【CN109988111A】一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法【专利】
茚达特罗工艺杂质合成方法
茚达特罗原料药杂质合成工艺目录一、基本信息 (3)1.1药品名称 (3)1.2结构 (3)二、茚达特罗杂质列表 (4)2.1杂质合成工艺 (6)2.2杂质A合成 (6)2.3杂质B的合成 (6)2.4杂质C的合成 (7)2.5杂质D合成 (8)2.6杂质E合成 (8)茚达特罗原料药杂质合成工艺一、基本信息1.1药品名称中文通用名：茚达特罗英文通用名：Indacaterol汉语拼音：YINDATELUO中文化学名：（R）-5-[2-（5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基）-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮英文化学名：5-[2-(5,6-Diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylaMino)-(1R)-hydroxyethyl] -8-hydroxyquinolin-2(1H)-one化学文摘登记（CAS）号：312753-06-3外观与性状：白色固体1.2结构结构式：分子式：C24H28N2O3分子量：392.50立体结构：含一个手性中心作用机理：茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。
本品由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润®（Onbrez®），是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。
头对头临床研究数据显示，与沙美特罗（LABA类早期药物）相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好;与噻托溴胺（LAMA类药物）相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。
二、茚达特罗杂质列表2.1杂质合成工艺2.2杂质A合成合成操作：将20.00g茚达特罗、对硝基苯甲酸、三苯基磷、四氢呋喃加入反应瓶，氮气保护，10℃滴加DIAD，滴完后于25℃搅拌反应7h，浓干后加入200ml无水乙醇，析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚打浆，过滤，50ml甲基叔丁基醚洗涤，得中间态。
制备马来酸的方法[发明专利]
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[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公开说明书[11]公开号CN 1255116A [43]公开日2000年5月31日[21]申请号98804885.X [21]申请号98804885.X [22]申请日98.3.6[30]优先权[32]1997.03.11 [33]EP [31]97200725.6[86]国际申请PCT/US98/04419 1998.03.06[87]国际公布WO98/40343 EN 1998.09.17[85]进入国家阶段日期1999.11.08[71]申请人普罗格特－甘布尔公司地址美国俄亥俄州[72]发明人C·德特洛夫 S·巴巴利诺[74]专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司代理人吴大建[51]Int.CI 7C07C 57/02权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页[54]发明名称制备马来酸的方法[57]摘要本发明涉及一种制备马来酸的方法,通过严密控制温度使马来酸酐最佳转化成马来酸,而极少产生富马酸。
98804885.X权 利 要 求 书第1/1页1.一种用马来酸酐和水制备马来酸的方法，它包括下列步骤：a).将马来酸酐和水接触形成反应混合物；b).从所述反应混合物回收马来酸；和特征在于，在步骤a)和b)中所述反应混合物被维持在52-85℃之间的一个基本恒定的温度。
2.按照权利要求2的方法，其中所述马来酸酐为熔融态。
3.按照权利要求1或2任一项的方法，其中所述反应在20-60％(重量)浓度的预制马来酸水溶液的存在下开始。
4.按照权利要求3的方法，其中所述马来酸的温度至少为马来酸酐的熔点温度。
5.按照权利要求1-4任一项的方法，其中所述升温反应通过加入到生产反应的水来控制。
6.按照权利要求1-5任一项的方法，其中所述方法为连续法。
7.按照权利要求1-6任一项的方法，其中所述反应在一个连续流动搅拌釜反应器中进行。
8.按照权利要求7的方法，其中在反应器内马来酸的浓度被保持恒定。
一种马来酸茚达特罗的微粉化方法及其应用[发明专利]
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(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201510813416.X(22)申请日 2015.11.23C07D 215/26(2006.01)C07C 57/145(2006.01)C07C 51/42(2006.01)A61K 31/4704(2006.01)A61P 11/00(2006.01)B02C 17/10(2006.01)B02C 17/20(2006.01)A61K 9/72(2006.01)(71)申请人北京九和药业有限公司地址102433 北京市房山区窦店京保路8号(72)发明人赵家欣 霍扬扬 赵美荣 雷云(74)专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司 11280代理人李渤 郭广迅(54)发明名称一种马来酸茚达特罗的微粉化方法及其应用(57)摘要本发明提供了一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm 范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。
