化药6类仿制药研究
医学专题仿制药药学研制特点
为全面考察产品质量，必要时 增加标准以外的项目研究。
2、原料药：总体要求合成路线、生 产工艺合理、有据，结构应能确证， 质量相当或不低于被仿制药，稳定 性研究应加速及长期留样考察结果。
质量研究参照现有标准进行检验， 同时与被仿制药对比。由于合成路 线可能与被仿制药不一致，因此建 立有关物质方法学研究可能是必要 的，同时也是稳定性研究的需要。 有机溶剂可参照新药要求。部分质 量研究考察项目可简化要求。
仿制药化药资料要点---制 剂
（五）使用说明书 使用说明书为仿制《新药资料
汇编》或《临床用药须知》或被 仿制药品说明书的依据。
重点：要与被仿制药品使用说 明书一致。
仿制药化药资料要点---制 剂
（六）包装及标签 简述内包装材料。
重点：内包装材料要符合药用标 准，标签内容要符合要求。
仿制药化药资料要点---制 剂
仿制药化药资料要点---原料
（四）稳定性 加速试验及长期留样试验的检
测项目、结果及拟上市包装和贮 藏条件。
重点：说明产品是否稳定及有 效期。
仿制药化药资料要点---原料
（五）包装及标签 说明是何种内包装材料。 重点：内包装材料要符合药用 标准，标签内容要符合要求。
仿制药化药资料要点---原料
（六）安全性 供注射用的原料应简述安全性
仿制药化药资料要点---原料
（二）结构确证： 1.对照品的来源及纯度、精制品
纯度；采用的结构确证手段，文 献及图谱；有立体异构体、结晶 溶剂（或水）及多晶现象需进一 步研究。
重点：结构要与被仿制药品要 一致。
仿制药化药资料要点---原料
（二）结构确证： 2.对于不能用理化手段测定结构
化学药物仿制药研究的基本原则
数范围或接受标准） • 各步反应或操作的产率 • 批量规模及用途 ……
过程控制方法
• 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH 、搅拌速度）
• 环境控制（温度、湿度、清洁级别等）
• 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产 的浓度监测）
• （1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本 地化生产的原研产品； （2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发 达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国 、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品 已经进口中国，可采用进口品。 （3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充 分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产 品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其 中最优产品的质量。 （4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在 充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要 求进行相应的研究。
• 关键中间体的检验
原料药杂质研究 原料药杂质限度
• 三个限度的含义
• 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测 报告中报 告，并报告具体的检测数据。
• 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定 性分析， 确定其化学结构。
• 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限 度，如制 订的限度高于此限度，则应有充 分依据
（5）工艺验证 张哲峰工艺研究与工艺验证.doc 资料8应包括工艺验证的资料。 • 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与
优化、中试放大、生产规模的工艺验证。
• 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按 照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模
新药(原料)申报流程
生产现场检查
国家局认证中心通知申请生产现场核查时，准备好一批工艺验பைடு நூலகம்规模用起始 物料，以迎接国家局认证中心的现场核查，核查同时抽取一批样品。
注：化药 3+6 类，原料直接报生产， 制剂要看具体品种:如果是口服固体制剂，制剂国家局临
床批件，做 18-24 例的生物等效性实验，做完临床，把临床部分提交，如果通过，制剂和原料
制剂实验室做质量研究、稳定性研究和生产三批中试规模制剂。 撰写中试记录。 6.中试规模做完 6 个月加速和长期试验以后，可到车间进行工艺验证。 7.若步骤较短或起始物料为关键起始物料，要提供起始物料的工艺流程图和过程 控制标准。 8.工艺验证三批需要分析中心全检，出具检验报告（上报资料需要）后入库，供 制剂做三批工艺验证。 9.若工艺验证三批原料扣除分析中心留样量和制剂工艺验证领取量，所剩余的原 料还能够满足动态核查时做三批制剂，则不需要再准备原料，仅仅备够生产三批 原料所用的起始物料即可；若剩余的原料量不能满足动态核查时做三批制剂，则 还要为制剂准备足够的原料，全检合格后入库，同时备够生产三批原料所用的起 工艺验证 始物料。 阶段 项目组需撰写原料工艺部分的 CTD 资料 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6 部分，工艺验证批的 批记录，协同车间完成工艺验证方案和工艺验证报告。
③将小试记录，中试批生产记录和车间批生产记录等交给制剂实验室核对，
