肠黏膜屏障与肠功能障碍_吕宾

DOI ：10.3961/j.issn.1672-2159.2013.04.010作者单位：310006浙江中医药大学附属第一医院消化科肠黏膜屏障与肠功能障碍吕宾·专家笔谈·【提要】肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障所组成，能够防止肠内细菌、毒素等有害物质通过肠黏膜进入机体。

一旦肠黏膜屏障受损，肠通透性增加、肠菌群失调，可导致细菌和（或）内毒素易位，并可诱发和（或）加重全身炎症反应和多器官功能障碍，对危重疾病的发生、发展、转归有重要影响。

严重创伤、休克、感染、烧伤等危重疾病，重症急性胰腺炎、重症胆管炎、炎症性肠病等消化道疾病，化疗及放疗等各种理化损伤等均可导致肠功能障碍。

积极治疗原发疾病、改善肠道微循环、合理实施营养支持治疗、促进肠黏膜修复以及维持肠道菌群平衡是防治肠功能障碍的基本措施。

【关键词】肠黏膜屏障；肠功能障碍；肠内营养；谷氨酰胺；肠道微生态肠道不仅具有消化、吸收作用，而且能够阻止肠腔内细菌、毒素等有害物质侵入人体、从而发挥重要的屏障功能，并且还是调控机体应激反应、生成炎症介质的重要器官，在多脏器功能障碍（Multiple Or －gan Dysfunction Syndrome,MODS ）的发生发展中起重要作用。

肠屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体内其它组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。

它包括：肠黏膜上皮、肠粘液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素和胃酸等。

一、肠黏膜屏障的组成肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成[1]。

1.机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构；由肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接、上皮基膜及上皮表面的菌膜三者共同构成，防止肠腔内大分子物质向肠壁渗透、肠壁固有层物质进入肠腔，能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液。

肠道黏膜是机体中生长最快的组织之一，肠上皮不断更新是保持黏膜屏障完整性的重要机制，当黏膜受损时，肠上皮细胞增生、迁移加快，促进黏膜修复。

2.化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘蛋白以及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成。

具有灭活病原微生物的作用，并能通过润滑作用以保护肠黏膜免受物理化学损伤。

3.免疫屏障由肠黏膜淋巴组织（如Peyer 结、肠系膜淋巴结）、细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等）和肠黏膜表面的分泌型抗体（sIgA ）构成，对黏膜表面的抗原具有摄取、处理和递呈作用，及时地识别外来微生物、食物及自身异常抗原，诱导局部及全身免疫应答反应，保护肠道免受外来抗原的破坏和异常的免疫应答。

4.生物屏障主要由正常的肠道菌群构成，是对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群。

健康人的胃肠道中均存在大量菌群，其分布因部位各异，胃和空肠内主要是需氧菌，回肠和盲肠的厌氧菌较多，结肠内90%～99%均为无芽孢厌氧菌。

肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖又相互作用的微生态系统。

肠道内微生物群构成一个对抗病原体的重要的保护屏障，影响肠道运动、调节宿主免疫、加强上皮屏障的功能。

当这个微生态菌群的稳定性遭到破坏后，肠道定植抵抗力大为降低，可导致肠道中潜在病原体（包括条件致病菌）的定植和入侵。

二、肠屏障功能障碍肠屏障功能障碍是指肠道的机械、生物、化学及免疫屏障功能受损，导致肠道的自我修复、抗损伤以及阻碍各种未经消化的或者有害物质进入机体的能力下降的现象[2]。

是各种原因引起的肠黏膜损伤、萎缩，肠通透性增加，肠菌群失调，从而导致细菌和（或）内毒素易位，并可诱发和（或）加重全身炎症反应和多器官功能障碍。

对危重疾病的发生、发展、转归有重要影响，在危重病患者中较常见。

正常肠道屏障作用的维持有赖于肠黏膜完整的连续性和正常的肠黏膜支持系统，凡是可能导致两者异常的因素，均可损伤肠黏膜屏障，从而引起肠功能障碍。

常见的原因有：原发于肠道的疾病，如炎症性肠病；其他消化系统疾病，如重症急性胰腺炎、重症胆管炎、梗阻性黄疸、肝硬化（失代偿期）等；化疗及放疗等各种理化损伤；心、肺、肾功能障碍等其他脏器功能不全；严重创伤、休克、感染、烧伤等危重疾病；饥饿、营养不良、长期全胃肠外营养等。

