马来酸氯苯那敏片工艺流程图
马来酸氯苯那敏片的质量标准内容
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氯苯那敏合成研究
1．氯苯那敏相关物合成的研究氯苯那敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。
主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、药物过敏等。
还可以与其它中、西药结合，治疗感冒等。
马来酸氯苯那敏大概的合成工艺如下工艺过程中会产生以下四种杂质：其中杂质A是第一步反应未进行直接和氯代胺缩合的副产物；杂质B是2-溴吡啶在碱性条件下的自身缩合产物；杂质C是氯苯那敏的去甲基降解产物；杂质D是工艺最后一步未脱氰基的原料。
考虑各方面因素初步合成顺序及步骤如下：杂质B是较为常见的中间体可以直接购买到；杂质D是氯苯那敏正常工艺条件下的中间产物，所以首先按照上述工艺路线对杂质D进行合成；最后再合成杂质A和C。
具体合成过程如下：杂质D的合成反应方程式：操作步骤：冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和2-溴吡啶，用甲苯作溶剂，分批加入氨基钠，加入完毕后待体系稳定后撤去冰浴，慢慢恢复到室温。
整个过程用薄层色谱监测。
后处理：反应完毕后将反应液慢慢倒入到冰水中，除去氨基钠，分离出甲苯层，旋去甲苯，用水和乙酸乙酯提取，对乙酸乙酯层干燥，然后柱层析得到目标产物。
反应方程式：操作步骤：向反应瓶中加入等摩尔的上步产物和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，室温下加入两倍量的氨基钠，逐步升温至80℃，整个过程用薄层色谱监测。
后处理：反应完毕后反应液慢慢冷却至室温。
处理过程同上步。
杂质C的合成最初设计的合成路线如下：第一步同杂质D一样反应较单一，但从第二步开始反应就较复杂，薄层检测，杂点较多。
接着又考虑到了第二条路线但是此路线较长我们又从原料药出发提出了第三条路线：最后我们按第三条路线先将原料药马来酸氯苯那敏用浓氢氧化钠溶液碱化后，用乙醚萃取，然后用氯甲酸乙酯和甲基氯化镁作为去甲基化试剂最终合成了目标产物。
杂质A的合成合成路线如下：起初操作过程如下：冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，分批加入两倍量的氨基钠，加入完毕后待体系稳定后，再加入等倍量的氯代胺盐酸盐和分批加入两倍量的氨基钠撤去冰浴，慢慢恢复到室温。
各制剂工艺流程图
各制剂工艺流程图
清晰简洁
1．选料：原料的选择根据药物特性决定，以确保最终胶囊的质量符
合要求。
2．配料：胶囊的配料一般有：填料、润料、增粘剂，等等，根据不
同的药物要求选取合适的原料并进行混合配料。
3．过滤：将混合好的末上在筛网上过滤，以确保末的质量符合要求。
4．压药：将上述末投料到压片机机器腔内，按操作规程进行压制，
以形成胶囊壳片。
5．检验：检查压出的胶囊壳片的大小、质量和外观是否符合要求。
6．润湿：把经过检验合格的胶囊壳片放入润湿机中进行润湿，以使
得胶囊壳片的外表质量更佳。
7．自动充填：将润湿的胶囊壳片放入自动充填机中，按照操作规程
进行操作，使得胶囊壳片内表面均匀质量更佳。
8．检验：检查充填后的胶囊壳片的质量是否符合要求。
9．成型：将充填后的胶囊壳片放入成型机中进行成型，以确保最终
胶囊的质量。
10．检验：检查成型后的胶囊的质量是否符合要求。
11．包装：将验证合格的胶囊放入包装袋中进行包装、封口、称重和
中性化处理。
12．检验：确保最终的产品中无未检出污染物，同时检查包装袋的外观是否符合要求。
马来酸氯苯那敏片生产工艺规程
编号：P-TS-T-043-3马来酸氯苯那敏片生产工艺规程药业有限公司1、品名、代码、剂型、规格2、批准文号3、处方与依据4、产品概述及历史沿革5、生产工艺流程及环境区域划分示意图6、本品在生产与贮藏期间的要求7、生产用物料质量标准；半成品、成品内控质量标准；成品法定质量标准8、操作过程及工艺条件9、物料平衡的计算及其平衡限度10、产品质量控制要点、项目、检查频次11、包装材料名称、代码、质量标准及编号12、原辅料、包装材料消耗定额13、设备一览表14、劳动组织、岗位定员与生产周期15、技术安全与劳动保护16、工艺卫生17、动力消耗定额、综合利用与三废处理18、附页药业有限公司GMP 管理文件工艺规程目的：建立马来酸氯苯那敏片生产工艺规程，明确马来酸氯苯那敏片生产过程的要求和内容，规范马来酸氯苯那敏片生产和质量管理，保证马来酸氯苯那敏片产品的质量。
范围：马来酸氯苯那敏片生产的工艺过程。
责任人：公司生产和质量管理人员，车间管理人员。
1、品名、代码、剂型、规格1.1品名：马来酸氯苯那敏片代码：CG068 剂型：片剂规格：4mg2、批准文号国药准字H3、处方与依据处方处方依据中国药典2010 年版二部4、产品概述及历史沿革产品概述本品每片含马来酸氯苯那敏4 毫克。