以迎接市局研制现场核查。
临床试验用原料 （跟需要做临床 或生物等效性试 验的制剂同时申
报时需要）
国家局收到申报资料后，经审查符合规定，发给《药物临床试验批件》的， 则需要提供一批原料，供生产临床用样品使用（可以用不过期、有剩余的工
艺验证原料）。
中试原料用途：原料的质量研究、稳定性考察；三批中试规模制剂；如资
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述.............................................................................................................................................二、基本要求.....................................................................................................................................（一）研究总体设计.................................................................................................................（二）受试者选择.....................................................................................................................（三）参比制剂的选择.............................................................................................................（四）给药方法.........................................................................................................................（五）餐后生物等效性研究.....................................................................................................（六）生物样品分析.................................................................................................................（七）用于评价生物等效性的药动学参数.............................................................................（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 .............................................三、常见剂型的生物等效性研究.....................................................................................................（一）口服溶液.........................................................................................................................（二）常释制剂：胶囊和片剂.................................................................................................（三）混悬液.............................................................................................................................（四）调释制剂.........................................................................................................................（五）咀嚼片.............................................................................................................................四、特殊问题考虑要点.....................................................................................................................（一）检测物质.........................................................................................................................（二）长半衰期药物.................................................................................................................（三）Cmax出现在首个样品的情况.......................................................................................