【病理资料】肿瘤病因与发病学
中医对肿瘤病因与病理的认识
中医对肿瘤病因与病理的认识中医认为肿瘤的发病有四个方面的原因。
1．外界致病因子：凡人被四时不正之气，即六淫(风、寒，暑、湿，燥、火)所侵，就能发病。
《灵枢》九针论中说：“八风之客于经络之中，为瘤病者也”。
刺节真邪篇中说：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而肉着……邪气居其间而不反。
发为……昔瘤”。
《灵枢》在提到肠覃时说：“寒气客于肠外，与卫气相搏……息肉乃生”。
提到石瘕时说：“石瘕生于胞中，寒气客于子门，子门闭塞……日以益大，状如怀子”。
在提到积聚时说：“积之始生，得寒乃生”。
《诸病源候论》也说：“积聚者，乃阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏之气所为也。
”由上所引可见，凡腹内肿瘤古人均认为由外邪，特别是风寒之邪而致。
至于火邪之为病，古人也有阐述，如刘河间，张子和对火邪很重视。
刘河间称“疮疡者，火之属”。
在治疗时力主寒凉。
以上这些说法运用于治疗时就重在祛寒、降火、攻下，这对后世影响很大。
2．饮食劳倦等慢性刺激因素：古人认为，饮食与服药不当时可能致癌。
如张璐说：“好热饮者，多患膈症”。
喻昌也说：“滚酒从喉而入，日将上脘炮灼，渐有腐熟之象，而生气不存，窄隘有加……此所以多成膈症也”。
陈实功于1615年曾写道；“茧唇因饮食煎炒，过食炙熄，痰随火行，留注于唇，初结似豆”。
更有意义的是在论脱疽的病因时说：“此毒皆起于丹石补药……毒积脏腑，真阴枯灼，种祸在身，终久必发”。
很清楚地认识到化学物质可以致癌，这与国外最早提出化学物质可以致癌的Pott相比(Pott氏于1775年发现煤烟与扫烟囱工人的阴囊癌有关)整整早了160年。
申斗垣在论担肩癌时说：“因负于肩，又枕卧冷处，致令隧道不通，著而有乏”。
过度劳倦，会损伤正气，诱使肿瘤发生。
因为人以胃气为本，接受水谷营养维持生命，如饮食不节，劳倦过度，则脾胃受伤，运化功能失职，因而产生疾病。
如李东垣就认为内伤脾胃是一切疾病发生的基础，所以，肿瘤的病因也应与脾胃有关。
张景岳在讨论积聚的病因中也提到脾失运化。
肿瘤的病因(病理学课件)
呈常染色体隐性遗传的遗传综合征： 着色性干皮病--皮肤癌 毛细血管扩张性共济失调症—急性白血病和淋巴瘤 Li-Fraumeni综合征—肉瘤、白血病、乳腺癌等
一些常见肿瘤有家族聚集倾向： 乳腺癌、胃肠癌等，遗传因素的作用是使患者对某些肿瘤具有易感性
2.免疫因素：主要是细胞免疫 3.种族因素：如广东人鼻烟癌多见。 4.性别因素：如女性生殖器官、甲状腺癌女性多发;
而食管癌、肺癌、肝癌男性多发。 5.年龄因素：癌主要发生于40岁以上的成人。肉瘤多发于青少年。 6.激素因素：如乳腺癌、宫颈癌等与雌激素分泌过多有关。
（1）RNA致瘤病毒: T细胞白血病/淋巴瘤病
（2）DNA致瘤病毒
人乳头状病毒（HPV）:生殖器区域鳞癌 EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌
（3）幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤
（4）寄生虫:
日本血吸虫病:致结肠癌 华支睾吸虫病在因素
1.遗传因素
肿瘤 ——肿瘤的病因
肿瘤的病因
(一)外环境因素
1、化学致癌因素
直接致癌物: 引起与机体直接接触部位的癌肿 间接致癌物: 经代谢、转化形成活化的终致癌物
2.物理致癌因素
（1）离子辐射: x、γ射线→染色体易位点突变→白血病 （2）紫外线照射:皮肤癌 （3) 热辐射 (4) 慢性刺激和创伤等。
3.病毒和细菌致癌
肿瘤的病因学与发病学
肿瘤的病因学与发病学
一、致瘤的环境因素
包括各种自然环境，如空气、水、土壤等 空气污染 水污染 呼吸道肿瘤，如结构上的多样性；
具有亲电子结构的基团； 受促癌物的作用而加强；
分为间接和直接致癌两大类。
1.直接致癌物
不需要代谢转化即具有致癌性，一般为弱致癌剂。
（1）多环芳烃
石油产品燃烧(苯并蒽) ：皮肤癌，纤维肉瘤
吸烟(苯并芘)：肺癌
熏肉：胃癌
（2）芳香胺类和偶氮染料
萘胺、联苯胺、氨基联苯
橡胶业：膀胱癌
食物人工色素(奶油黄、猩红)：肝细胞癌
（3）亚硝胺及其前体亚硝酸盐和硝酸盐
• 致癌谱广泛：胃癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌等
• 致癌性强：亚硝胺在体内 羟化 烷化碳离子
二、肿瘤与遗传
（一）一般因素
1.年龄：多数恶性致瘤发生在成年人，55～75岁
为致瘤的发病高峰
