血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。
为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。
该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。
与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。
欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。
美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。
对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。
由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。
IFI的分层诊断和定义IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。
该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。
2020血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)
2020血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）摘要中国侵袭性真菌感染工作组在2005年首次制定了血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病（IFD）的诊断标准及治疗原则，并先后经历多次修订。
近年来, 血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），使得IFD 的高危人群、IFD的流行病学、IFD诊治策略都发生了一些变化；同时IFD 的诊断方法累积了更多的临床研究数据。
基于这些变化，中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG）标准、美国抗感染学会（IDSA）指南及欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）指南对我国原有IFD的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。
本版诊治原则对流行病学部分进行了相应修订；诊断体系上保留了确诊、临床诊断、拟诊及未确定的诊断分层；治疗方面则仍按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行修订；新增体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。
侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
中国侵袭性真菌感染工作组在2005年首次制定了血液病/恶性肿瘤患者IFD的诊断标准及治疗原则，并先后经历多次修订。
自2017年第五次修订以来，血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），同时IFD诊断方法累积了更多的临床研究数据，这些方面对IFD的高危人群、IFD的流行病学、IFD 诊治策略都带来了一些变化。
基于这些变化，中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）和美国真菌病研究组（MSG）标准［1］、美国抗感染学会（IDSA）指南［2, 3, 4］及欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）［5, 6］指南对我国原有IFD的诊断标准与治疗原则进行了再次修订［7］。
《血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》(2020)要点
《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》（2020）要点侵袭性真菌病（IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。
2017年第五次修订以来，血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段（如靶向治疗等），同时IFD诊断方法累积了更多的临床研究数据，这些方面对IFD的高危人群、IFD的流行病学、IFD诊治策略都带来了一些变化。
本版诊治原则流行病学部分进行了相应修订；诊断体系上保留了确诊、临床诊断及拟诊、未确定的诊断分层；治疗方面则仍按预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗的策略进行修订；新增体外药敏试验、治疗性药物浓度监测相关内容。
流行病学一、血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征国内前瞻性、多中心流行病学研究（CAESAR 研究）显示，接受化疗血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%。
近年来肿瘤分子靶向治疗的应用也导致IFD风险的增高，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。
真菌血症以念珠菌多见；肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌。
IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一。
二、血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：导致IFD的危险因素众多，常见因素包括：（1）疾病因素：基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解；（2）治疗相关因素：接受异体造血干细胞移植、接受治疗后出现粒细胞缺乏［中性粒细胞计数（ANC）<0.5×109/L］、重度粒细胞缺乏（ANC< 0.1×109/L）和长时间粒细胞缺乏（粒细胞缺乏时间持续>10d）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）、接受小分子激酶抑制剂（如BTK抑制剂）治疗等；（3）患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等；（4）环境因素：未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植、接受治疗医院存在建筑工地等。
中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则详解演示文稿
第7页，共28页。
侵袭性曲霉患者在血液科和ICU最为常见
血液科
1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果
ICU 免疫科 感染科 其它科室(包括内科/呼吸科)
6.0% 4.0%
12.0%
15.00%
63.0%
Cornet m et al. J Hosp infect. 2002;514:288-296
第24页，共28页。
部分缓解 partial response
▪ 患者在观察期内存活，IFI 相关的症状和体 征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶 直径减少在25%以上），
▪ 微生物学证据提示真菌清除，或有定量的 标志物检测提示真菌负荷降低（只包括GM 试验）。
第25页，共28页。
无效（failure）
念珠菌检出率构成比
1.5%
175/11802
23/268
住院时检测1
尸检结果*2
* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示
念珠菌尸检检出率构成比006;91:1068-1075.
2. Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989
第13页，共28页。
确诊IFI
深部组织真菌感染 (霉菌)：
▪ 相关组织存在损害时（镜下可见或影像学 证据确凿），在针吸或活检取得的组织中， 采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或 球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通 常无菌而临床表现或放射学检查支持存在 感染的部位，在无菌术下取得的标本，其 培养结果呈阳性。
▪ 曲霉菌或毛霉菌: ▪ 曲霉菌:伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,两性霉素-B等 ▪ 毛霉菌:目前只有两性霉素-B ▪ 卡氏肺囊虫: ▪ 复方新诺明
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五版)
2018年11月22日
2
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。 在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[89]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟诊 （possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面则按 预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及目 标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分层和修订。
