药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则
03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方 法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善 和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真 实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评 估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计 、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研 发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有 药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物 遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分 析结果，得出结论，并 撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在 特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、 采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的 生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物
药物遗传毒性研究技术指导原则_201704(征求意见稿)
药物遗传毒性研究技术指导原则（征求意见稿）药物遗传毒性研究技术指导原则、概述遗传毒性研究(Genotoxicity Study)是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA 损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素(恶性肿瘤发展变化是一个复杂过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用) ，染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。
在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也因同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。
此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则一）实验管理要求药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）,并在通过GLP认证的实验室进行。
二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
OECD遗传毒性最新修订指导原则的解析
7 5
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药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍黄芳华王庆利审评二部黄芳华审评四部王庆利ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。
从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，但目前尚未达成一致意见，预期需2年的时间完成该指导原则的修订。
鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则，及时跟踪国际上，包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况，对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。
因此，本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究，ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则，即ICH S2A：Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals（药物遗传毒性试验的特殊性指导原则）和ICH S2B：Genotoxicity：a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals（遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合）。
由于遗传毒性试验大部分是短期试验，新技术发展迅速，且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展，使得对遗传毒性试验有了新的认识。
在这种情况下，ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作，并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论，最近的会议在2007年10月底至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面：其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。
这些年来，一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值，如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。
ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2（R1）人用药物遗传标题毒性试验和结果分析指导原则介绍（三）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。
在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。
遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。
但是遗传毒性的假阳性和假阴性结果难以避免，尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果与人用危险不相关）过高的问题已引起的广泛关注。
因此对结果进行综合分析尤为重要。
FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则（Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integrationof genetic toxicology study results），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处理进行了讨论。
现介绍ICH S2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。
对比试验已明确显示，在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。
EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍
发布日期 20070820栏目化药药物评价>>化药质量控制标题EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍作者史继峰部门正文内容审评四部审评七室史继峰摘要：《遗传毒性杂质限度指导原则》对遗传毒性杂质进行了分类，并介绍了相关的遗传毒性杂质限度确定的原则和方法。
关键词：遗传毒性杂质毒理学担忧阈值（TTC）1. 介绍在原料药（Q3A）和药物制剂（Q3B）的杂质指导原则中，杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况。
而对于遗传毒性杂质限度的确定，通常都认为是特别关键的问题，但目前尚无相关的指导原则。
2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实际方法。
该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。
该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的补充申请。
除非有特殊原因，本指导原则不适用于已上市的产品。
3. 毒理学背景根据目前的研究实践，具有（体内）遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤，而这种损伤可能会引发肿瘤。
因此，对于遗传毒性致癌物质，应谨慎认为不存在明确的阈值，任何暴露量下都存在风险。
然而，对于一些遗传毒性事件，其产生生物学意义的阈值效应的机理正越来越为人所了解。
对于非DNA靶点的化合物和潜在致突变剂更是如此，因为它们在与关键靶点接触前就已经去毒化了。
对于这些化合物，研究的基础可以是确定关键的未观察到影响的剂量（NOEL）和采用不确定因子。
即使对能与DNA分子发生反应的化合物，由于低剂量时有多种有效的保护机制存在，而不能将高剂量下的影响以线性方式外推到很低的（人）暴露水平。
不过，目前要用实验方法证明某诱变剂的遗传毒性阈值仍然非常困难。
所以，在缺乏恰当的证据支持遗传毒性阈值存在的情况下，确定安全剂量很困难，因此非常有必要采用一个可接受风险的暴露水平概念。
ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。
一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。
但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。
这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。
理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。
但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。
统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。
可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。