肠道通透性增高是肠屏障功能障碍的重要以及最早出现的病理生理变化，在肠黏膜形态学明显变化之前即可发生，一旦肠道通透性增高达一定程度，细菌、毒素等物质即可穿过肠黏膜进入组织，发生细菌易位、肠源性感染以及内毒素血症，进而诱发多种细胞因子和炎症介质释放，导致全身炎症反应综合征和多脏器功能障碍[3,4]。

研究显示，源自肠屏障功能障碍的肠源性感染和肠源性内毒素血症是多器官功能障碍由可逆阶段向不可逆阶段发展的关键因素[5]。

可见，肠功能状态已经成为判断危重患者预后最重要的指标之一。

在临床上肠屏障功能障碍除了原发病的各种表现外，主要表现为腹痛、腹胀、腹泻或便秘，甚至下消化道大出血、肛门排便、排气停止等，常伴有消化、吸收功能障碍，或出现不能耐受食物等症状。

然而，目前尚缺乏直接反映肠屏障功能的检测方法，多采用间接方法进行监测，临床常用的方法有：血浆内毒素水平：内毒素是存在于革兰氏阴性细菌细胞壁中的脂多糖，当肠屏障功能障碍时，肠道细菌产生的内毒素能穿过肠黏膜进入血循环，形成内毒素血症。

因此，血浆内毒素水平在一定程度上反映肠通透性的改变，是了解患者肠屏障功能的重要手段。

血浆D-乳酸含量：D-乳酸是细菌代谢、裂解的产物，肠道菌群中多种细菌均可产生。

肠黏膜细胞受损，细胞间紧密连接破坏，肠通透性增加，肠道中D-乳酸经过受损黏膜入血，因此，测定血浆D-乳酸含量能反映肠黏膜损伤程度和肠通透性变化。

血浆D-乳酸水平与内毒素浓度具有良好的相关性[6]。

二胺氧化酶（DAO）活性：二胺氧化酶大部分存在于小肠黏膜绒毛，肠黏膜和外周血中DAO活性能可靠反映肠上皮细胞成熟度和完整性，是反映小肠黏膜结构和功能的较好指标，增高提示有肠屏障破坏。

尿乳果糖和甘露醇比值（L/M）：利用不被人体代谢的大分子糖类作为糖分子探针测定肠黏膜通透性、评估肠黏膜的完整性，是一种无创的诊断肠屏障功能的方法。

乳果糖和甘露醇受肠腔内渗透压影响较小、回收率较高，是临床最常用的糖分子探针。

测定尿中乳果糖/甘露醇比值（L/M）可间接但全面、准确地反映肠黏膜的通透性，比值增大说明肠通透性增高、肠屏障功能损伤。

根据中华医学会消化病分会“肠屏障功能障碍临床诊治建议”[7]，以下作为肠屏障功能障碍主要诊断依据：1.患者存在可能导致肠屏障功能障碍的危重疾病。

2.在原发病基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘或消化道出血、不能耐受食物等症状以及肠鸣音减弱或消失等体征（需排除麻醉和药物引起的肠鸣音变化）。

3.血浆内毒素水平增高（ELISA法>55．34EU/ L）。

4.通透性增加（高效液相色谱分析L/M> 0.178）或肠低灌注[尿液24h肠型脂肪酸结合蛋白（IFABP），ELISA法>17ng]。

5.血、腹水培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶。

1+2为诊断所必须条件，1+2+3+4项或1+ 2+5项可基本确诊，1+2+3项可作为拟诊病例。

三、肠屏障功能障碍的处理肠功能障碍的治疗应遵循以下原则：积极治疗引起肠屏障功能障碍的原发疾病；调整内环境稳定，改善肠道微循环；合理实施营养支持治疗；促进肠黏膜修复；维持肠道菌群平衡、避免菌群失衡发生。

