含挥发油中药新药研发中的几个常见问题
中药问题解决方案
中药问题解决方案
篇一：现代中药发展的问题及解决措施
现代中药发展的问题及解决措施
摘要：中医药是中国的传统文化，是中国古代主要的治疗方法手段，现代也依然起着很大的作用。但随着世界多元化发展，西药不断涌入中国，中药市场发生了很大的变化。当然我们没有理由拒绝西药在中国的销售，也不该拒绝，只有接受其存在，才能更好的促进中药市场的发展，督促中医药研究者把中医药发扬壮大，走向全世界。本文通过查阅文献，总结了近年来中药发展所存在的问题以及解决措施、建议。关键词：中药发展问题解决措施
中医药是我国劳动人民几千年生产生活实践和临床与疾病做斗争逐步形成并不断发展壮大的医学科学，是中国历史上长期形成的伟大光辉成就。他为中国人民远离疾病困扰做了巨大贡献，也对西方医药的发展有一定的意义。现代中医药发展面临着前所未有的机遇与挑战。
1 现代中药发展面临的问题
（1）传统中医正面临现代医学的严峻挑战。尽管国家近几年来有关支持发展中医药事业的政策逐一出台，各地中医药事业发展也呈现出良好态势，但相对现代医学发展而言，中医药事业的发展却难以与其相提并论。并且目前全国
的中医院几乎都是中西医结合医院，纯粹中医诊疗的医院都难以获得更多的经济效益。因此，中医院中医诊疗特色不明显，也是许多中医院为维持生存或医院发展而无可奈何的事情。
（2）中医药教育西化现象严重。近几十年来，中医教育西化现象严重，中医药院校培养的传统意义上的中医人才有限，培养的学生大都是中西医理论、技能兼有的医药卫生人才。中医界的国医大师都是八九十岁高龄的名老中医，新中国成立后培养的国医大师未见踪影。可见，中医药院校对学生的中医基本功训练力度不够，名老中医和学科带头人明显不足，继承不够与创新不足同时存在。
(医疗药品)中药新药申报资料中常见问题的分析
中药新药申报资料中常见问题的分析
一、药学方面的常见问题
（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料
1、剂型选择的依据
（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；
（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计
（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂
型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
最新中药中试研究的技术要求
32
资料整理
提供的资料简单甚至有误——缺乏评价 的客观基础，导致发补，延误注册进程。
一般要求提供的内容： 批号、投料量、半成品量、辅料量、 成品量、成品率、可测成分转移率、半 成品和成品的质量控制和检测数据等。
33
例
批号
投料量(g)
药材
出粉量(g)
出粉率(%)
关于“至少1批稳定的中试数据”和对 批次的讨论
23
中试研究规模与批次
补充申请
变更药品规格的补充申请一般不需提供中 试研究资料，但改变辅料的除外。
对上述内容的理解及说明
改变装量规格的一般不提供中试生产数据， 多数补充申请需要提供。
举例：增加装量规格、有糖型颗粒改为无 糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等 。
42
五、结 语
以上是对中试研究技术指导原则 的基本共识。只要我们遵循药物研发 的科学规律，对中试工艺进行有效的 研究，重视制备工艺的全程控制，才 能规避研发风险，顺利实施大生产。
43
结束语
谢谢大家聆听！！！
44
成 胶囊数（粒） 品 平均粒重（g/粒）
成品率（％）
****0605
****0305
****0612
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例：