（四）含酒精饮料对调释制剂的影响.....................................................................................（五）内源性化合物.................................................................................................................（六）口服给药发挥局部作用的药物.....................................................................................以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
化药6类 注册分类
化药6类注册分类（实用版）目录1.化药 6 类的定义与范围2.化药 6 类的注册分类介绍3.化药 6 类注册的具体流程4.我国对于化药 6 类的政策法规5.化药 6 类注册的未来发展趋势正文化药 6 类，全称为化学药品新药注册分类，是我国药品注册管理的一种分类方式。
根据国家药品监督管理局的规定，化药 6 类主要是指在已知活性成分的基础上，通过改变其剂型、给药途径、适应症等，从而形成的新型化学药品。
化药 6 类的注册分类主要有以下几种：创新药、改良型新药、仿制药、进口药品等。
其中，创新药是指在全球范围内首次研发的化学药品，其活性成分、剂型、给药途径等均具有新颖性。
改良型新药则是在已上市药品的基础上，进行一定程度的改进，以提高疗效或减少不良反应。
仿制药则是指在原研药专利保护期结束后，仿制其活性成分、剂型、给药途径等的药品。
进口药品则是指在我国境外生产的化学药品，其注册分类与国产药品相同。
化药 6 类的注册具体流程分为以下几个阶段：临床前研究、临床试验、申报生产、生产现场检查等。
临床前研究主要包括药物的合成、质量研究、药理毒理研究等。
临床试验则是对药物的安全性、有效性进行验证的重要阶段，分为 I、II、III、IV 期。
申报生产阶段需要提交药品注册申请表、临床试验报告、生产工艺等资料。
生产现场检查则是对药品生产企业的生产质量管理体系进行审核，确保其具备生产合格药品的能力。
我国对于化药 6 类的政策法规主要体现在药品注册管理办法、药品生产质量管理规范、药品审评审批制度等方面。
近年来，我国政府对药品注册审批进行了一系列改革，旨在提高药品审批效率，鼓励创新，提升药品质量。
随着科技的进步和医疗需求的不断提高，化药 6 类注册在未来将面临更多的机遇与挑战。
1～6类化药注册申报操作流程
一、新药（1-5类）申报：（一）、报临床1号资料（药品名称）：表述药品名称，阐明名称命名理由或来源，新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函。
2号资料（证明性文件）：1、申报人的资质：生产厂的“三证”（注意名称地址的一致和有效期）；除生产企业外的合作研究方同时申请新药证书需提供有效的营业执照、研究单位的法人证书及其变更登记证明2、专利查询报告、不侵权保证书（加盖所有申请人的红章）3、属特殊药品的须有SFDA安监司的立项批件4、制剂用原料药的合法来源（上省批件或进口注册证、原料厂家的三证、供货协议、购买发票、质量标准、出厂报告书及自检报告书），向经销单位购买的，还需提供经销商与原料厂的供货协议5、申请人同时申报原料与制剂的则不提供“4”的资料，若同时申请原料和制剂的厂家不是同一家，则须提供原料厂与制剂厂之间的供货协议或合作开发协议以及原料药受理单。
（相同制剂，原料药只能和一个申请人合作申报）。
6、拟申请商品名的提供商标查询单或商标注册证7、直接接触药品的包装材料或容器的供应商资质、包材注册证、报告书、质量标准8、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
3号资料（立题目的与依据）：参考药审中心的指导原则要求4号资料（对主要研究结果的总结及评价）：参考药审中心的指导原则要求5号资料（药品说明书、起草说明及相关参考文献）：格式符合24号令要求，附参考的文献资料6号资料（包装、标签设计样稿）：报临床不提供7号资料（药学研究资料综述）：参考相关的技术指导原则8号资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料）：参考相关的技术指导原则9号资料（确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料）：参考相关的技术指导原则（报告书及图谱上盖章）10号资料（质量研究工作的试验资料及文献资料）：参考相关的技术指导原则11号资料（药品标准及起草说明）：起草说明所依据的试验数据至少应加上中试三批样品的结果及临床用样品的结果，或者应加上做验证的多批样品的数据。
化药6类 注册分类
化药6类注册分类
摘要：
1.化药6 类的定义与重要性
2.化药6 类的注册分类介绍
3.化药6 类注册的具体流程
4.化药6 类注册的注意事项
正文：
化药6 类是指在我国药品注册分类中的一个重要类别，也被称为化学药品新药。
这一类别的药品主要是指在国际上尚未上市的、经过化学合成或半合成的、具有一定药理活性和临床应用前景的化学药品。
化药6 类药品的研发和注册，对于推动我国医药产业的创新发展、满足临床用药需求具有重要意义。
化药6 类的注册分类主要包括以下几类：创新药、改良型新药、仿制药、体外诊断试剂、生物制品以及其他药品。
其中，创新药是指在全球范围内首次研发的具有显著临床优势的新药；改良型新药是指在已有药品基础上进行改进，以提高疗效、减少不良反应或增加用药便利性的药品；仿制药是指仿制已上市的原研药品的药品；体外诊断试剂是指用于疾病诊断的试剂；生物制品是指通过生物技术制备的具有生物活性的制品；其他药品则包括了一些特殊的药品类型。
化药6 类注册的具体流程主要包括以下几个步骤：首先，申请人需要向国家药品监督管理局提交药品注册申请，并按照要求提供相关资料；其次，国家药品监督管理局会对申请资料进行审查，并对符合要求的申请进行受理；然
