第8章碳-杂重键的亲核加成

Cannizzaro反应：无α-H醛在浓碱下歧化，交叉歧化 反应： 反应 醛 浓碱下歧化， 活性高者成 者成酸 是活性高者成酸
O H Ph + HCHO concentrated NaOH HO
Ph + HCO2
的醛会伴aldol反应 反应(aldol反应碱性不能太强 ： 反应碱性不能太强)： 有α-H的醛会伴 的醛会伴 反应 反应碱性不能太强
3、反应举例： 、反应举例：
酯水解：简单酯常用碱催化水解， 酯水解：简单酯常用碱催化水解，酸水解不完全
O R H O R' + O H 酰O断裂 R 烷O断裂 R O O H + O O H + H O R' H O R' R'
unstable
R' stable
酯水解： 酯水解：酰氧断裂为主
O R H O R' + O H 酰O断裂 R 烷O断裂 R O O H + O O H + H O R' H O R' R'
OR
生成缩醛(酮 必须在无水酸催化下 如干HCl)，在稀酸溶液 必须在无水酸催化下(如干 生成缩醛 酮)必须在无水酸催化下 如干 ， 中分解之! 中分解之
醇醛缩合(aldol condensation，p177):多用稀碱催化， 多用稀碱催化， 醇醛缩合 ， 多用稀碱催化 酸碱可催化, 反应可逆, 交叉缩合要求一方无α 否 要求一方无 酸碱可催化 反应可逆 交叉缩合要求一方无α-H(否 产物混杂)，芳香底物易脱水结晶 易脱水结晶， 则，产物混杂 ，芳香底物易脱水结晶，进行较彻底
H O O H + H N CH3 H CO2H H + H O CO2H H H NCH3 CO2H O CO2H -CO2 H NCH3 H O
Wittig反应：2种试剂 鎓内盐 类似，吸电子基稳定 反应： 种试剂 内盐)类似 种试剂(鎓 类似， 反应
PPh3 + P(OR)3 H2 R C Br -Br
第八章 碳-杂重键的亲核加成反应 杂重键的亲核加成反应
中心主体： 中心主体：C=O，即羰基化合物和羧酸衍生物 ， 反应的走向取决于离去基的离去能力 的离去能力， 难离去，停留在 反应的走向取决于离去基的离去能力，都难离去，停留在 加成步骤，易离去， 加成消除。 加成步骤，易离去，则加成消除。
O
O C
Claisen缩合：乙酰乙酸乙酯的制备 缩合： 缩合
O O EtO O NaOEt EtO NaOEt EtO O Na H3O+ EtO O OEt EtO O O O O -OEt OEt EtO O O
H+ R S O A H + NuH+
Nu R R' R R'
OH Less
*
L
H+ R X S O + NuH+ R' R R'
Nu
Nu OH R OH Less Nu More
*
L
Cornforth 规则： 规则： 卤素远离O 卤素远离
Cram规则举例 规则举例(p174-175) 规则举例 麻黄碱(赤式产物 苏式) 例1：主产物为麻黄碱 赤式产物 次产物伪麻黄碱 苏式 ：主产物为麻黄碱 赤式产物), 次产物伪麻黄碱(苏式
O H CH3 3 + H O H OH O NaOH HO HO H H O H HO HO OH OH + HCO2-
NaOH
安息香缩合： 中等活性芳醛 安息香缩合：无α-H中等活性芳醛在催化量 中等活性芳 O在催化量NaCN下偶联 下
O Cl H CN
-
O Cl H CN Cl
OH CN
H
Ph
H t-Bu OH main 产物稳定
4、醛酮亲核加成举例 、
醛的水合：可逆， 醛的水合：可逆，趋势弱 醛酮与醇加成：半缩自动，全缩H 催化，对碱稳定， 醛酮与醇加成：半缩自动，全缩 +催化，对碱稳定， 无酸不去水和醇) 保护羰基(无酸不去水和醇 保护羰基 无酸不去水和醇
O fast + -H2O slow HO R RHO OR -H+ fast fast O OHR fast HO OR +H+ fast HO R RO OR H2O OR
O R OAr + N N H H2O R O OH + HN NH R O N OR' R O N OR' OR' R O N N H
HN
HN
酯化和酰胺化反应： 酯化和酰胺化反应：
酰卤和酸酐常温便可直接反应，反应顺利，需加碱缚酸： 酰卤和酸酐常温便可直接反应，反应顺利，需加碱缚酸：
O R' L + RXH base R' O X R + HL-base L=halo, R"CO2
p178
O
O H + OH
碳负质体参与反应的相关人名反应
Robinson cyclization：烯醇化有取代的位置， 热力学产物 ：烯醇化有取代的位置，
O -H2O RONa O O O 热力学产物 OH O O HO O O