批号
****0605 ****0305 ****0612
中药新药申请生产药学审评中的常见问题及建议
中药新药申请生产药学审评中的常见问题及建议
依据我国现行《药品注册管理办法》（局令第28号），中药新药的注册申请分为申请临床试验和申请生产（包括新药证书）。从申请临床到获准上市，大约经历10年之久，且申请生产的成功率较低，目前存在问题较多。从药学审评看，主要存在合规性和技术性2个方面的问题。主要表现为不经国家主管部门批准的擅自变更，如：临床试验用样品的制备工艺与批准的工艺有较大改变。技术性问题主要有申报资料不全或申报资料不符合技术审评要求，如：不提供生产工艺验证资料、临床试验用样品的制备工艺及现场检查用生产工艺资料，或提供的资料不符合技术要求等。该文对常见问题进行了总结并提出建议，提醒申请人关注，以便及时发现问题，规避风险，提高注册申请的质量和效率。
标签：中药申请生产；药学审评；问题及建议
依据我国现行《药品注册管理办法》（局令第28号，下称“注册法规”），中药新药的注册申请分为申请临床试验（下称“申请临床”）和申请生产（包括新药证书，下同）2个阶段，即实施“两报两批”制度。一个产品从申请临床、获准进行临床试验、完成临床试验申报生产、获得新药证书或生产批文，大约经历10年之久，且在临床试验阶段的失败率较高，能够完成临床试验申报生产的品种较少。即使申请生产的品种，不批准率也较高，审评发补率高达100%。可见申请生产品种存在的问题较多。所以中药新药的研究周期长、风险大、成功率低，且是涉及多个学科专业的综合技术，稍有疏忽，就会前功尽弃。随着医学的发展、科技的进步、认知的提高，研究工作需要不断完善。同时，由于注册法规的不断修订，给新药研究也带来巨大的政策风险。所以，新药研究的各个环节都应在符合法规的框架下，围绕保证药品“安全、有效、质量可控稳定”的原则进行。但近年来审评中发现了不少问题，不但影响注册效率，甚至导致注册失败。本文对申请生产药学审评中发现的问题进行归纳总结，提出建议，希望引起关注，从而规避风险，提高注册申请的质量和效率。
中药复方新药药学研究思考
中药复方新药药学研究思考
摘要：中药复方新药是在我国传统医药理论指导下，利用现代科学技术研究开发的新药，是最能体现中医药特色和优势的新药类别。药学研究作为中药复方新药临床前研究的主要内容之一，既是药品均一、稳定的有效保证，又是安全性实验和有效性实验的基础。通过查阅文献并结合笔者在新药研究中的实践和体会，从药材的基原与产地、工艺研究、质量标准、稳定性等方面探讨了中药复方新药药学研究中应重点关注的问题，并提出一些建议与解决措施，以期为中药复方新药的研发提供参考与借鉴。
关键词：中药复方新药；药学研究；中医药；药材基原；质量标准
中医药学在我国有数千年的历史，具有广泛的临床应用价值并形成了独特的理论体系。《中华人民共和国中医药法》指出中医药事业应传承精华，守正创新，因此，如何在保持中医药传统特色的同时加快其现代化，成为中医药改革创新的关键。中药新药融合了传统中医基础理论与现代技术，满足中药创新发展的迫切需求。《药品注册管理办法》2007年版中将中药、天然药物的注册分类分为9类，其中1～6类为中药新药，包含单味制剂和复方制剂。6类新药即中药复方新药是由多味药材配伍而成，多来源于临床经验方或医院院内制剂，是最能体现中医药特色和优势的新药类别[1]。中药复方新药的药学研究包括药材研究、提取纯化工艺研究、制剂处方工艺研究、质量标准及稳定性研究等，是药品质量可控的保证，也是安全性和有效性试验的前提。由于中药材来源广泛、化学成分复杂以及研究者对法规政策的解读差异，在药学研究中存在药材基原、产地不固定，工艺路线的选择不合理，质量标准不规范，稳定性研究不全面等问题。
中药新药研发中药材研究需关注的问题