后，申请人需要按照国家药品监督管理局的要求开展临床试验，并对试验结果进行统计分析；最后，国家药品监督管理局会根据临床试验结果对药品进行审批，批准上市的药品将会获得药品注册证书。
在化药6 类注册的过程中，有一些注意事项需要申请人予以关注。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则(2023版)》
1一、概述2对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药3品注射剂，如注射用无菌粉末和注射用浓溶液等，需进行配4伍稳定性研究，考察药物在临床配制、存放和使用过程中质5量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的6存放条件和允许时限等提供依据。
本指导原则重点阐述化学7药品注射剂复溶和/或稀释配伍稳定性研究的试验样品、试验8设计、试验结果评估和说明书相关内容撰写等方面内容，为9研发和技术审评提供参考。
10本指导原则主要适用于化学药品注射剂上市申请与一11致性评价申请，不包括放射性药品。
12本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认识，不13具有强制性的法律约束力。
随着科学研究进展，本指导原则14中的相关内容将不断完善与更新。
15二、总体考虑16根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究。
上17市注册申报配伍稳定性试验的样品应具有代表性，并涵盖新18生产样品和近效期样品。
配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床19使用中的最高和最低浓度，考察时间应不短于说明书中允许20时限，研究时应尽可能模拟药物临床使用中的实际情况。
由21于稀释后药物浓度降低可能导致杂质无法准确检出，或配伍22后可能产生新杂质，应注意评估分析方法的适用性。
23新药可根据药品特性、临床需要、临床使用条件（时间、24温度、光照等）等合理设计试验，在新药研发早期，可采用25小试样品或早期临床样品开展配伍稳定性研究，新药研发中26发生处方变更等情况时，可基于风险评估和需要重新开展配27伍稳定性研究，上市注册申报配伍稳定性试验样品应具有代28表性，对配伍稳定性中出现的新杂质应按杂质研究相关指导29原则进行归属研究，必要时进行安全性研究或提供其他安全30性依据。
根据研究结果在说明书中明确药品的配制方法、保31存条件和允许时限等相关内容。
32仿制药质量和疗效应与参比制剂一致。
应参照参比制剂33说明书进行临床配伍稳定性研究，参比制剂说明书中配伍相34关信息不明确的，建议参照新药要求开展配伍稳定性研究，35并与参比制剂进行对比研究。
注册分类和类化药药学研究中几点应注意的问题 W 文档
注册分类5和6类化药药学研究中几点应注意的问题目前，注册分类5类和6类化药的注册申请已占我国目前药品注册绝大部分。
由于企业研发水平参差不齐，部分企业对此类品种的质量研究工作重视不够，使审评人员不能准确评价产品质量，无奈之下只能频频发补，一方面降低了审评效率，浪费了审评资源，另一方面也延长了品种的注册进度，给企业造成了一定的损失。
笔者有幸接受了药品审评中心6个月的外聘培训，在此，结合药学技术审评的实践，对近300个注册分类5和6类化药品种审评过程中经常出现的共性问题加以讨论分析，希望能给研发者以启示和借鉴，帮助其更好地完善注册分类5类和6类化药的药学研究。
这近300个品种主要为原料药、片剂、注射剂（粉针、输液、小针），在其审评过程中，有近50个品种因各种原因被要求补充资料，近20个品种被要求在临床期间完善研究资料。
其中常见共性问题如下：一.制备工艺中常见共性问题1、注射液的灭菌注射液的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。
注射液常用灭菌方法包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法和过滤除菌法。
一般认为,100m以上输液可采用热压灭菌，灭菌条件为121℃×15分钟或115℃×30分钟。
小针剂可采用流通蒸汽灭菌，一般1～5ml的注射液可用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，10～20ml的注射液可以100℃灭菌45分钟。
过滤除菌法则主要用于对热极不稳定的药物小针剂或冻干粉针制剂的除菌，输液和热稳定好的小针灭菌不建议采用。
审评工作中注意到部分注射剂品种的灭菌工艺存在以下问题：1）灭菌方法选择不当。
如对小针剂采用微波灭菌，热稳定性较好的针剂采用滤过灭菌；2）采用的灭菌温度偏低，如输液剂采用100℃流通蒸汽灭菌；3）灭菌时间偏短等，如小针剂采用100℃流通蒸汽灭菌10～20分钟等。
而申报单位的自检报告和省所的检验报告均显示无菌检查合格，似乎证实上述灭菌工艺是可行的。
其实不然，无菌检查是抽样检查，不符合要求的产品往往难以用无菌检查结果反映出来，灭菌工艺的缺陷会带来严重的安全隐患。
详解仿制药研发具体操作规范
①根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。
②对于防腐剂的用量，若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药的用量。若没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低有效量。
具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比的浓度。例如X的常规用量为0.2%—1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。
4.3工艺验证：