2.性别：大部分肿瘤男性较女性多见
3.种族：白人：乳腺癌，大肠癌，前列腺癌
黑人：皮肤癌，阴茎癌，宫颈癌
中国人：肝癌，食管癌，鼻咽癌
（二）肿瘤发生的分子基础
1.癌基因（oncogene）
是指细胞基因组中能使正常细胞发生恶性变的基
获得性DNA损伤因素（环境因 素）：化学物质、电离辐射、 病毒等生物因素
正常细胞
DNA修复成功 DNA损伤 DNA修复失败 遗传性DNA突变：DNA修复 基因改变，细胞生长或凋 亡基因改变 调控凋亡基因 的改变 凋亡减少
促进生长的癌 基因活化
体细胞基因突变 抑癌基因的失活
细胞增殖增强
血管形成 免疫逃逸
克隆性增生 附加突变
肿瘤进展 恶性肿瘤形成
肿瘤局部浸润 及转移
病理学：肿瘤的病因学和发病学
病理学：肿瘤的病因学和发病学肿瘤在本质上是基因病。
各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。
被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。
1.肿瘤发生的分子生物学基础（1）癌基因1）原癌基因、癌基因及其产物癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。
由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。
原癌基因可被多种因素激活。
原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF）,纤维母细胞生长因子（FGF）,表皮细胞生长因子（EGF）,重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。
2）原癌基因的激活原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。
②b∙基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。
基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。
引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。
突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。
通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子。
（2）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。
肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。
常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病一1基因（NF-I）,结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和WiInIS瘤基因（WT—1）等。
肿瘤病因学和发病学
肿瘤的病因复杂，环境因素，遗传因素及体内的其他因素均在发病中起重要作⽤，可以认为肿瘤是⼀种多因素引起的疾病，因此肿瘤预防要从多⽅⾯着⼿。
⼀、物理致癌因素 1．电离辐射，包括X线，r射线等均能增加肿瘤发病率。
2．紫外线的长期过度照射与⽪肤鳞癌，基底细胞癌，⿊⾊素瘤有关。
3．长期吸⼊⽯棉纤维粉尘，可引起肺间⽪瘤，肺癌。
⼆、化学致癌因素 已知的致癌性化学物质⼤致可分为两类：直接致癌物和间接致癌物，化学致癌是⼀个从步骤过程，⼤致可分为激发和促进两个阶段。
激发：即激发剂（致癌物）引起的不可逆过程，细胞DNA受到损伤，成为潜在癌细胞。
促进：促进剂如酚、激素、药物等，本⾝⽆致癌性，不损伤DNA，可能在细胞增殖分化的调控⽔平上发挥作⽤，改变了基因的表达⽅式。
重要的化学致癌物： 化学致癌物分布⼴泛，主要有以下⼏种： （1）多环芳烃：以3，4－苯丙芘为代表，与肿瘤、胃癌关系密切。
（2）亚硝胺类：与肝癌、胃癌、⾷道癌有关。
（3）真菌霉素：以黄曲霉毒素代表性，⼴泛存在于霉变的花⽣、⽟⽶及⾕物中。
（4）其他：如芳⾹胺类，砷，铬等均有致癌性 三、⽣物致癌因素 DNA肿瘤病毒：⽬前与⼈类恶性肿瘤关系密切的主要有⼈*瘤病毒，EB病毒，⼄肝病毒。
RNA肿瘤病毒：⼈T细胞⽩⾎病病毒与肿瘤的发⽣关系密切。
寄⽣⾍：⾎吸⾍与结肠癌发病有关，华⽀睾吸⾍感染，可导致胆管细胞癌。