中药新药研发中药材研究需关注的问题
标签：中药；药材研究；新药研发
药材研究是中药新药药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管近年来中药新药的研究水平有了较大提高，但笔者在审评过程中发现药材研究资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关建议，以达到共同提高的目的。
1 关于药材研究理念存在偏差的问题
1.1 未充分重视药材研究在中药新药研究中的重要作用
研究者往往对工艺研究、质量研究等方面比较重视，认为这是药学研究的关键，而对药材研究却“轻描淡写，甚至一笔带过”，没有认识到药材研究是整个新药研究的源头，是后续所有工作的基础。因为中药新药质量控制只有将药材源头控制、生产的全过程控制和制剂质量标准的终点控制结合起来进行全面地控制，才能保证产品质量的均一和稳定。因此，这是一种本末倒置的研究思路，应予以关注和纠正。
1.2 药材研究未从新药研究的目的进行顶层设计
中药新药研究中药材研究的主要目的：为新药生产提供尽可能均一稳定的、可持续利用的“原料”。但目前药材研究大多是“完成作业式”研究，未从新药研发的目的进行顶层设计和科学规划，缺乏质量源于设计的研究理念。研究者往往只注重在申报临床阶段来准备内容，缺乏长远、统筹的考虑。未认识到药材研究是贯穿整个新药研发全过程的研究，还包括申报生产阶段及获批以后大生产阶段涉及药材变更的研究。正是因为研究者在顶层设计方面存在偏差，导致在药材研究中容易出现“夹生饭”的情况，造成由于药材研究不充分、不全面的原因而无法从源头上保证新药的安全性、有效性和质量可控性，甚至无法保证工业化大生产的可持续性。
解表药药性与挥发油成分相关性研究_黄明进
[ 4] 王新华 主 编. 中医 基础 理论 [M ]. 北 京: 人民 卫 生出 版
黄明进, 男, 在读博士生 # 王文全, 男, 教授, 博士生导师, E-m ai:l wwq57@ 126. com
# 102#
北京 中医药大学学报
第 32卷
经上, 除桂枝、防风、羌活、藁本、葛根外, 其他 24味 都归肺经, 占 82. 7% ; 在功效上多具有发汗解表或 疏散风热之功, 其次还能通窍、行气、止痛; 这些药物 近一半来源于伞形科 ( 6味 )、唇形科 ( 4味 ) 、菊科 ( 4 味 ) 等植物, 在化学成分上, 这些植物都富含挥发油 成分, 发散风寒药占 90% 以 上含挥发油, 发散风热 药有 50% 以上含有该组分, 可见挥发油成分在解表 药中占有重要地位, 其次有的还含有生物碱 ( 如麻 黄、辛夷等 ) 、黄酮 ( 如葛根等 )、氨基酸 ( 如羌活等 ) 等成分。
中药、天然药物新药研发立项阶段的几点考虑
（1）分离提取活性成分/部位
研发思路： 按植物药研发，即从中药中分离活性成分或活性 部位。属中药注册分类1类和5类。 按化药申报：属化药注册分类1.2类（天然物质中 提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂） 研发成功的典型案例：青蒿素、紫杉醇等 特点分析：已脱离了中医理论的指导，失去了中 药的特征。
相关法规、技术要求
《药品注册管理办法》附件一、四（2007.7） 《中药注册管理补充规定》（2008.1） 中药、天然药物注射剂基本技术要求 （2007.12） 天然药物新药研究技术要求（2013.1） 已上市中药变更研究的技术指导原则 （2011.7） 中药、天然药物改变剂型研究技术指导原则
中药、天然药物的特殊性
• 适应症选择 • 原药材：软坚散结，消痰，利水。用于瘿 瘤，瘰疠，睾丸肿痛，痰饮水肿。 • 已上市品种：慢性肾衰 • 二次研发品种：慢性肾衰、肾病综合症、 糖尿病肾病