收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。
资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。
(四)质量研究
在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定;质量标准的方法学验证;质量对比研究;质量标准的制定。
对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：
即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。
例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXXXXXXXX，在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。
4、中试生产及工艺验证8
(四)质量研究9
1、质量研究项目的选择及方法初步确定9
2、质量标准的方法学验证10
3、质量对比研究12
详解仿制药研发具体流程
详解仿制药研发具体流程目录一、综述二、仿制药研发项目汇总3三、仿制药的研发具体步骤：5(一)产品信息调研(二)前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索3、初步验证工艺4、中试生产及工艺验证(四)质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证3、质量对比研究4、质量标准的制定(五)稳定性研究(中试产品)(六)药理毒理研究(七)申报资料的撰写、整理(八)申报临床及申报现场核查(九)临床研究(十)申报生产一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国已批准生产或上市销售，经过国外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。
要做到“同”。
方法为对比研究。
1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。
因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。
动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要的控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
化学药仿制药研究技术指导原则
指导原则编号:【】化学药仿制药研究技术指导原则二OO七年月目录一、前言 (2)二、仿制药研究的基本原则 (2)（一）安全、有效和质量可控原则 (2)（二）等同性原则 (3)（三）仿品种而不是仿标准原则 (5)三、质量控制研究 (6)（一）原料药制备工艺研究 (7)（二）结构确证研究 (9)（三）制剂处方筛选及工艺研究 (10)（四）质量研究与质量标准 (12)（五）稳定性研究 (16)四、安全性、有效性研究 (19)（一）口服给药制剂 (20)（二）注射给药制剂 (23)（三）局部给药制剂 (24)五、参考文献 (26)六、化学药仿制药研究技术指导原则起草说明 (28)七、著者 (33)一、前言根据《药品注册管理办法》，仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则涵盖了仿制药研究的一般性技术要求。
本指导原则在此基础上，结合我国仿制药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了仿制药研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在仿制药研制中相关技术要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制仿制药时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则。
本指导原则适用于仿制药申请中的化学药品。
在仿制药研发和评价中，建议参考本指导原则，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性。
二、仿制药研究的基本原则（一）安全、有效和质量可控原则无论新药还是仿制药，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。
而仿制药的研究有别于新药之处在于可以利用已上市药品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。
如果研制的仿制药与被仿制药的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证仿制药与被仿制药质量一致、生物等效，则仿制药可以桥接被仿制药的安全性、有效性以及质量控制信息。
化学药品注册分类
不补交技术资料，不发补，不符合要求直接不批准
7
申报资料要求
8
1、2、3、5.1类申报资料要求
一、概要
1.药品名称。2.证明性文件。 2.1注册分类1、2、3类证明性文件 2.2注册分类5.1类证明性文件3.立题目的与依据。4.自评估报告。5.上市许可人信息。6.原研药品信息。7.药品说明书、起草说明及相关参考文献。8.包装、标签设计样稿。
12
1、2、3、5.1类申报资料要求
五、临床试验资料
27.临床试验综述资料。28.临床试验计划及研究方案。29. 数据管理计划、统计分析计划。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件； 科学委员会审查报告。32.临床试验报告。33. 临床试验数据库电子文件（原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件）。34. 数据管理报告、统计分析报告。
518号文101号文38号文
七、持有人的变更申请