四、遗传因素 遗传因素在⼈类肿瘤发⽣中所起的作⽤，有以下⼏种情况： （1）遗传因素起决定作⽤：家族性腺瘤性息⾁病，视膜母细胞瘤，神经纤维瘤病，肾母细胞瘤，神经母细胞瘤等。
（2）遗传因素决定肿瘤的易感性，如着⾊性⼲⽪病患者易患⽪肤恶性肿瘤。
（3）遗传因素和环境因素协同作⽤，⽽环境因素⼜起主要作⽤。
五、免疫因素 临床观察和动物实验均说明，恶性肿瘤的发⽣发展与机体免疫状态密切相关。
六、激素因素 乳腺癌、⼦宫内膜腺癌的发⽣可能与雌激素⽔平过⾼有关。
肿瘤病因发病学及侵袭转移(2010研究生)
致癌谱广：食道癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、 致癌谱广：食道癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、 膀胱癌 膀胱癌 亦属此类。 实验用的 4-NQ亦属此类。 亦属此类
(4) 真菌毒素： 真菌毒素： 以黄曲霉毒素(aflatoxin)研究得较多。 研究得较多。 ☆ 以黄曲霉毒素 研究得较多 存在于霉变的花生、玉米、谷类。 ☆ 存在于霉变的花生、玉米、谷类。
控制或消灭该病毒的感染， ④ 控制或消灭该病毒的感染，能预防其 相关的肿瘤。 相关的肿瘤。
目前，已知的致瘤病毒至少有600株 目前，已知的致瘤病毒至少有600株， 600 其中150多株能使体外培养细胞发生恶性转 其中150多株能使体外培养细胞发生恶性转 150 化，分DNA病毒和RNA病毒两大类。 DNA病毒和RNA病毒两大类。 病毒和RNA病毒两大类
(3) 人T细胞白血病病毒 细胞白血病病毒 (Humon T-cell Leukemia Virus,HTLV) 引起人的T淋巴细胞白血病，淋巴瘤， 引起人的 淋巴细胞白血病，淋巴瘤，属 淋巴细胞白血病 Ⅰ型；引起AIDS为Ⅲ型。 引起 为
二、内在因素 内在因素 (一)遗传因素 一 遗传因素 遗传因素 1.肿瘤的遗传现象： 肿瘤的遗传现象： 肿瘤的遗传现象 (1)肿瘤的种族差异 肿瘤的种族差异 肿瘤的种族差异 某些肿瘤在不同种族间的发病率具有明显的 不同，例如鼻咽癌在中国人发病率最高， 不同，例如鼻咽癌在中国人发病率最高，松果体 瘤在日本人的发病率比其他民族要高十几倍，但 瘤在日本人的发病率比其他民族要高十几倍， 乳腺癌白种人则远比黄种人为多； 乳腺癌白种人则远比黄种人为多；黑人很少患 Ewings肉瘤，但Burkitt氏淋巴瘤的发病率却很 肉瘤， 肉瘤 氏淋巴瘤的发病率却很 高。
(三)生物性致癌因子、致癌病毒 三 生物性致癌因子、致癌病毒 生物性致癌因子
中医肿瘤病因学发病学
体质与发病
体质，是人体受遗传的影响，在生长、 发育过程中所形成的代谢、机能与结构 上的一种特性，会影响人体对某种致病 因素的易感性，与产生病变类型的倾向 性及机体对疾病的反应性密切相关。体 质壮实、强盛则脏腑功能活动旺盛，气 血津液充足，正气旺盛则不易发病。
影响体质强弱的因素是多方面的。中医学十分 重视“禀赋”，即先天因素对体质强弱的影响。 禀赋不足的，体质多较虚弱；禀赋充足的，体 质多壮实。后天因素对体质强弱的影响更不能 忽视，包括如饮食营养、体育锻炼、生活习惯、 行为修养（包括烟酒嗜好、房室不节、身心摄 养等）及年龄、环境因素都是相当重要的，都 会影响体质，从而导致包括肿瘤在内的各种疾 病的发生。
临床实践证明：悲思忧愁等情绪状态的 持续，会导致气机郁滞或逆乱，造成癌 症的发生与发展。资料表明，肿瘤病人 在发病前有明显的心理因素占72％，不 少癌症病人曾经有较长时间的情绪刺激 或重大的情绪打击。
外源病因
外邪因素
中医学对外邪病因致癌的认识是很早的。《灵 枢.九针论》：“四时八风客于经脉之中，为瘤 病者也”，《灵枢.百病始生篇》：“积之所生， 得寒乃生，厥乃成积也”，《灵枢.刺节真邪 篇》：“虚邪入至于身也深，寒与热相搏，久 留而肉著，……邪气居其间而不及，发为筋 瘤……肠瘤……昔瘤”
宋代僧阕名藏本《咽喉脉症通论》： “（喉菌）因食膏粱炙煿厚味过多，热 毒积于心脾二经，上蒸于喉，结成如 菌”。窦汉卿《疮疡经验全书》：“脏 毒者，……或饮酽戾之酒，或食五辛炙 煿等味，蓄毒在内，流积为痈”。《景 岳全书》：“（反胃）或以酷饮无度， 伤于酒湿，或以纵食生冷，败其真 阳，……致损胃气而然。”
食用油加热后释放出的油雾状凝聚物， 可以导致细胞染色体的损伤而促使癌症 发生。
配套课件 病理学 第五章 肿瘤(4 病因学和发病学 重要概念)
指某些具有癌变潜在可能性的良性病变或 疾病，如长期存在，Байду номын сангаас有可能发展为癌。
早期防治癌前病变可预防肿瘤的发生。
遗传性家族性腺瘤性息肉病
1、大肠腺瘤
2、慢性宫颈炎伴上皮非典型增生
3、纤维囊性乳腺病