立题依据 工艺筛选试验/适应症选择依据 受试物：三种工艺得到的三个片段A、B、C 药效学筛选试验： 模型：大鼠慢性肾衰模型 试验一：比较了A与B两个不同片段的作用 试验二：比较了B与C两个不同片段的作用 结果：A、B、C均有效，未进行组间比较 问题： 未进行各片段的量效关系试验 A、B、C三者间差异不明显，选择B的依据？ 未针对肾病综合症、糖尿病肾病进行药效学筛选试验
中药新药研制中常见药学问题及建议
的， 可不 提取 。③剂 型 。如 液体 制 剂 ，即使 挥 发 油 的含量 不 高 ，也 可
应 根据 药物 性 考虑 提 取芳 香 水后 加 入 ； 而对 固体 医药 工 业 近十 年 工 业 总产 值 （ 不变 质 、 Ｉ 临床需 要 、 用药 对 象 、 药剂 量 制剂 ，当挥 发油 量较 少 时 ，可 考 虑 用 价） 平均 年 增 长速 度 达 １ ．７ ， ９ ８ ％ 主 等 多方 面 阐述 剂 型选 择 的依据 。 有 不提 。固体 制剂 中 ， 议对 挥 发 油 建 要 经 济 指 标 在 广 西 工 业 行 业 名 列 些 四类 新 药 申报 资 料 对 改 剂 型 提 进行 包 合 ， 以增 加 其稳 定性 。
的 １ ３ ／ ，排 全 国各省 （ ）的第 ２ 合 考 虑 。如 含 丹 参 的 心 血 管 类 复 成分 的影 响 ，并 与醇 沉 前 比较 ；高 区
位 。 西 中成药 工 业 产 值 占 自治 区 方 ， 广 只提 取 丹参 的 脂 溶性 成 分或 水 速离 心 法 ， 提供 具 体 的工 艺 条件 应 医药工 业 的近 ３ ， ／４ 位居 全 国同行 溶 性成 分 ，未综 合 考 虑 ，损 失部 分 （ 药液 的相对 密 度 、转速 ） 如 ，并说 业 第 ６位 。较好 的产 业 基础 和丰 富 有 效成 分 。 明高速 离 心前 、 有 效 成分 的变化 后 复方 等 。
中药制剂生产工艺存在的问题和对策分析
中药制剂生产工艺存在的问题和对策分析
摘要：中药在我国历史较为悠久，是中医诊治病人的一个重要组成部分，中药
在我国人民身体健康方面发挥了极大的作用。在社会飞速发展以及科学技术显著
提高的前提下，中药制剂生产工艺存在的问题将得到全面优化，通过借助创新促
进中药制剂药效和质量的提升。生产过程中质量控制直接影响着中药制剂成品质量。所以，促进中药制剂质量提升，需要控制好生产过程，工作人员需要全面细
致分析中药本身的特性，和其临床实际的应用相结合展开中药制剂的生产控制。
对此，本文基于当前中药产业现状，对中药制剂生产过程全程优化方法策略进行
了探讨，以供参考。
关键词：中药制剂；生产工艺；问题；对策
引言
中药制剂以中医理论为依托，结合药材自身的性质，采用传统的炮制工艺结
合现代化的技术手段，完成对药材的深度加工。近些年来，中药制剂的销售量逐
年提升，在医药行业收益比重也呈现出增加的趋势，由于中药药材化学组成较为
复杂，中药制剂生产环节往往需要投入大量资源，用于稳固提升药效以及应对不
明确作用机制，无形之中，增加了生产成本与加工难度。
1中药制剂生产工艺存在的问题
目前我国药品企业在中药制剂生产环节主要存在药材前期处理不规范以及制
剂生产工艺薄弱等问题，这些问题如果长期得不到解决，将会大大制约中药产业
的发展空间，对医药行业带来极为不利的影响。
1.1药材前期处理不规范
药材的鉴定以及加工是中药制剂生产工艺体系的重要组成，是提升中药制剂
品质的主要途径。考虑到中药药材资源较为有限，价格水平不断上涨，生产成本
攀升，为了确保自身的利益，部分药品企业在生产加工环节，使用劣等药材，导
中药中试研究的技术要求
****0612
6 4.19 0.427 1.88 <10 <2 30 10 未检出 未检出 54％
37
四、有关问题的说明
38
互联网征求意见和长春座谈会意见
? 临床试验用样品的生产车间必须 符合《药品生产质量管理规范》 条件