药品上市许可持有人制度试点方案
27
至2018年11月4日
试点期满后，在药品注册批件载明的有效期内继续有效。试点行政区域内的药品生产企业参照持有人的有关规定执行。
八、试点时间
九、批文时效
药品上市许可持有人制度试点方案
1、如何避免委托加工企业巧取技术资料自行申报仿制？2、如何避免科研单位通过不同体系和名义进行占位申报？
9
1、2、3、5.1类申报资料要求
二、主要研究信息汇总表
9. 药学研究信息汇总表。10. 非临床研究信息汇总表。11. 临床研究信息汇总表。
10
1、2、3、5.1类申报资料要求
三、药学研究资料
12. （3.2.S） 原料药（注:括号内为CTD格式的编号，以下同）。12.1（3.2.S.1） 基本信息12.2（3.2.S.2 ）生产信息12.3（3.2.S.3 ）特性鉴定12.4（3.2.S.4）原料药的质量控制12.5（3.2.S.5）对照品12.6（3.2.S.6）包装材料和容器12.7（3.2.S.7）稳定性
仿制药研发具体流程
仿制药研发具体流程仿制药研发是指在已有原研药物的基础上，采用相同的活性成分，但使用不同的工艺和剂型，通过临床试验验证其疗效和安全性，以生产和销售与原研药物相同效果的药物。
仿制药研发具体流程主要包括药物评价和审批、制剂工艺开发、临床试验和技术转让等环节。
药物评价和审批是仿制药研发的起点，也是最基础的环节之一。
在药物评价阶段，仿制药企业需要对原研药物的成分和性质进行分析和鉴定，确定其活性成分和药代动力学特点。
同时，还需要进行药物的质量控制研究，确保仿制药物的质量和稳定性。
在这一阶段，仿制药企业还需要提交相应的临床数据和药物的化学性质、药理学性质等相关数据，以供相关部门进行审批。
制剂工艺开发是仿制药研发的关键一环。
在这一阶段，仿制药企业需要根据原研药物的药代动力学特点和临床用途，开发相应的制剂工艺。
制剂工艺开发主要包括药物的物理性质测试、药物的适应性研究、药物的剂型设计等。
同时，还需要对药物的生产工艺进行研究和改进，以提高仿制药物的生产效率和质量。
临床试验是仿制药研发的重要环节之一。
在这一阶段，仿制药企业需要进行临床试验，验证仿制药物的疗效和安全性。
临床试验主要包括药物的药理学研究、药代动力学研究、安全性评价等。
在临床试验过程中，仿制药企业需要与医院和研究机构合作，招募患者进行试验，并收集试验数据。
试验数据的分析和解读可以为仿制药的进一步研发提供依据。
技术转让是仿制药研发的最后一环。
在仿制药研发完成后，仿制药企业需要与原研药企业进行技术转让，确保仿制药物的质量和效果与原研药物相同。
技术转让主要包括药物的工艺参数、质量控制标准、生产设备和技术等方面的转让。
同时，仿制药企业还需要向药品监管部门提交相关的注册申请和审核材料，以取得仿制药物的生产和销售资格。
综上所述，仿制药研发具体流程包括药物评价和审批、制剂工艺开发、临床试验和技术转让等环节。
通过这一流程，仿制药企业可以开发出与原研药物相同效果的药物，并获得相应的生产和销售资格。
化药仿制药制剂相关物质研究方法开发方案设计要点
化药仿制药制剂相关物质研究方法开发方案设计要点化药仿制药制剂相关物质研究方法开发方案设计要点一、引言化药仿制药制剂研究方法的开发是确保仿制药质量与创新药物相媲美的关键步骤。
在研发仿制药制剂相关物质研究方法的过程中，需要准确设计和选择合适的实验方法，以确保药物的安全性、有效性和稳定性。
本文将探讨化药仿制药制剂研究方法开发方案设计的要点，并提供个人观点和理解。
二、化药仿制药制剂研究方法的需求1. 药物的特性研究：在开发仿制药制剂的过程中，需要详细了解原药物的化学、物理和生物学特性，以便有效选择合适的实验方法。
2. 制剂配方研究：仿制药制剂的配方是确保仿制药的稳定性和治疗效果的重要因素之一。
需要开展配方研究，确定合适的药物成分和药物相对比例。
3. 药物稳定性研究：仿制药制剂必须具有一定的稳定性，以确保在存储和使用过程中药物的有效性不受影响。
稳定性研究需要确定药物的储存条件、灭菌方法、容器和包装等方面的要求。
4. 药物溶解度研究：药物的溶解度是药物吸收和药效的关键因素之一。
需要开展药物溶解度研究，评估药物在不同介质中的溶解度。
三、化药仿制药制剂研究方法的开发方案设计要点1. 实验方法选择：根据仿制药制剂的特点和需求，选择适合的实验方法，例如质量分析方法、物理特性方法、生物活性评价方法等。
2. 实验设计：合理设计实验方案，确定实验参数，如样品准备、仪器设备、试剂选择、操作步骤等，确保实验结果准确可靠。
3. 稳定性研究：根据药物的特性和需求，设计稳定性研究方案，包括不同温度、湿度和光照条件下的稳定性测试，以及药物在不同包装材料中的稳定性评价等。
4. 数据分析：对实验结果进行合理的数据分析，利用统计学方法评估实验数据的可靠性和显著性。
五、个人观点和理解化药仿制药制剂研究方法开发方案设计是保证仿制药质量的重要环节。
在设计方案时，我认为要充分考虑药物的特性和仿制药的需求，确保所选择的实验方法准确、可靠。
要注重稳定性研究，以确保仿制药在使用和存储过程中能够维持其有效性。
仿制药研发具体流程
仿制药研发具体流程一、综述按照药品注册办理方法附件二的规定，仿制药便是已有国家药品尺度的原料药或者制剂，该类药物国内已批准出产或上市发卖，颠末国表里广泛使用，其安然性、有效性已经得到较充实证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、尺度对被仿制药品的选择原那么，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前出产现场的查抄。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报尺度，统一。
4、强调了比照研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大出产时能持之以恒地按照申报工艺出产出质量恒定的产物。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和不变性不同。