肠黏膜的正常血液供应是维持肠功能的主要因素之一，它供应肠道充足的营养和氧气、稳定肠道内环境、促进肠黏膜上皮细胞更新，以维持肠屏障功能，一旦肠黏膜血供不足、肠黏膜微循环障碍，可导致肠黏膜缺血、缺氧，最终引起肠功能障碍。

因此，维持有效循环血量、改善肠道血液供应甚为重要，可以降低肠黏膜通透性、减少肠道细菌和内毒素易位。

应用血管活性药物，可酌情使用活血化瘀类药物，以改善肠微循环。

肠内营养在保护肠道屏障功能方面的价值日益受到重视，被认为是最有效的防治肠道屏障功能障碍的方法之一。

肠腔内的营养物质是维持肠道结构和功能完整的最重要因素，即使低剂量的肠内营养对保护肠黏膜功能也十分有益。

肠内营养能增加内脏血流量、维持肠黏膜的完整性、增强肠道相关淋巴医学论文中有关统计学方法使用的要求应告知研究设计的名称和主要方法。

如调查设计分为前瞻性、回顾性还是横断面调查研究，实验设计应告知具体的设计类型，临床试验设计应告知属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等；主要做法应围绕重复、随机、对照、均衡概要说明，尤其要告知如何控制重要非试验因素的干扰和影响。

应注明所采用的统计学处理方法，在P值前标注统计量，如t值、F值、χ2值等。

统计学符号按GB3358-82《统计学名词及符号》的有关规定书写，一律用斜体。

组织的功能以及维持肠道固有菌群的正常生长。

一些特殊营养物质不仅可防止营养缺乏，而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害或过度的炎症反应，维护肠道屏障功能[8]。

目前，常用的特殊营养素有谷氨酰胺（Gln）、生长激素、精氨酸、ω脂肪酸等。

肠黏膜的修复有赖于有效的循环、氧供、组织特需的营养以及促进细胞生长的因子，如生长因子，生长因子是一类能显著调节细胞生长和分化的多肽或蛋白质，是创伤修复过程中不可或缺的，包括胰岛素样生长因子（IGF-1）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-ɑ）等。

谷氨酰胺是血浆中含量最高的氨基酸，既为氨基酸、蛋白质、核酸合成提供氮源，又能氧化释放能量。

肠黏膜细胞及其他快速修复细胞的主要能量来源是Gln，而非葡萄糖，肠道是Gln最主要的消耗器官，Gln是免疫细胞的重要能量来源（特别是淋巴细胞和巨噬细胞），肠黏膜细胞本身无法合成和储存Gln，正常情况下饮食提供少量外源性Gln，主要依靠肌肉和肺泡内源性合成。

创伤、感染后的高分解状态，使Gln不足，与严重程度成正比，Gln不足导致肌肉蛋白质-热量营养不良、肠黏膜和免疫细胞饥饿，肠黏膜屏障破坏，免疫细胞和免疫球蛋白合成受损，出现细菌易位。

临床研究显示，给予谷氨酰胺后可显著减轻重症急性胰腺炎患者肠道黏膜通透性，改善肠道黏膜屏障功能，有助于防治感染和并发症发生、加重[9]。

微生态制剂如双歧杆菌和乳酸杆菌等可通过补充有益菌群，调节肠道菌群生态平衡，有益菌在消化道内生成致密的膜菌群、形成微生物屏障，抑制消化道粘附的病原菌、中和毒性产物，防止毒素的吸收。

同时，在治疗原发病中，要合理应用抗生素，避免发生菌群失衡。

必要时，应用肠道不吸收的抗生素行选择性肠去污染治疗，以改善肠微生态环境。

中医药在肠屏障功能障碍的防治中具有重要作用，采用辨证论治对恢复肠道功能与保护肠屏障功能有一定疗效，并且能清除内毒素血症、控制炎性介质水平。