凝血机制 讲课

血管中流动的血液为什么不凝固？破损的血管为什么能止血？
机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统
凝血机制：
血液止血过程涉及到血管、血小板、凝固系统、抗凝系统、纤溶系统。

此外还与机体自身的防护，如免疫应答、细胞的吞噬作用、激肽生成过程有关。

简单的说，当血管破损，血小板聚集，凝血酶生成，交联纤维蛋白在聚集血小板的基础上形成，巩固用于堵住伤口的塞子。

继而激活纤溶系统，溶解多余的纤维蛋白，避免形成血栓栓塞，最终修复破损的血管，以维持血管的完整和通畅。

１．血管壁机制：神经反射管腔收缩血流变慢、出血/停止
内皮细胞分泌vWF、Fn 促进plt粘附
释放TF 启动外源性凝血途径
暴露内皮下胶原
释放u-PA 激活纤溶系统
2. 血小板机制：维持血管壁的完整性，毛细血管通透性
粘附、聚集在血管破损处，形成白色血栓
释放活性物质，促进血小板聚集(ADP,ATP,PF4等)，增强血管收缩（TXA2,5-HT等）
提供膜磷脂表面（PF3)，提供凝血反应介质
促使血块收缩（血栓收缩蛋白），形成稳固血栓
3．凝血因子机制：血液由流动状态变为凝胶状态称血液凝固，是由一系列凝血
因子参加的、复杂的酶促反应和分子聚合过程。

目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，以
及高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)。

正常情况下，所有因子都处于无活性状态。

根据凝血因子的特性，可将凝血因子分为以下几类：
1、维生素K依赖性因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ
2、其他因子：Ⅲ、Ca2+
3、除凝血因子Ⅳ为Ca2+外，其余均为蛋白质
4、除凝血因子Ⅲ（组织因子TF）、Ⅳ外，其余肝脏均能
合成
抗凝系统：抗凝血蛋白质（酶）对凝血因子的灭活，防止凝血过度。

抗凝血酶系统：AT-Ⅲ，肝素
--丝氨酸蛋白酶抑制剂，灭活Ⅱa、Ⅶa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ⅷa等。

肝素能提高AT的能力达2000倍以上，提高AT灭活F-Xa的能力。

蛋白C系统：蛋白C、蛋白S、血栓调理素(TM)
--凝血酶激活PC,在蛋白S的辅助下使凝血因子Va、VIIIa失活;
--TM与凝血酶结合形成的复合体对PC的激活作用更强；
TFPI(组织因子途径抑制物)
--与Ⅹa、Ⅶa-TF结合为四合体，从而使Ⅶa-TF失活。

纤维蛋白溶解系统(纤溶)：分解纤维蛋白（原），清除血管内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞，保持血流通畅。

纤溶酶原被激活，成为纤溶酶，纤溶酶作用于纤维蛋白（原），使之降解成多种肽链碎片。

组成：t-PA:组织型纤溶酶原激活物
u-PA:尿激酶型纤溶酶原激活物
PLG（纤溶酶原）→PL（纤溶酶）
PAI-1(纤溶酶原激活抑制物-1)
α2-AP（α2 –抗纤溶酶)
纤溶酶原的激活
外激活途经：t-PA,u-PA,
内激活途径：FⅫa,FXIa, PK, FIIa
主要血浆蛋白: 2.0 - 4.0 g/L
由肝脏实质细胞合成;
急性相反应蛋白感染炎症时会升高
能被凝血酶水解释放纤维蛋白肽A 和B（FPA, FPB）
产生纤维蛋白单体，并开始聚合
可溶性纤维蛋白
通过FXIIIa交联
不可溶解的纤维蛋白
被纤溶酶溶解。

凝血病的实验检查：
血小板检测：血小板计数：正常参考值100-300×109／L,稀释性凝血病和消耗性凝血病均显示血小板下
降，而功能性凝血病可以正常。

活化凝血时间（ACT）：正常参考值：1.14-2.05min ，为内源性凝血途径的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质增加；缩短可见于高凝早期。