? 中试研究数据和实验室研究数据 的比较
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与中药新药研究的技术要求中试研究的比较
中药、天然药物中试研究是指在 实验室完成系列工艺研究后，采用与生 产基本相符的条件进行工艺wenku.baidu.com大研究的 过程。
? 中试研究是小型生产模拟和放大试验。 ? 目的：实现工业化生产，并使样品质量
相对稳定、可控。
11
（一）概述 －2
? 强调了中试研究的重要意义
? 中试研究是对实验室工艺合理性的验 证与完善
? 是保证工艺达到生产稳定性、可操作 性的必经环节
5
中试研究中存在的问题
? 中试工艺研究不够 ? 中试工艺参数确定有误差 ? 不进行中试或者流于形式 ? 有关数据的积累和综合分析不够 ? 大生产难以实施
6
中试研究资料中存在的问题
通过对 200 个品种分析，发现的主要问 题： ? 未提供中试数据 ? 中试规模小、批次不足 ? 成品率低 ? 数据不全，主要缺少中间体、辅料量及 中间体的检测数据等。
成本等关注。 ? 增加了对中试设备和对临床研究用样品
中药制剂质量标准的制定及常见问题分析
中药制剂质量标准的主要内容
质量标准是新药研究中重要组成部分。 质量标准是新药研究中重要组成部分。 中药制剂的质量标准共包括名称等十余项内 质量标准的具体要求参照《 容。质量标准的具体要求参照《中华人民共 和国药典》 现行版 其内容如下: 现行版)。 和国药典》 (现行版 。其内容如下 [名称 （中文名、汉语拼音） 名称]（ 名称 中文名、汉语拼音） [处方 （处方量应制成1000制剂单位） 处方]（处方量应制成 制剂单位） 处方 制剂单位 [制法 （关键工艺条件、技术参数） 制法]（ 制法 关键工艺条件、技术参数）
3.测定总成分: 3.测定总成分:有效部位或指标性成分 测定总成分 类别清楚的，可进行总成分的测定， 类别清楚的，可进行总成分的测定，如总黄 总皂甙、总生物碱、总有机酸、 酮、总皂甙、总生物碱、总有机酸、总挥发 油等。 油等。 Байду номын сангаас复方制剂含量限度低于万分之一时 当复方制剂含量限度低于万分之一时， 应增加浸出物测定 再增加一个含测项。 浸出物测定或 应增加浸出物测定或再增加一个含测项。 4.测定成分应尽量与中医理论相一致， 4.测定成分应尽量与中医理论相一致， 中医理论相一致 与药理作用和主治功能一致。 山楂在制剂 与药理作用和主治功能一致。如山楂在制剂 中若以消食健胃为主，则应测定有机酸含量， 中若以消食健胃为主，则应测定有机酸含量， 若以治疗心血管疾病为主则应测定黄酮类成 分。
含挥发油中药新药研发中的几个常见问题
含挥发油中药新药研发中的几个常见问题
[关键词]：挥发油,中药新药,复方制剂,注册申请
挥发油是存在于植物中的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏出来的油状液体的总称。挥发油在植物界分布很广，尤其在菊科、芸香科、伞形科、姜科等科属中较为常见。在常用的中药材中，解表药、行气活血药、芳香化湿药等大都含有挥发油。临床上除应用含挥发油的中药饮片入药外，还直接使用从药材中提取的挥发油，如薄荷素油用于驱风，丁香罗勒油用于龋齿、广藿香油用于发表解暑和开胃止呕、肉桂油用于驱风健胃、牡荆油用于慢性支气管炎等。一般情况下，挥发油所含的化学成分比较复杂，可由十几种到100多种成分组成。挥发油中的成分按结构可分为含氮含硫化合物、脂肪族直链化合物、芳香族化合物、萜类化合物等几大类；还可根据其结构特点进一步划分，如脂肪族直链化合物可分为醇类、醛类、酮类、酸类等。挥发油所含成分中有的具有明确的生物活性，这些成分的研究对于保证相关药品的安全性、有效性及质量可控性具有重要的意义。但是，在目前含挥发油中药新药的研发中还存在一些问题。