Michael addition，then aldol condensation ， 脑文盖尔反应：与含高度活化α-H的化合物缩合 脑文盖尔反应：与含高度活化α 的化合物缩合
O O H 10% NaOH
H+ OH OH OH + OH H H -H+
O
O
O
O
OH
Claisen-Schmidt condensation： ： α,β-不饱和醛酮 β
O CH3 diluted O C H2 O -H2O + H NaOH OH O
区域选择： 区域选择：
O less + O OHH+ main OH + less more more O main O
NHMe
Me H (±)
Me H (±)
H H
NHMe OH main
Ph (±)
Ph byproduct (±)
例2：环酮的亲核加成：如果空间阻碍作用主要，则进攻 ：环酮的亲核加成：如果空间阻碍作用主要， 方向控制；如果空间阻碍作用次要， 方向控制；如果空间阻碍作用次要，产物稳定控制
H B H H t-Bu O more more O t-Bu H H B H Na H t-Bu Li OH H main 进攻有利
N H
R'
+ H2O(g)
O O
O CF3 + F3C CO2H
R CO2H +
F3C
O TFAA
易离去
r.t. R O O NHR" N R" r.t. R'XH R O X R' + "RHN O NHR"
R CO2H +
N C N DCC
酯交换： 酯交换：控制条件使平衡移动
O R X R' + HO-R" R O X R" + HO-R'
2、底物活性： 、底物活性：
CH2O > RCHO > ArCHO > CH3COR, 环酮 > RCOR’ > ArCOR >ArCOAr’ 反应底物活性不低于C 与NaHSO3反应底物活性不低于 7以下甲基 脂肪酮、环酮！ 脂肪酮、环酮！ 底物空间因素： 底物空间因素：
醛 > 酮：H体积小于烷基 体积小于烷基 链酮：环的空间自由度更小， 环酮 > 链酮：环的空间自由度更小，阻挡小 甲基酮： 甲基酮：取代基最小的链酮 环酮： 、 员 环张力，增加活性； 员 环酮：3、4员：环张力，增加活性；5员：过渡 态构象能高， 态构象能高，降低活性
H+ H+
Nu R R' R R' OH OH
个取代基各不同， 规则： α-C 3个取代基各不同，Cram规则：立体选择性的反应 个取代基各不同 规则 立体选择性的反应
Nu R R' R OH OH Less Nu More
Nu
*
M
Cram规则二： 规则二： 规则二 H键使 重叠 键使O重叠 键使
OH More
Ar CHO + H2C Z1 Z2
O O
B Ar
Z1 Z2
CO2H Ar
Perkin reaction:芳醛与乙酐生成不饱和芳香酸 如肉桂酸 芳醛与乙酐生成不饱和芳香酸(如肉桂酸 芳醛与乙酐生成不饱和芳香酸 如肉桂酸)
O Ar CHO + B -AcO-
醛酮与含N亲核体的反应：伯胺得 醛酮与含 亲核体的反应：伯胺得Schiff 碱，酸水 亲核体的反应 解可返回羰基； 解可返回羰基； -H O N N H imine = Schiff base
O Ph
(R)
H NMe
front attack H2
H Ph
OH
(S) (R)
Me NHMe MeHN HO Me
(S) (S)
Me MeHN H Ph Me H HO NHMe H H OH
H Me O Ph
(S)
H Me HO Ph H
(R)
H (S) H Ph
(R)
H NMe
back attack H2
δ+ Si δ− O δ− δ+
R-X -X-
Si O R
O H3O R
上述中间体都是羰基等价物！ 上述中间体都是羰基等价物！
Mannich reaction: 多组分合成生物碱，含活泼 化合 多组分合成生物碱 生物碱， 活泼H化合 物的胺甲基化，胺脱H，-CHO脱O，含活泼H化合物 物的胺甲基化， ， 脱 ，含活泼 化合物 脱H(p181):
OH O Cl CN Ph
OH OH Cl CN Ph
-CNCl
OH OH Ph
O Cl OH
8.2 羧酸类似物的亲核加成
1、历程：加成消除 、历程：
O R L + Nu slow R O Nu L -L R O Nu
2、底物活性： 、底物活性： 主要决定因素：离去基(L) ，离去能力强，活性高 主要决定因素：离去基 离去能力强， 次要决定因素： 基 缺电子程度高， 次要决定因素：R基，缺电子程度高，活性高
O
O
O C
R
R'=X O Nu -X R R' Nu NuO C
+H+ R
OH R' Nu
Halo
O C
R OR O C
O C
X O C
R
R'
NH C
C N NH2
OH
8.1 醛、酮的亲核加成
1、历程： 、历程：
Nu O slow
-
Nu O T.S.