4、慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生及胃溃疡
5、慢性溃疡性结肠炎
一、肿瘤对机体的影响
恶性肿瘤对机体影响大
骨肉瘤
食管癌阻塞食管 腔 破坏食管壁
鼻咽NK/T细胞淋巴瘤 骨肉瘤晚期恶病质 破坏正常组织
肿瘤的分级和分期
一、分级 根据肿瘤形态学改变
Ⅰ级 三级 Ⅱ级
Ⅲ级
高分化，异型性小，低度恶性 中分化，异型性中等，中度恶性 低分化，异型性大，高度恶性
二、TNM分期
T Tumor，指肿瘤原发灶，随着肿瘤的增大或浸润的范 围，依次用T1-T4
6、皮肤慢性溃疡
7、粘膜白斑
二、非典型增生
❖指细胞增生并出现异型性，但还不足以诊断 为癌。
❖该术语主要用于上皮，被复上皮和腺上皮。
❖ 根据其异型性程度和（或）累及范围非典型增生分 为轻、中、重三级。
轻度非典型增生 上皮层下1/3
中度非典型增生 上皮层下2/3
重度非典型增生
上皮层2/3以上但 未到全层
三、原位癌（carcinoma in situ）
❖指癌细胞仅局限于上皮层内，未突破基底 膜向深部浸润生长者，也称为上皮内癌。
❖常见于鳞状上皮或移行上皮的部位， 如子 宫颈 、食管、皮肤、膀胱等。
上皮内瘤变
❖ 概念：上皮从非典型性增生到原位癌这一连续的过程 ❖ 分级
上皮内瘤变Ⅰ级
肿瘤的病因与发病机制
肿瘤的病因与发病机制肿瘤是一种对人们的健康造成巨大威胁的疾病。
它是由于机体细胞发生了异常增殖和分化导致的。
细胞增殖和分化的紊乱是肿瘤发生的基本原因，而肿瘤的发病机制则是多种复杂的因素交互作用的结果。
本文将介绍肿瘤的病因和发病机制。
一、肿瘤的病因1. 遗传因素遗传因素在肿瘤的发生中起着重要的作用。
一些遗传突变可以导致细胞分裂和增殖的失控，从而产生肿瘤。
例如，BRCA1和BRCA2是人类乳腺癌的常见遗传突变。
遗传性肿瘤主要呈现家族性聚集，具有高度的遗传风险。
2. 外源性致瘤物质一些外源性物质也可以导致肿瘤的发生。
这些物质包括化学物质、放射线、病毒等。
化学物质，如烟草中的尼古丁和有害化学物质，是引起多种癌症的重要因素。
另外，暴露在放射线中也会增加患肿瘤的风险。
病毒是一种重要的肿瘤诱导因素，其中乳头状瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要致病因子。
3. 免疫功能异常机体的免疫功能异常也会导致肿瘤的发生。
免疫系统是认识和排除异常细胞的重要保护机制。
当免疫系统出现异常时，异常细胞的清除功能受到抑制，导致肿瘤的发生。
例如，艾滋病病毒感染患者因免疫功能受损，患肿瘤的风险明显增加。
二、肿瘤的发病机制1. 基因突变基因突变是肿瘤发生的关键机制之一。
细胞的生长和分裂受到基因表达和调控的控制，当基因发生突变时，会破坏细胞正常的分裂和增殖机制。
这些突变可能是由遗传变异、环境暴露或内源因素引起的。
例如，癌症相关基因TP53的突变可以导致细胞的失控增殖和分化。
2. 细胞周期调控异常细胞周期是细胞分裂和增殖的关键过程。
正常情况下，细胞周期的进程受到严格的调控，确保细胞能够正常分裂和分化。
然而，在肿瘤发生中，细胞周期调控机制受到紊乱，导致细胞无法停止增殖和分化。
例如，细胞周期调控蛋白cyclin D1的过度表达可以导致细胞周期的异常。
3. 血管生成异常肿瘤的发展需要良好的血供来供应养分和氧气。
血管生成异常是肿瘤发生和生长的重要机制之一。
病理生理学 第十五章 肿瘤
一、癌基因
(一)病毒致癌机制研究导致了 癌基因的发现
癌基因（oncogene）是指存在 于病毒或细胞基因组中的一类在一定 条件下能使正常细胞发生恶性转化的 核苷酸序列。
第二节 肿瘤发病学
癌基因分类
病毒癌基因（viral
oncogene，v-onc）
RNA病毒癌基因 DNA病毒癌基因
细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）
第一节 肿瘤病因学
3．与癌基因和抑癌基因的作用
碱基替换、 扩增、易位
致癌物
重排或缺失
癌基因活化 抑癌基因失活
第一节 肿瘤病因学
4．致癌物诱导的表遗传改变
DNA超甲基化
镍
组蛋白去乙酰化
染色体结构改变
肿瘤抑制基因表 达沉默
二、 物理致癌因素
第一节 肿瘤病因学
环境物理因素也可导致人类肿瘤的发生 （约5%）。辐射包括电离辐射（ionizing radiation）和非电离辐射（如紫外线、电磁场 等），是主要的环境物理致癌因素。
第二节 肿瘤发病学
5.凋亡分子 如BCL-2
抑制凋亡的分子，主要包括BCL-2、 BCL-xl、BCL-w等；
促进凋亡分子，包括Bax、Bak、Bok等； 在多种肿瘤中均有异常表达，表现为抗凋亡蛋白表达上调