1 关于挥发油有效部位的认识
在目前的新药注册申请中，还有以挥发油为有效部位的品种，但是，存在较多问题。首先，直接将挥发油作为有效部位不符合法规的要求。《药品注册管理办法》规定：“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提的一类或数类成分组成的有效部位及其制剂，其有效部位的量应占提取物的50％以上。而挥发油常含有多种结构类型的成分，并非所有结构类型的成分都是有效成分，且具有药效的相同结构类型的成分之和也不一定大于 50％。若挥发油中有药效的相同结构类型的成分总量大于挥发油量的50％，可以将该类结构的成分视为有效部位，而挥发油则相当于提取物。如荆芥挥发油中胡薄荷酮、薄荷酮类成分的量大于50％，可以将荆芥挥发油作为提取物，而荆芥萜类含氧化合物为有效部位。此种情况
中药挥发油成分提取分离工艺
精品整理
中药挥发油成分提取分离工艺
挥发油也称精油，是存在于植物体内的一类具有挥发性，可随水蒸汽蒸馏，与水不相混溶的油状液体。挥发油大多具有芳香嗅味，并且具有多方面的生物活性。挥发油在植物界分布极广，作为中药使用的植物就有数百种含有挥发油。挥发油的组成相当复杂，其基本组成为萜类化合物、芳香族化合物、脂肪族化合物等，其中萜类占的比例大且主要是单萜、倍半萜及其含氧衍生物。
挥发油作为中药产生作用的重要物质，研究其提取与分离对于开发新药以及推动中医药现代化具有重要意义。长期以来，国内外学者对中药挥发油的提取与分离进行了大量的研究探索，其提取与分离方法也在不断的改进和提高。
以吸附柱色谱分离挥发油应用广泛的是硅胶和中性氧化铝。洗脱剂多采用石油醚或己烷混以不同比例的乙酸乙酯组成。经粗分处理以后的挥发油，以石油醚或己烷等溶剂溶解后上柱，一般多可分离得到单体化合物。对采用上述色谱条件难以分离的挥发油，可用硝酸银-硅胶或硝酸银-氧化铝柱色谱分离。用水蒸汽法从温莪术中提取总挥发油，用硅胶柱层析，依次以石油醚及石油醚、乙酸乙酯洗脱，得4种挥发油单体。
中药挥发油提取中存在的问题及解决办法
2006年第21卷第3期中华中医药杂志(原中国医药学报)・179
・
・思路与方法・中药挥发油提取中存在的问题及解决办法
李希 谢守德 吕琳 冯建安 张嵩
(四川省中医研究院中医研究所,成都610031)
关键词:中药挥发油;提取;问题;解决办法
中药是一座灿烂的宝库,几千年来中药作为防病治病的主要武器,对保障中华民族的人民健康和民族繁衍起到重要作用。在我们常用的中药材中,解表药、行气活血药、芳香化湿药等都含有挥发油,临床应用及现代药理研究表明,这几类药物所含的挥发油均具有显著疗效[1]。当这些挥发油的药理作用与制剂的功效作用一致时,就必须在中药制备工艺中提取并保留挥发油。但在中药制剂的研制和生产中,挥发油成分的提取和保留存在着很多问题,致使挥发油大量损失,严重影响了药物的疗效,这是一些中成药不及中药饮片所煎汤剂疗效好的原因之一。笔者针对中药制剂的研制和生产过程中挥发油提取制备存在的问题进行了初步探讨,并提出了解决的办法。
挥发油提取制备中存在的问题
11药材质量对挥发油提取的影响 《中国药典》2005版一部规定了薄荷、姜黄、石菖蒲等药材挥发油的含量,这些药材中,根茎类、种子类药材挥发油的含量通常都能符合药典规定的要求。但薄荷、荆芥等草质药材,由于质地柔软疏松,药材在加工、干燥、贮藏的过程中挥发油易散失,市场上很难购得挥发油含量合格的药材,药材不符合规定就更难保证挥发油的提取效果。此外《中国药典》对一些挥发油含量较高且药效肯定的中药材没有规定挥发油的含量,如川芎、当归、苍术等,市购这些药材挥发油的含量差异很大,从而也使挥发油提取的收率很不稳定。
中药新药的开发思路
简单说一下中药新药的开发思路
——仅以外用传统复方制剂来谈