辅料为：淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁4.1.1性状：本品为白色片。
4.1.2适应症：本品适用于皮肤过敏症；荨麻疹、湿疹、皮炎，药疹，皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。
也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。
4.1.3用法用量：口服。
成人一次1 片，一日3 次。
4.1.4包装：口服固体药用高密度聚乙烯瓶装，100 片/瓶，1000 片/瓶；聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔，24片×1 板/盒。
4.1.5贮藏：遮光，密封保存。
4.1.6有效期：24 个月。
历史沿革我公司马来酸氯苯那敏片于1982 年4 月12 日经河南省卫生厅批准生产，批准文号为豫卫药准字（1982）32016号，执行标准为中国药典1977 年版；1996年批准文号变更为豫卫药准字（1996）032016号；执行标准为中国药典1995年版；2003年7月1 日经国家药品监督管理局重新注册为国药准字H；执行标准为中国药典2000 年版，2005 年7月1日执行中国药典2005年版。
马来酸氯苯那敏片生产工艺规程
编号：P-TS-T-043-3马来酸氯苯那敏片生产工艺规程-------药业有限公司目录1、品名、代码、剂型、规格2、批准文号3、处方与依据4、产品概述及历史沿革5、生产工艺流程及环境区域划分示意图6、本品在生产与贮藏期间的要求7、生产用物料质量标准；半成品、成品内控质量标准；成品法定质量标准8、操作过程及工艺条件9、物料平衡的计算及其平衡限度10、产品质量控制要点、项目、检查频次11、包装材料名称、代码、质量标准及编号12、原辅料、包装材料消耗定额13、设备一览表14、劳动组织、岗位定员与生产周期15、技术安全与劳动保护16、工艺卫生17、动力消耗定额、综合利用与三废处理18、附页药业有限公司GMP管理文件工艺规程目的：建立马来酸氯苯那敏片生产工艺规程，明确马来酸氯苯那敏片生产过程的要求和内容，规范马来酸氯苯那敏片生产和质量管理，保证马来酸氯苯那敏片产品的质量。
范围：马来酸氯苯那敏片生产的工艺过程。
责任人：公司生产和质量管理人员，车间管理人员。
1、品名、代码、剂型、规格1.1品名：马来酸氯苯那敏片代码：CG068剂型：片剂规格：4mg2、批准文号国药准字H3、处方与依据处方处方依据中国药典2010年版二部4、产品概述及历史沿革产品概述本品每片含马来酸氯苯那敏4毫克。
辅料为：淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。
4.1.1 性状：本品为白色片。
4.1.2 适应症：本品适用于皮肤过敏症；荨麻疹、湿疹、皮炎，药疹，皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。
也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。
4.1.3 用法用量：口服。
成人一次1片，一日3次。
4.1.4 包装：口服固体药用高密度聚乙烯瓶装，100片/瓶，1000片/瓶；聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔，24片×1板/盒。
4.1.5 贮藏：遮光，密封保存。
4.1.6 有效期：24个月。
历史沿革我公司马来酸氯苯那敏片于1982年4月12日经河南省卫生厅批准生产，批准文号为豫卫药准字（1982）32016号，执行标准为中国药典1977年版；1996年批准文号变更为豫卫药准字（1996）032016号；执行标准为中国药典1995年版；2003年7月1日经国家药品监督管理局重新注册为国药准字H；执行标准为中国药典2000年版，2005年7月1日执行中国药典2005年版。
马来酸氯苯那敏
谢谢！
欢迎大家就此提问讨论
21
12
发现历史
1950年，第一代抗组胺药物的代表 ——扑尔敏，由先灵葆雅公司开发成
功。直到今天，作为很多药物配方 中的抗过敏成份，扑尔敏仍然广泛 使用。
13
氯苯那敏
1 作用机理及构效关系
2 理化性质及发现历史
3 合成途径及生产工艺
4
临床应用
14
合成途径
15
合成途径
16
生产工艺
问题
改进
四氢呋喃可以顺利溶解α-对氯苄基吡啶与N , N -二甲胺基氯乙烷，
③ Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2 为另一芳 环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。
④NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常 见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。
氯苯那敏7
构效关系
3. 立体选择性 2①.两光个学芳异环构为体非的平H面1受结体构拮时抗，活才性有不较同好的活性；若为平面时抗组胺活性很低。
8
氯苯那敏
1 作用机理及构效关系
2 理化性质及发现历史
3 合成途径及生产工艺
4
临床应用
9
理化性质
★马来酸氯苯那敏（扑尔敏、氯屈米通）
Chlorphenamine Maleate
※理化性质： 白色结晶性粉末，味苦，有升华性。 可与其他酸成盐，使味觉改变， 如高氯酸盐和N-环己氨基磺酸盐。
C16H19N2Cl 化学名：N,N-二甲基-3-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐 手性：S(+)活性强，急性毒性小,临床使用消旋体
催眠药
氯苯那敏
低氧血症进一步加 重，使二氧化碳在 患者机体内的储留 量显著增加。
马来酸氯苯那敏片的鉴别
• 吡啶环 吡啶环开环反应 在pH3-4缓冲液中与 溴化氰试剂反应，吡啶环开环，立即与苯胺生 成橙黄色缩合物。
双键 本品加稀硫酸后使高锰酸钾褪色。
• 杂环上氮原子 生物碱沉淀反应 本品水溶液 与苦味酸试液在水浴上加热产生黄色沉淀。 本品加枸椽酸醋酐试液，置水浴上加热， 即显红紫色。
乙二胺类 曲吡那敏、西替利嗪 三环类 H1受体拮抗剂
对照品
.
.
供试品
1-1.5cm
玻璃展开缸 预饱和 点有样品的硅胶板 垂直放入，勿动！！！
展开剂
注意：展开剂高度不可超过点样线,距原点5mm
马来酸氯苯那敏的化学结构
CH3 N CH3 H N O OH OH H Cl O
.
马来酸氯苯那敏
氯苯那敏 又名扑尔敏
1．氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子。 2．氯苯那敏结构中有叔胺结构 3．马来酸结构中有不饱和双键
氯雷他定 特非那定 马来酸氯苯那敏 盐酸苯海拉明
哌啶类
丙胺类 氨基醚类
马来酸氯苯那敏片的鉴别
张庆英
一、试剂及仪器
马来酸氯苯那敏片、枸椽酸醋酐、高 锰酸钾 、马来酸氯苯那敏对照品 有机溶剂配制展开剂
薄层板、毛细管、紫外灯检视器
二、实训内容
1 、取本品的细粉适量，加水4ml ，搅拌， 滤过，滤液蒸干，加枸椽酸醋酐试液1ml ， 置水浴上加热，即显红紫色。 2、 取本品的细粉适量加稀硫酸 2ml，搅 拌，滤过，滤液滴加高锰酸钾试液，红色即 消失。
3、马来酸氯苯那敏片的检视
三氯甲烷 溶剂 硅胶GF254 乙酸乙酯-甲醇-稀醋酸 (5:3:2) 展开后晾干 紫外光灯(254nm) 下检视
供试品
5mg/ml
马来酸氯苯那敏片-2020年版药典
(2) 取本品约 20mg, 加稀硫酸 1ml, 滴加高猛酸钾试液，
氢吠喃峰计算不低于 5000, 各成分峰之间的分离度均应符合
红色即消失。
要求。
(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的阳谱（光谱集 61
测定法 取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记
图） 一 致。
录色谱图。
【检查】 酸度 取本品 o. lg, 加水 10ml 溶解后，依法测
测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入 液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以氯苯那敏峰面积计算。
【类别】 同马来酸氯苯那敏。
【规格】 (l)lmg (2)4mg
【贮藏】 遮光，密封保存。
马来酸氯苯那敏注射液
Malaisuan LUbennamin Zhusheye
Chlorphenamine Maleate Injection
c. C" H" CIN2• 凡 o. 的吸收系数 CE 槛）为 217 计算每片的
溶出量。 限度 标示量的 75%, 应符合规定。 其他 应符合片剂项下有关的各项规定（通则 0101) 。 【含量测定】 照高效液相色谱法（通则 0512) 测定。 供试品溶液 取本品 20 片，精密称定，研细，精密称取适
Chlorphenamine Maleate Tablets
本品含马来酸氯苯那敏 (C16H19ClN , • C, 凡 o,) 应为标 示量的 93. 0%~101. o¾ 。
【性状） 本品为白色片。 【鉴别】 Cl) 取本品的细粉适 量（约相当 于马来酸氯苯那 敏 8mg), 加水 4ml, 搅拌 ，滤过，滤液蒸干，照马来酸氯苯那敏 项下的鉴别 Cl) 项试验，显相同的反应。 CZ) 取本品的细粉适量（约相当于马来酸氯苯那敏