和促凋亡蛋白表达下调或失活; BCL-2家族成员还参与肿瘤的侵袭转移过程。
第二节 肿瘤发病学
第一节 肿瘤病因学
(一)辐射是主要的物理致癌因素
1．电离辐射 •电磁辐射（如X射线和g射线） •粒子辐射
2．紫外线（ultraviolet，UV） •UV-A （波长320~400 nm） •UV-B（280~320 nm） •UV-C（200~280 nm）
肿瘤病因学和发病学
癌基因与抑癌基因学说（20世纪80年代）
3
㈠肿瘤发生的分子生物学基础
⑴ 原癌基因和癌基因 ⑵ 抑癌基因 ⑶ 凋亡调节基因 ⑷ DNA修复调节基因 ⑸ 端粒和肿瘤（自学） ⑹ 多步癌变的分子基础
4
1.原癌基因和癌基因 Proto-oncogene / Oncogene
抗癌药物： 环磷酰胺、亚硝基脲等→诱发第二种肿瘤
举例
化疗后痊愈的霍奇金淋巴瘤，数年后可继 发粒细胞白血病
33
② 微量元素与氯乙烯 ● 镍 — 鼻咽癌和肺癌 ● 镉 — 前列腺癌、肾癌 ● 铬 — 肺癌 ● 砷 — 皮肤癌 ● 氯乙烯—肝血管肉瘤 ● 苯 — 白血病
34
二、物理性致癌因素
● 电离辐射 ● 热辐射 ● 慢性炎 ● 异物 ● 创伤
37
⑶ 寄生虫
● 埃及血吸虫 ● 日本血吸虫 ● 华支睾吸虫
膀胱癌 结肠癌 胆管细胞癌
⑷ 幽门螺旋杆菌
与胃低度恶性淋巴瘤有关
38
四、遗传因素
NAWRFPTb1C
39
五.肿瘤免疫
自学
40
小结
●肿瘤的概念 ●肿瘤的实质和间质 ●肿瘤形态 ●肿瘤的分化及异型性 ●肿瘤的命名与分类 ●肿瘤的生长与扩散 ●肿瘤的分期和分级 ●良恶性肿瘤区别，对机体的影响
● 广泛存在于生物界各物种DNA内,对正 常细胞的生长起着正调控作用的基因
● 原癌基因被激活,转化为癌基因,细胞 过度增生,形成肿瘤
5
Proto-oncogene activation
● 基因突变
点突变、染色体易位、基因扩增
● 表达失调
致 癌 物
DNA转 录 RN错A误转
肿瘤的病因学和发病学(2)
肿瘤的病因学和发病学（2）因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤－1等。
（1）Rb基因：Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤――视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。
Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。
Rb基因定位于染色体13q14，编码一种核结合蛋白质（P105－Rb）。
它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。
活化的Rb蛋白对于细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。
当细胞受到刺激开始分裂时，Rb 蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期。
当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G1期或G0的静止状态。
如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，则Rb蛋白的表达就会出现异常，细胞就可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。
（2）p53基因：p53基因定位于17号染色体。
正常的p53蛋白（野生型）存在于核内，在脱磷酸化时活化，有阻碍细胞进入细胞周期的作用。
在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，而丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。
近来还发现某些DNA病毒，例如HPV和SV－4 0，其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。
3．多步癌变的分子基础恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程，这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模式所证明。
近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度为此提供了更加有力的证明。