活化部分凝血活酶时间(APTT）：参考值：31.5～43.5秒，是内源性凝血系统的筛选试验。

受检者的测定值较正常对照值延长超过10秒以上才有病理意义。

延长见于凝血因子减少及抗凝物质增加；缩短可见于高凝早期。

凝血酶原时间（PT）、凝血酶原比值（PTR）、国际标准化比值（INR）
原理：将抗凝血浆加入组织因子和Ca2+,观察其凝固时间，
是外源性凝血系统的筛选试验。

PT测定值超过对照值3s以上为异常
临床意义：
1.反应外源性凝血途径的试验
2.延长见于凝血因子减少及抗凝物质增加；缩短可见于高凝早期
2.口服抗凝剂的首选监测指标：INR 2-3为宜
血浆纤维蛋白原(FIB)测定：参考值：2～4g/L.
[临床意义]
由于炎症反应可导致纤维蛋白增加，故敏感性较低，较严重的消耗方可导致其下降，故特异性较好。

血浆凝血酶时间（TT）测定：测定凝血酶原将纤维蛋白转化为纤维蛋白的时间。

参考结果：16-18s
临床意义：延长见于低（无）纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症；血中FDP增高（如DIC）；血中有肝素或类肝素物质存在。

血浆硫酸鱼精蛋白副凝固试验
【原理】血浆硫酸鱼精蛋白副凝固试验（plasma protamine paracoagulation test，3P试验）：高凝可产生过量的纤维蛋白单体，鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体，聚合为可见的纤维状物，为阳性。

【参考结果】3P试验可检出>50ug／ml的纤维蛋白单体，固有较高的敏感性。

消耗性凝血病的早中期试验呈阳性，后期可呈阴性。

本试验是鉴别原发性纤溶和继发性纤溶的试验之一。

血浆纤维蛋白（原）降解产物
FDP
临床意义：
FDP增高对DIC诊断有重要价值，其灵敏度达100%，特异性差。

D-二聚体测定（D-dimer）：
－－交联纤维蛋白被纤溶酶降解的特异性分子标志物，为继发性纤溶特有的代谢物。

参考范围：＞500μg／L 有临床意义
只来自纤维蛋白降解产物，故对诊断血栓性和消耗性等继发性纤溶疾病有较高的特异性。

临床意义：
阴性是排除深静脉血栓和肺血栓栓塞重要试验；阳性
是诊断DIC和观察溶血栓治疗的有用试验
溶栓治疗：溶栓治疗时FDP和D-dimer增高
溶栓完全后D-dimer下降，但FDP并不下降
原发性纤溶亢进－－D-dimer不增加
总结：对于诊断消耗性凝血病，最重要的检查应该是血小板计数及D-二聚体：如血小板急剧下降伴有D-二聚体大幅度升高，结合高危因素，消耗性凝血病凝血病基本可以确诊，反之几乎可以排除，但代偿期除外。

如果血小板降低而D-二聚体正常，可进一步检查，如纤维蛋白单体（FM）和纤维蛋白（原）裂解产物（FSP）的检查。

消耗性凝血病的FM、FSP应该全部升高，否则DIC的可能性不大。

DIC早期主要表现是高凝，临床可能观察到，部分患者的血液标本容易凝结或血管通路容易阻塞。

但常用的血液检查往往难以提供明确信息，血液学的各项检查可以稍有异常或者正常。

因此，用于DIC诊断的常规检查对于早期代偿阶段的DIC 几乎没有价值。

DIC的治疗
1、去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已经十分严重，也不应该放弃外科方法去除病灶的努力；
2、输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝开始后进行；对于有出血倾向和小于50的患者可以输注血小板，但对无出血倾向者可放宽至10-20，但对于有出血者可不受限于血小板水平；
3、抗凝治疗。

迄今，肝素仍是抗凝药物的首选，原则是早期、足疗程。

4、肝素可以皮下或静脉，连续或间断给药。

5、使用肝素期间，监测APTT，1.5-2.5倍；
6、不主张抗纤溶治疗；
7、同时治疗休克和器官衰竭；
8、应每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。