阐发上述新要求和参考指导原那么，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化出产，强调当地化，以实现“替代性〞。
要求是做到“同〞。
方法为比照研究。
“同〞：对于安然性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。
因此，必需要将防腐剂含量测定定入质量尺度。
研究的内容：静态上应包罗杂质谱的比照，单个杂质的比照，杂质总量的比照。
动态上的比照为影响因素试验、加速试验的比照，即不变性比照研究。
“同〞：对于口服固体制剂，口服混悬剂〔包罗干混悬剂〕，溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及不变剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂〔如鼻喷雾剂〕，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
研究的内容：别离进行溶出曲线比照；粒度分布比照；渗透压及黏度比照。
3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及不变性有可能不不异，从而导致生物操纵度不尽不异。
而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有必然的难度；在做成制剂的过程中，又不克不及包管晶型不发生变化。
但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线比照来说明；不变性方面可通过影响因素试验和加速试验的比照来说明。
医药产业中的仿制药研发与创新
医药产业中的仿制药研发与创新一、仿制药的定义和意义仿制药指的是依据已经上市并拥有专利保护的原研药生产的、与原研药在安全性、有效性、质量和用途等方面基本相同的药品。
仿制药的发展壮大，既有利于医药企业提升产品竞争力和市场份额，也有利于患者降低用药成本和获得更加平价的药品。
二、仿制药研发面临的挑战1.专利保护期限过长：许多国际药企为维护自身利益，通过精密设计和大量测试找到延长专利保护期的方法，使得仿制药开发被迫排期或退役；2.技术瓶颈：由于原研药生产技术通常非常复杂，涉及到许多关键工艺、配方和物料，因此需要具备高超的技术实力和创新能力，以克服制剂成分水印组成和产业链的梗阻；3.法规限制：许多国家的仿制药相对标准和要求高，还需要经过质量、安全性和有效性等严格的审批流程，进一步加大了研发路径上的风险和难度。
三、仿制药研发应对之策1.提升技术实力：进一步加强基础科学研究，尤其是加强高级中间体生产技术和技术体系的研究，减轻原材料的制约，为下一步阶段的研发打下基础；2.在产业链协同中凝聚合力：不少医药企业已经开始呼吁产学研社合作的重要性，这打破了原本壁垒林立的研发制造流程，为国内医药产业贯通发展打下良好的契机；3.智能化制造：知识产权、法律风险和人工成本都是中国医药产业当前面临的主要问题，在这样的形势下，企业开始进行ABLR、智能规划、智能预测等互动、在线策略谋划以及可视化运营的技术创新，提升生产效率和品质要求。
四、仿制药研发的重要性1.促进医药市场的发展：仿制药价格较原研药低，有利于拓展药品市场规模，增加产品种类，缓解了医药费用列支压力；2.提高医疗品质：仿制药的开发不仅有利于扩大市场份额，而且也有利于提高医疗品质，能够保证患者用药的安全可靠性和有效性，提高医疗水平，增加卫生系统的重要组成部分；3.推进国内制造业的转型升级：仿制药的开发也能够优化医药产业的结构，有助于健康资源的平衡分配和优化，同时也推进了国家有关制造业转型升级的相关政策。
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Lvyou123整理 2010.9.25化药6类仿制研究目录1. 化药6类仿制药研究要求 (1)2. 化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录 (5)3. 仿制药研究前期准备工作 (7)4. 仿制药研究开发采购物品及说明 (10)5. 仿制药研究开发处方工艺研究 (12)6. 仿制药研究开发质量研究 (13)7. 仿制药研究开发稳定性研究 (14)8. 仿制药研究开发药理毒理研究 (15)9. 仿制药研究开发注册申报 (16)10.仿制药申请注册流程 (17)化药6类仿制药研究要求根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。
第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。
药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。
药品注册标准不得低于中国药典的规定。
第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
第七十三条仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。
按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。
新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。
同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。
仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。
新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点：1. 对被仿制药品选择提出要求注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。
其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。