单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化，而是需要多基因的改变，包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基因的丧失。
以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因的丧失或突变。
这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变，可以在形态学的改变上反映出来（图7－20））。
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GAP，ras GTP 酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、
雪旺氏细胞瘤、 神经纤维瘤
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二、肿瘤细胞生物学特性
2021/2/8 Monday
（1）生长信号自给自足：原癌基因结构或调控区 发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞 过度增殖，从而形成肿瘤。
• 原癌基因的产物主要包括： • ①生长因子，如sis； • ②生长因子受体，如fms、erbB； • ③信号转导组分，如src、ras、raf； • ④细胞周期蛋白，如cyclin D； • ⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2； • ⑥转录因子，如myc、fos、jun。
• 检测方法：
•
IHC： -, +，++，+++
•
FISH：红色/绿色信号 1.8-2.2
•
CISH
•
RT-PCR
• 乳腺癌患者Her2基因FISH法检测的临床应用研究
10
11 GDMCBL
(3)癌基因学说与抑癌基因学说 Oncogene，癌基因活化使得细胞获得了自足的增殖信号 1911年Rous用鸡肉瘤的无细胞滤液复制鸡肉瘤 病毒癌基因与细胞癌基因 1969年Huebner与Todaro提出癌基因学说
原癌基因产物： 1. 生长因子 2. 生长因子受体 3. 信号转导组分 4. 细胞周期蛋白 5. 细胞凋亡调节蛋白 6. 转录因子
原癌基因的类型
原癌基因
功能
相关肿瘤
sis
生长因子
Erwing 网瘤
erb-B
受体酪氨酸激酶
星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、
EGF 受体
肺癌、胃癌、唾腺癌
fms
受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体 髓性白血病
• Burkitt’s • lymphoma • c-myc基因染色体 转位
•
原癌基因 活化机制 相关肿瘤
Ras
点突变 肺癌，结肠癌
Myc
易位
Burkitt淋巴瘤、肺癌
bcl-2 易位
B细胞淋巴瘤
erb-B2 扩增
乳腺癌、肺癌、胃癌
Sis
过度表达 骨肉瘤
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（2）生长抑制信号的丢失与受阻 抑癌基因 Tumor suppressor gene 是一类对细胞生长起负调节作用的基因 主要作用是抑制细胞的过度增殖 丢失、突变或过甲基化时细胞恶性生长 发现 细胞融合实验 Harris H, et al. Suppression of malignancy by cell fusion. Nature. 1969 Jul 26;223(5204):363-8. “两次突变假说（two hit hypothesis)” 等位基因的杂合型丢失（loss of heterozygosity，LOH）
ras
G-蛋白
肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌
src
非受体酪氨酸激酶
Rous肉瘤
Abl-1
非受体酪氨酸激酶
慢性髓性白血病
raf
MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤
vav
信号转导连接蛋白
白血病
myc
转录因子
Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒
myb
转录因子
结肠癌
Fos
转录因子
骨肉瘤
jun
转录因子
erb-A
肿瘤病因与发病学
肿瘤发病学
• Pathogenesis, 癌变机制 • Carcinogenesis