首先从法律上说，国家不接受“个人”作为新药的注册申请人，申请人必须是有资质的机构，比如药厂、研究所等，要求是“具有完全民事责任”能力的法人。
而从药物研发的投资、风险方面考虑，新药投资大，情况复杂，需要系统的研发思路，必须专业人员才能胜任。
现在我们设想一下最简单的情况，你的药是“传统中药复方制剂”——即假设该药为传统工艺制备，不含毒性药材且所有药味都是法定药材，这种情况下，是可以免药理毒理的，临床也仅需做100对；但是，也还是要投入不少的，大概分析一下（其实这种“传统中药复方制剂”很难被批准，开发也有困难，这只是假设，关于“传统中药复方制剂”即新药6.1的问题，最后再谈）：
药学部分：
①工艺，因为是外用，而且为了保证是“传统工艺”，势必不能采用新型的透皮给药剂型，只能用些古老剂型（酊剂、油膏什么的），但是这些工艺粗陋的剂型有可能卫生学方面不好控制，这是个麻烦的问题；此外，工艺的合理性先不谈，药物的提取过程需要制定中控指标（假设有提取过程的话），做正交＼均匀试验确定最佳工艺。难是不见得多难，就是很麻烦。当然有些传统工艺很简单，直接全粉入药，那就不存在正交的问题了。
②质量研究，这是和工艺齐头并进的。如果药味比较多的话，鉴别试验就够喝上一壶的了（每个药味都要做鉴别研究）；更要命的是含量测定，原则上君药、贵重药要做含量测定（假定没有毒性药），遇到正好这些药材成分很难含测（比如末端吸收的、挥发油成分的）或者相互干扰，甚至根本就测不到，那就惨了，你要想尽办法把这个问题给说圆了。万一药检所没有对照品卖那就更恭喜了，需要自己制备对照品。
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含挥发油中药新药研发中的几个常见问题
[关键词]：挥发油,中药新药,复方制剂,注册申请
挥发油是存在于植物中的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏出来的油状液体的总称。挥发油在植物界分布很广，尤其在菊科、芸香科、伞形科、姜科等科属中较为常见。在常用的中药材中，解表药、行气活血药、芳香化湿药等大都含有挥发油。临床上除应用含挥发油的中药饮片入药外，还直接使用从药材中提取的挥发油，如薄荷素油用于驱风，丁香罗勒油用于龋齿、广藿香油用于发表解暑和开胃止呕、肉桂油用于驱风健胃、牡荆油用于慢性支气管炎等。一般情况下，挥发油所含的化学成分比较复杂，可由十几种到100多种成分组成。挥发油中的成分按结构可分为含氮含硫化合物、脂肪族直链化合物、芳香族化合物、萜类化合物等几大类；还可根据其结构特点进一步划分，如脂肪族直链化合物可分为醇类、醛类、酮类、酸类等。挥发油所含成分中有的具有明确的生物活性，这些成分的研究对于保证相关药品的安全性、有效性及质量可控性具有重要的意义。但是，在目前含挥发油中药新药的研发中还存在一些问题。
1 关于挥发油有效部位的认识
在目前的新药注册申请中，还有以挥发油为有效部位的品种，但是，存在较多问题。首先，直接将挥发油作为有效部位不符合法规的要求。《药品注册管理办法》规定：“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提的一类或数类成分组成的有效部位及其制剂，其有效部位的量应占提取物的50％以上。而挥发油常含有多种结构类型的成分，并非所有结构类型的成分都是有效成分，且具有药效的相同结构类型的成分之和也不一定大于 50％。若挥发油中有药效的相同结构类型的成分总量大于挥发油量的50％，可以将该类结构的成分视为有效部位，而挥发油则相当于提取物。如荆芥挥发油中胡薄荷酮、薄荷酮类成分的量大于50％，可以将荆芥挥发油作为提取物，而荆芥萜类含氧化合物为有效部位。此种情况