霉菌
酵母菌
镜检/无菌部位标本
正常无菌部位针吸标本或活 针吸标本或活检标本、组织 检标本，组织病理、细胞病 病理学、细胞病理学或直接 理或直接镜检显示酵母细胞 镜检显示真菌菌丝或黑色酵 （如隐球菌见芽生酵母；念 母样菌，伴随组织损害证据 珠菌见假菌丝或真菌菌丝） 从临床及影像学显示的病灶 部 位（ 正 常 无 菌 部 位 ） ， 无菌部位标本（包括24h内 通过无菌操作取得标本，培 的引流液） 培养出酵母菌， 养出霉菌或黑色酵母样菌 并与临床及影像学符合 （不包括支气管肺泡灌洗液、 头颅窦腔、尿液） 学培养（曲霉菌除外） 不适用 酵母菌或酵母样菌 隐球菌抗原阳性
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读
影像学：血管侵袭性 vs.气道侵袭性改变
一项法国的前瞻性研究 (2012)
❖ 入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊
或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）
❖ 基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检
查24小时内进行纤维支气管镜检查
❖ 研究目的：1. 评估患者特征与HRCT表现的关系；
2. 评价患者特征与真菌学检查的关系；
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
影像学：血管侵袭性 & 气道侵袭性
血管侵袭性
气道侵袭性
• 至少一个伴或不伴晕征大结节病灶
• 小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征大结节
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
- IFD<3~5%：不推荐；>10%：强烈推荐预防
• 中国CAESAR研究证据：
- 化疗组：低危患者预防治疗无获益；中高危患者预防获益
- 造血干细胞移植组：预防治疗显著获益
预防治疗
•
•
预防治疗获益最大：10–15% = 强烈推荐预防
预防治疗获益：5~10% = 推荐预防
•
预防治疗获益较少：<3~5% = 不推荐预防
指南主要内容
• 流行病学
• 诊断标准
• IFD治疗
• IFD疗效评估
指南主要内容
• 流行病学：流行病学特征；危险评估
• 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学
• IFD治疗：
预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗
• IFD疗效评估
中国IFD流行病学
未确定侵袭性真菌病的诊断和治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则解读
一、未确定 ＩＦＤ 的定义 目前临床上 ＩＦＤ 的诊断广泛采用欧洲癌症研究 和治疗组织 ／美国真菌病研究组（ ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ） 制 定的诊断标准（２００８ 版） ［２］ ，强调诊断 ＩＦＤ 必须符合 临床标准。 其临床标准的判断依据主要是影像学 和 ／或腔镜检查证实存在侵袭性 ＩＦＤ 导致组织器官 损害的客观依据，取消既往诊断标准中的次要临床 标准（主要包括非特异性的临床症状和 ／或体征）［２］ 。 ＥＯＲＴＣ ／ＭＳＧ 制定的标准为国际学术界广泛接受，我 国 ２０１３ 年版 ＩＦＤ 指南［７］ 也相应进行了更新。 严格的 ＩＦＤ 诊断标准优点在于判断确诊、临床 诊断和拟诊 ＩＦＤ 的客观证据可靠性高，但同时也存 在一定缺陷，尤其是诊断标准的提升使既往符合确 诊、临床诊断和拟诊 ＩＦＤ 标准的患者人群明显减少， 相当数量 患 者 的 诊 断 级 别 从 符 合 拟 诊 或 临 床 诊 断 ＩＦＤ 降至不符合诊断标准。 如临床研究显示，临床
2017年血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读
拟诊IFD
临床诊断IFD
确诊IFD
Tsitsikas DA, Morin A, Araf S, Murtagh B, et al. Med Mycol. 2012 Jul;50(5):538-42.
无法分类病例：IFD病死率等同拟诊IFD
法国一项纳入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性观察研究
• 恶性血液病 • allo-HSCT
•
• 糖尿病 • 铁过剩 • 创伤、烧伤 • 肾功能损伤 • 代谢性酸中毒 既往有呼吸系统疾病
环境因素
其他
Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30
流行病学：IFD危险因素（CAESAR）
化疗 男性 既往真菌感染病史 未缓解疾病 中心静脉置管 造血干细胞移植 非血缘供体移植 粒缺持续时间>14天 接受CD25单抗免疫抑制治疗 合并糖尿病
发表结果
确诊+临床诊断IFD 2.1% 7.7% 3.5% 9.2% IFD病死率 11.7% 4.9% 16.2%
化疗 造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 异体造血干细胞移植
中国IFD流行病学
Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1117e1126
中国IFD流行病学
关注：影像学非特征性表现
GreeneRE et al, Clin Infectious Dis 2007:373
影像学：血管侵袭性 vs.气道侵袭性改变 一项法国的前瞻性研究 (2012)
入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊 或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）
基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检 查24小时内进行纤维支气管镜检查
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则
二、经验治疗
IFI的临床表现无特异性且病原体检出需要一定时间，故早 期确诊常较困难，而延误治疗常会增加患者的死亡率，因 此经验治疗显得尤其重要。患者在免疫缺陷、长期应用激 素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治 疗96h无效者，或者起初有效但3~7d后再出现发热，在积极 寻找病因的同时，可进行抗真菌的经验治疗。 经验治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物，如伊曲康唑、 两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净及伏立康唑。由于近年来 血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的IFI中，曲霉菌和非 白念珠菌感染的发生率明显增高，而白念珠菌感染则有所 下降，氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，而应综 合考虑药物价值/效能比及患者的具体情况选择药物。 推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、伏 立康唑、米卡芬净。
六、抗真菌治疗疗程
目前对IFI的疗程尚无统一标准，多认 为应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后， 对于真菌血症患者，一般治疗大约2～3周； 对于确诊或临床诊断IFI的患者常需治疗数 月。
ห้องสมุดไป่ตู้ 疗效评判
抗真菌治疗的总体评判标准 （一）有效（success） 1. 完全缓解（complete response，CR）：患者在观察期内存活，IFI 相 关的症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。 对于侵袭性念珠菌病/念珠菌血症的患者，观察期为治疗开始后至少4周； 而侵袭性霉菌病则为初始治疗后6周，若初始治疗无效而换用其他药物 进行挽救治疗（salvage therapy）则应观察至12周。 2. 部分缓解（partial response，PR）：患者在观察期内存活，IFI 相 关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在 25% 以上），微生物学证据提示真菌清除，或有定量的标志物（只包括 GM试 验），其检测值连续2次低于诊断界值。 （二）无效（failure） 1. 稳定（stable response，SD）：患者在观察期内存活，IFI 相关的症 状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。 2. 疾病进展（progression of disease，PD）：临床、影像学和微生物 学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化，影像学出 现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。 3. 死亡（death）：与IFI 直接或间接相关的各种原因导致的死亡。