本发明的方法可有限避免药物受热分解,药物回收率高，环境污染小。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书7页 附图3页CN 106749008 A 2017.05.31C N 106749008A1.一种马来酸茚达特罗微粉化的方法，其特征在于，所述方法包括：1)将马来酸茚达特罗分散在水中，得到均匀的马来酸茚达特罗水悬液；2)对步骤1)得到的马来酸茚达特罗水悬液进行微粉化，使水悬液中马来酸茚达特罗的粒径在0.5～5μm范围内，得到微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液；优选地，利用搅拌式珠磨法进行微粉化；3)将步骤2)得到的微粉化的马来酸茚达特罗的水悬液进行冷冻干燥，得到适宜粒度范围的粉末。
一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710446189.0(22)申请日 2017.06.14(71)申请人 上海奥科达生物医药科技有限公司地址 201318 上海市浦东新区康新公路3377号2号楼301室(72)发明人 卢恩先 李守峰 马红岩 李朋朋 (51)Int.Cl.A61K 9/06(2006.01)A61K 31/5377(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61K 47/10(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(54)发明名称一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法(57)摘要本发明属于制剂领域，涉及一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法；本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔药用组合物，由马来酸噻吗洛尔、卡波姆、三乙醇胺、丙二醇、羟苯乙酯和水组成；该药用组合物具有生物相容性好、易涂布、不油腻等优点，极大地提高了患者使用顺应性，可直接作用于病灶，使局部药物浓度升高，既最大限度地发挥了药物作用，又避免了口服给药或静脉给药所致的全身不良反应；本发明药用组合物适于工业化大规模生产，用于治疗血管瘤，尤其适用于浅表型婴幼儿血管瘤的治疗。
权利要求书1页 说明书12页CN 107281094 A 2017.10.24C N 107281094A1.一种马来酸噻吗洛尔药用组合物，其特征在于，所述药用组合物由马来酸噻吗洛尔、药物辅料和水组成，按照重量百分比，马来酸噻吗洛尔为0.1～2.0％，所述药物辅料由卡波姆0.1～6％、三乙醇胺0.05～3.0％、丙二醇1～4％和羟苯乙酯0.05～2％组成，其余为水。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔为0.2～1.5％，所述药物辅料由卡波姆0.2～3％、三乙醇胺0.1～2.0％、丙二醇1.5～3.5％和羟苯乙酯0.1～1％组成，其余为水；pH为6.0-7.0。
一种马来酸伊索拉定的制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610622174.0(22)申请日 2016.08.02(71)申请人 安徽省逸欣铭医药科技有限公司地址 230051 安徽省合肥市包河工业区延安路15号(72)发明人 徐奎 王亚丽 刘经星 (51)Int.Cl.C07D 251/18(2006.01)C07C 57/145(2006.01)C07C 51/41(2006.01)C07C 51/43(2006.01)(54)发明名称一种马来酸伊索拉定的制备方法(57)摘要本发明提供了一种马来酸伊索拉定的制备方法，属于药物与化学合成技术领域。
该方法包括在碱性催化剂下使用2,5-二氯苯腈与双氰胺在一种非质子性强极性溶剂中发生缩合反应，得到中间体Ⅱ在甘油缩甲醛中与马来酸成盐，再於醋酸-丙酮的混合溶剂中重结晶制得马来酸伊索拉定。
本发明操作简单、能有效缩短反应时间、高收率、高纯度，具良好的工业化应用价值。
权利要求书1页 说明书6页CN 106187928 A 2016.12.07C N 106187928A1.一种马来酸伊索拉定的制备方法，其特征在于：（1）2,5-二氯苯腈与双氰胺在一种非质子性强极性溶剂中及碱性催化剂下发生缩合反应，得到中间体Ⅱ；（2）中间体Ⅱ与马来酸在甘油缩甲醛中成盐，固体用适量溶剂打浆，得到马来酸伊索拉定，即化合物Ⅰ粗品；（3）化合物Ⅰ在醋酸和丙酮的混合溶剂中重结晶，得化合物Ⅰ精制品。
2.权利要求1所述的一种马来酸伊索拉定的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的非质子性强极性溶剂为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）或六甲基磷酰胺（HMPA）。
3.权利要求1所述的一种马来酸伊索拉定的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的碱性催化剂选自钨酸钠或硅铝分子筛，反应温度优选40～100℃。
4.权利要求1所述的一种马来酸伊索拉定的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的中间体Ⅱ与马来酸的摩尔比为1:1～1.1，反应温度优选40～60℃。
一种马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其合成方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910396818.2(22)申请日 2019.05.14(71)申请人 常州制药厂有限公司地址 213018 江苏省常州市劳动东路518号(72)发明人 唐井元 杨晓勇 马贯军 (51)Int.Cl.C07K 5/062(2006.01)C07K 1/06(2006.01)C07K 1/02(2006.01)C07K 1/22(2006.01)G01N 33/68(2006.01)(54)发明名称一种马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其合成方法(57)摘要本发明提供了一种关于马来酸依那普利原料药中异构体杂质及其制备方法。