与其他有效部位一样，如黄芪经醇提，大孔树脂纯化后，得到提取物，提取物中黄芪总皂苷的量大于50％，则该提取物与荆芥挥发油相当，而黄芪总皂苷与荆介挥发油中的萜类含氧化合物相当，均为有效部位。当然，需要提供药效筛选研究资料，证明提取物中的某类或某几类成分确为有效部位。
其次，直接将挥发油作为有效部位，难以保证药品的安全性及有效性。挥发油中所含不同结构成分的生物活性可能不同，强度也有差异。当挥发油所含成分的种类及其量改变时，可能直接影响到药品的安全性及有效性。如细辛挥发油中黄樟醚为可疑致癌物，而甲基丁香酚和榄香烯具有镇痛活性。显然，若将挥发油整体作为有效部位看待，将难以保证药品的安全性及有效性。
此外，直接将挥发油作为有效部位，不利于保证不同批次药品质量的相对稳定。如不同产地、不同采收期和不同加工方法等均对广藿香药材中挥发油的量产生明显影响，对挥发油中所含成分的种类及量的影响也很大，挥发油量的高低并不能真实反映药材的质量，只有针对有效的同类结构成分进行质量控制，才能保证不同批次药品质量的稳定性及均一性。
2 关于挥发油的提取
当中药复方制剂处方中的药材含有挥发油时，是否需要提取挥发油常是提取工艺设计时需要考虑的问题。一般可从以下方面综合考虑：(1)挥发油的安全性。若文献报道挥发油中所含成分具有一定毒性，或者挥发油部分的毒理研究结果表现出毒性，且挥发油的生物活性与药品的适应症无关，可考虑不提取该药材中的挥发油。如某复方中药用于冠心病的治疗，方中含肉豆蔻，肉豆蔻挥发油是该药的主要毒性成分，可引起肝脏变性，且未见该挥发油在心血管方面具有活性的报道，工艺中应不提取该挥发油。（2）挥发油的有效性。若挥发油所含成分具有与新药拟用适应症相关的生物活性；或者在外用制剂中，挥发油虽无直接的生物活性，但可促进有效成分的透皮吸收，此时，应考虑提取。源于临床经验的传统中药
复方，其临床应用的情况可作为参考，如含挥发油的药材，在入汤剂时采用后下的方式，在制成新药时应考虑提取挥发油。(3)挥发油的量。药材中挥发油的量过低，提取意义不大的，可考虑不提取。一方面，挥发油量少，每日服用剂量可能达不到起效剂量；另一方面，水蒸气蒸馏法提取挥发油的同时，可能因长时间煎煮使药材组织破坏，不利于对挥发油以外其他成分的后续提取。目前，在中药工业化生产中还没有专门提取挥发油的定型设备，普通多功能提取罐的提油效率较低，对挥发油量很低的药材，有时提取数小时仅能获得少量挥发油或只能得到芳香水。(4)制剂的特点。液体制剂在加入挥发油时，可加入适量表面活性剂助溶，较为方便，此可考虑提取，即使是芳香水也可在配液时加入制剂中；而片剂等固体制剂，需要将挥发油分离出来，并加入辅料使之固化，工艺步骤多且易损失，若挥发油的生物活性与药品的适应症无关，且量较低时，可考虑不提取。
应结合挥发油的理化性质进行研究，如根据其挥发性、相对密度、溶解性等选择提取工艺。制法项应写明关键的工艺方法及参数，如水蒸气蒸馏应明确为共水蒸馏还是通水蒸气蒸馏等。若为共水蒸馏，还应明确加水量、蒸馏时间、挥发油的大致得率范围等。在挥发油的提取工艺设计时还需注意，应尽量避免在多次水提的同时提取挥发油，否则可能造成挥发油的损失。此外，需关注试验室提取挥发油的装置、工艺参数、得率等与实际大生产之间的差异。大生产挥发油提取设备一般采用多能提取罐或其他类型提取罐改造而成。由于大生产加热方式、冷凝及油水分离装置等与实验室不同，在实验室挥发油提取装置上能顺利提取挥发油的，在大生产中可能挥发油的得率明显降低，甚至仅能收集芳香水。若对提取挥发油的冷凝装置和油水分离器等进行改造，可在一定程度上提高挥发油的得率。在中试研究时应尽可能采用与大生产原理相同的设备，认真考察挥发油提取设备、工艺及其参数等对挥发油得率的影响，使采用的提取挥发油工艺符合大生产的实际情况。
3 挥发油中成分的分离纯化
大多数植物药所含挥发油的成分较复杂，直接采用水蒸气蒸馏得到的挥发油中具有生物活性的同类成分的量往往低于挥发油总量的50％，常需要进一步纯化才能使其达到有