● 长时间：数年、十几年、几十年 ● 多因素:多种致癌因素 ● 多基因:原癌基因、抑癌基因、凋亡调控基因… ● 多阶段：
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GDMUBL
肿瘤细胞生物学特征
• 获得持续的增殖信号 • 生长抑制信号丢失或受阻 • 代谢重编程 • 抵抗凋亡 • 永生化 • 持续血管生成 • 获得侵袭、转移能力 • 逃避免疫监视 • 基因组不稳定性 • 肿瘤微环境改变 • 表观遗传学改变
转录因子
急性非淋巴细胞白血病
bcl-1
cyclinD1 B
细胞淋巴瘤
• 原癌基因活化机制 • 病毒癌基因启动子插入:SRC • 点突变:RAS,ErbB2 • 基因扩增:UBE2C,SIS, MYC, ErbB2 • 染色体重排或易位:MYC,BCR/ABL • 原癌基因低甲基化:RAS
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18 GDMUBL
如：颅咽管瘤 — 颅咽管上皮组织， 皮样囊肿 — 外、中胚层异位组织， 表皮样囊肿 — 外胚层异位组织， 畸胎瘤 — 三胚层， 脊索瘤 — 残留的脊索组织。
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(2)基因突变学说与基因调控失常学说 正常细胞在致瘤因子作用下发生基因突变并异常增殖并遗传下去 证据 肿瘤细胞染色体数量异常 瘤细胞表型可以遗传 环境致癌物诱导基因突变 DNA修复障碍者，肿瘤发病率高
抑癌基因类型
抑癌基因
功能
相关肿瘤
Rb
转录调节因子
p53Biblioteka 转录调节因子RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、 乳癌、结肠癌 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、 结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、
WT
负调控转录因子
SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、 膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤
NF-1
DCC P21 p15 BRCA1 BRCA2 PTEN
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• 抑癌基因的产物主要包括： • ①转录调节因子：如 Rb、p53； • ②负调控转录因子：如 Wnt； • ③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如 p21； • ④ rasGTP酶活化蛋白：如NF-1； • ⑤ DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2； • ⑥ 磷酸脂酶：如PTEN； • ⑦ 细胞粘附分子：如DCC。
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(2)基因调控失常学说 基因未突变，表达调控异常而致瘤 证据 有些肿瘤染色体数目无异常 肿瘤特异性抗原未被鉴定 胚胎期基因的异常活性 肿瘤细胞可被正常逆转
恶性肿瘤的逆转治疗 将肿瘤细胞逆转为普通细胞的关键基因
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• 乳腺癌与HER2基因扩增
• 人表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth Factor Receptor 2，Her2)为原癌基因，与乳腺癌的发 生、发展及预后密切相关，对治疗药物的选择至关 重要(如赫赛酊, 曲妥珠，Herceptin)。
2021/2/8 Monday
一、细胞癌变学说的发展
(1) 慢性炎症学说与胚胎残余学说（20世纪50年代） 慢性炎症学说：子宫颈炎与子宫颈癌 炎症与肿瘤相关性文献：CNKI 7912 篇 截止2018/12/4 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关
系
Medline: 136300篇
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(1)慢性炎症学说与胚胎残余学说（20世纪50年代） 胚胎残余学说