以N -叔丁氧羰基-D -丙氨酸（化合物Ⅰ）(Ⅰ)与D -脯氨酸苄酯（Ⅱ）发生缩合酰化反应得到中间体化合物Ⅲ，再脱Boc保护得到中间体化合物Ⅳ，中间体Ⅳ与2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（Ⅴ）还原胺化得到化合物Ⅵ，化合物Ⅵ经加氢脱掉苄基得到依那普利对映异构体（TM1）和非对映异构体（TM2）混合物，再经制备色谱分离得到依那普利对映异构体（TM1）和非对映异构体（TM2）。
权利要求书2页 说明书6页CN 110117309 A 2019.08.13C N 110117309A1.具有如下结构的依那普利对映异构体N-[(R)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-D-丙氨酰-D-脯氨酸顺丁烯二酸盐（TM1）和一种依那普利的非对映异构体N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-D-丙氨酰-D-脯氨酸顺丁烯二酸盐（TM2）。
2.一种权利要求1所述的依那普利对映异构体（TM1）和一种依那普利的非对映异构体（TM2）的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：（1）利用N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸（化合物Ⅰ）与D-脯氨酸苄酯（Ⅱ）发生缩合酰化反应得到中间体化合物Ⅲ；（2）中间体化合物Ⅲ用盐酸乙酸乙酯脱掉保护基Boc后得到中间体化合物Ⅳ；（3）化合物Ⅳ与2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（Ⅴ）还原胺化得到化合物Ⅵ；（4）化合物Ⅵ用钯碳加氢脱掉苄基得到对映异构体（TM1）和非对映异构体（TM2）混合物，经制备色谱分离得到上述两个杂质。
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910369583.8
(22)申请日 2019.05.06
(71)申请人 淮北师范大学
地址 235000 安徽省淮北市东山路100号
(72)发明人 张顺吉
(74)专利代理机构 安徽省合肥新安专利代理有
限责任公司 34101
代理人 乔恒婷
(51)Int.Cl.
C07D 215/26(2006.01)
(54)发明名称
一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法
(57)摘要
本发明公开了一种马来酸茚达特罗的杂质
及其合成方法，其中马来酸茚达特罗的杂质化学
名为(R )-1-苄基-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-
基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2-酮马来酸
盐，结构式如式V所示：
式V所示的杂质
和马来酸茚达特罗化学结构类似，在反应和纯化过程中难以去除，因此研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对马来酸茚达特罗原料药的质
量控制有着重要意义。
权利要求书1页 说明书4页CN 109988111 A 2019.07.09
C N 109988111
A
1.一种马来酸茚达特罗的杂质，其特征在于：
所述杂质的化学名为(R)-1-苄基-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2-酮马来酸盐，
结构式如式V所示：
2.一种权利要求1所述的马来酸茚达特罗的杂质的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：于溶剂存在下，化合物III在氢氧化钾和四丁基碘化铵存在的条件下与溴化苄发生N -苄基化反应，得到化合物VI；
步骤2：于溶剂存在下，化合物VI与化合物II发生环氧开环反应，再与苯甲酸成盐得到化合物VII；
步骤3：于溶剂存在下，化合物VII在钯碳催化剂条件下发生氢化脱苄基反应，再与马来酸成盐得到化合物V。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，以化合物III的摩尔量计，氢氧化钾的添加量为1.8摩尔当量，四丁基碘化铵的添加量为0.2摩尔当量，溴化苄的添加量为1.0摩尔当量。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，反应温度控制在50-60℃。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，以化合物VI的摩尔量计，化合物II的添加量为1.3摩尔当量，苯甲酸的添加量相对于化合物II而言摩尔过量。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤2中，开环反应的温度为110-120℃，反应时间为20h。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤3中，钯碳催化剂的添加量为化合物VII质量的50％，马来酸的添加量相对于化合物VII而言摩尔过量。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤3中，氢化脱苄基反应的温度为10-30℃，反应时间为10h。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
步骤1中，所述溶剂为甲苯；步骤2中，所述溶剂为二乙二醇二甲醚；步骤3中，所述溶剂为甲醇。
权 利 要 求 书1/1页2CN 109988111 A。