人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础2. 增加生产现场检查项目注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。
样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。
原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。
这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。
只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。
3. 需要提供工艺验证工作八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。
制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。
工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。
其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。
随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。
工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。
因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。
4. 按照申报生产的要求提供申报资料申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。
5. 强调对比研究管理办法附件2要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。
仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。
通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法学验证工作，有充足的理由。
对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH 等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。
对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。
仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品，在立体方向上把好质量关，选种和参比制剂，全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种、粗滥造的思路取应耕细作，质量为上，不断创新与质量是医药持续发展的必由之。
化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下：一综述资料：1、药品名称2、证明性文件3、立题目的与依据4、对主要研究结果的总结及评价5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献6、包装、标签设计样稿二药学研究资料：7、药学研究资料综述8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料｛单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式2份，分别放入资料项目2的资料和资料项目13号的资料中。
使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。
使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。
药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
｝9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料10、质量研究工作的试验资料及文献资料11、药品标准草案及起草说明，12、样品的检验报告书13、辅料的来源及质量标准14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准三药理毒理研究资料：16、药理毒理研究资料综述21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
（局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。
）四临床研究资料：28、国内外相关的临床研究资料综述29、临床研究计划及研究方案30、临床研究者手册31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
32、临床研究报告注：其中，29～32项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为18至24例。
需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。
原料药一般不用进行临床试验。
仿制药的立项准备工作药物研发立项三大主要因素1）市场因素：企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说“除了利润，什么都是假的”；2）法规因素：一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要“知其不可而为之” ；3）技术因素：自己研发还是采用外协，与人合作方式。