-
Nu O
H+ fast
Nu OH
多用质子酸或Lewis酸催化，增加C=O活性 酸催化，增加 多用质子酸或 酸催化 活性 HCN加成用弱碱催化：增加亲核离子浓度 加成用弱碱催化： 加成用弱碱催化
-
H2 R C PPh3 H2 R C P(OR)3
PhLi -H
+
R C PPh3 H R C P(OR)3 H
Wittig regent
吸电子鎓内盐得反式烯为主，烷基鎓内盐得混合产物： 吸电子鎓内盐得反式烯为主，烷基鎓内盐得混合产物：
O Ph C PPh3 H H3C C PPh3 + O H + H O CH3 Ph H Ph C C Ph H H3C H H3C O E-type 96% CH3 E-type 35% Z-type 41%
底物电子效应： 底物电子效应：
烷基供电子(+I)，降低活性 ， 烷基供电子 芳基共轭(+C)，严重降低活性 芳基共轭 ，严重降低活性
3、反应的立体化学 、反应的立体化学(p174)
个取代基相同， α-C有2个取代基相同，则消旋 有 个取代基相同
H+ R L S O + NuH+ R'
R R' O + Nu-
unstable
R' stable
BAC2 (即p187 BAL1示历程 教材误)历程 : 即 示历程, 教材误 历程 示历程
O B + H OH + R OR'
O O R'
slow
Leabharlann Baidu
HO R
O OR'
slow R O O
O R
O + OR' OH
R' B B-R'
R
O
+ HOR'
BAL1： ：
R
+
亲核促进：咪唑催化 亲核力比 亲核力比H 强 易离去) 亲核促进：咪唑催化(亲核力比 2O强，比-OH易离去 易离去
2
N
H
N
OH N
H3O
O
H N
O
OH
仲胺得烯胺(enamine), 仲胺得烯胺 可水解返回， 可水解返回，可催化 羰基反应： 羰基反应：
O + N H N + N H N
=
-H2O OH H2O
N
enamine
H
O N R-X -XR H2O R
烯醇硅醚类似： 烯醇硅醚类似：
O +
less
B Si Cl -HCl TMSCl
X=O, NH
或者活化羧基(酰卤 活性酯) 或者强脱水： 酸则需催化回流，或者活化羧基 酰卤、酐、活性酯 ，或者强脱水：
H+ R CO2H + R'-OH reflux R CO2R' + H2O
o
分水促进
O
R CO2H + H2N R'
R CO2 H3N R'
O O CF3 R
140-160 C
R
2、底物活性： 、底物活性：
一般顺序： 一般顺序：p172 CH2O > RCHO > ArCHO > CH3COR, 环酮 > RCOR’ > ArCOR >ArCOAr’ 甲醛>脂肪醛 芳香醛>甲基酮 环酮>脂肪酮 脂肪醛>芳香醛 甲基酮~环酮 脂肪酮>单芳香 甲醛 脂肪醛 芳香醛 甲基酮 环酮 脂肪酮 单芳香 酮>双芳香酮 双芳香酮