. 2 NAMI 型配合物 1. 3 钌( Ⅱ)2芳烃配合物 1. 4 钌多吡啶配合物
•
KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪80 年代中后期着手合成的 ,这类配 合物的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它 们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚 为主要配体的KP1019 于2006 年完成 了一期临床实验,它能通过线粒体途径 诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作 用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实 验中,都没有产生耐药性,也没有很严重 的副作用.在KP1019 被发现有良好的抗 肿瘤活性之后,一些研究组在它的结构 上也作了相关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的五元环的类型,如将咪唑或吲 哚变为1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22 氨基噻唑等。由此得出一个重要的结论 ,即通过降低含N 杂环配体上配位N 原 子的碱性,可以大大增强配合物的稳定 性。
2018/11/6
研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要 弱得多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与 DNA 的结合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺 铂低1 053倍,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结 合能力分别比顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型 配合物与DNA 的结合能力比较弱,它与蛋白的结 合能力却比其与DNA 的结合强得多。
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用 对这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体 L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影 响配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的 是,尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是 它们与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么 强。
2018/11/6
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点 : •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳 定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和 还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的 发展。
2018/11/6
NAMI-A 对肺转移 瘤有着非常突出的 抑制活性,。在腹腔 注射或静脉注射之 后,钌配合物在肺中 的浓度是原发瘤中 的两倍,其在肺中的 代谢速率也比原发 瘤中慢八倍,。如果 是直接把药物注射 在原发瘤的部位,虽 然该部位的药物浓 度可以提高10 倍, 但是药物对原发瘤 的抑制作用依然不 如转移瘤明显。
1. 还原激活 2. 活性Ru( Ò) 配合物 3. 转铁运输 4. DNA共价结合 5. 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗Leabharlann 2018/11/6
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些 钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与 铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者 是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的 亲和力无关。
KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与 DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂 的作用模式不同有可能是因为钌配合物周 围的配位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列 配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白 结合能力。
2018/11/6
•
•
•
NAMI 型配合物由Alessio 等在 1994 年最先合成 ,他们发现这类 配合物虽然在体外实验中不显活 性,但是对鼠类的转移瘤却有很明 显的抑制作用。NAMI-A 是第一 个进入临床的钌配合物。 NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑 制作用可能是由于它能够阻滞细 胞周期中的G2-M 的阶段。 NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶 C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸 作用、以及抑制c2myc 基因的转 录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从 而完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。