2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。
2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。
溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。
有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
药品中的遗传毒性杂质法规和分析
目录
术语表 ........................................................................................................................................................ 4 前言 ........................................................................................................................................................5 1. 引言 .................................................................................................................................................... 7
3
术语表
ADI ALARP CFR CHMP CPMP EMA, EMEA EP EU EWG FDA ICH JP NOEL PDE PGI PhRMA SAR SWP TTC USP
每日允许摄入量 合理可行的最低限量 美国）联邦法规 欧洲）人用药品委员会 欧洲）专利药品委员会 欧洲药品管理局，原名 EMEA 欧洲药典 欧盟 (ICH) 专家工作组 食品和药品管理局 国际协调会议 日本药典 未观察到作用的剂量 每日允许暴露量 潜在遗传毒性杂质 药品研究和生产商协会 构效关系 安全工作组 毒理学关注阈值 美国药典
4
王雪-遗传毒性研究应注意的问题
国家药物安全评价监测中心（NCSED）
二、技术指导原则要求 、 指导原 要求
医疗器械
国家药物安全评价监测中心（NCSED）
三、遗传毒性试验的特点 、
实施遗传毒性试验的一般流程
先导物阶段 临床前 IND 临床I-III期 NDA
In silico评价 Ames 体外MNT等 （非GLP筛选）
Ames CA/MLA 体内MNT等 （GLP试验）
国家药物安全评价监测中心（NCSED）
二、技术指导原则要求 、 指导原 要求
S2(R1)试验选择
ICH M3：对于原来的规定——进入临床I期之前完成Ames和CA （或MLA），进入临床II期之前完成全部遗传毒性试验——而 言，增加选择二意味着完成了Ames便可以直接进入临床试验， 这种试验策略未免风险过高。因此，ICH在M3（R2）遗传毒性 研究部分对此作了修改 即在支持多剂量临床试验的两种试 研究部分对此作了修改，即在支持多剂量临床试验的两种试 验组合中“若采用选择二，应在多剂量试验的人体首次应用 前完成试验；若采用选择一，其中的体外试验应在首次多剂 完成 ； 采用选择 ，其中 在 次多 量人体试验前完成，选择一的体内试验则应在Ⅱ期试验前完 成。”
药品
SFDA：《药物遗传毒性研究技术指导原则》， SFDA 《药物遗传毒性研究技术指导原则》 国食药监注[2007]643 号(2007.10.23) OECD：Guideline for Testing of Chemicals #471 #472 #471、#472、 #473 #474 #476 #473、#474、#476 ICH：S2A、S2B、S2(R1)
Ames 6 原始数据 对原始数据的定义加以确认的同时进行 确认；原始数据的修改；与最终报告书的 整合性。 7 预试验、正式试验、追加试验 试验结果是否全部反映在最终报告书中， 是否进行了考察（讨论）。 是否进行了考察（讨论）
EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》中文译稿
EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities.CPMP/SWP/5199/02。
EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。
London, 28 June 2006摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。
常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。
当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。
对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为1.5µg/天的TTC值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。
根据该阈值，原料药中遗传毒性允许水平可根据预计每日剂量计算得到。
短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。
1.介绍在原料药（Q3A，新原料药中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。
对于有潜在遗传毒性的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，尚未被现有专门指导原则涵盖。
2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。
该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。
该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。
不过，除非有特殊原因，本指导原则不适用于已批准药品。
本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。
重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）
重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）近日国家药典委员会官网发布了：关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第四批）的公示，其中包括“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿”按照《中国药典》2020年版编制大纲有关要求，我委组织开展了2020年版《中国药典》四部通则的增修订工作。
在广泛征求意见及我委组织的相关科研课题研究结果基础上，完成了四部相关通则的起草工作，并经第十一届药典委员会相关专业委员会审议，形成了征求意见稿（第四批）（详见附件1），为进一步完善药典通则内容，现在我委网站公开征求意见，公示期三个月。
请相关单位认真研核，将相关意见、修改建议及具体说明反馈我委（见附件2）。
来函需注明收文单位“国家药典委员会”，加盖本单位公章，并标明联系人和联系电话；同时发送来函word版到联系邮箱，邮件标题请注明“通则反馈+单位”。
通讯地址：北京市东城区法华南里11号楼国家药典委员会办公室（收文）邮编：100061传真：************E-mail:*************.cn联系人及联系方式微生物及生物检定：许华玉（电话：************）附件1： 1421-灭菌法.pdf9301注射剂安全性检查法应用指导原则.pdf细菌内毒素检查法应用指导原则（新增）.pdf遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）.pdf附件2：反馈意见单.doc国家药典委员会2019年01月23日遗传毒性杂质控制指导原则（第一次征求意见稿）遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。
为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。
一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。
遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。
ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。
该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。
根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。
该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。
及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。
该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。
以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。
一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。
大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。
加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。
然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。
标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。
该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。
ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。
(完整word版)新药研究指导原则汇总——总目录
新药研究指导原则汇总——总目录2010。
7。
23注释:1。
本汇总包括已经颁布和正在起草征求意见的化药、中药、天然药物及生物制品研究的指导原则、评审一般原则及技术标准/技术要求.2.每条指导原则的状态标注于指导原则标题后.[2005 颁布］表示该指导原则或者审评原则是2005年颁布的，[2008 化药］表示该化药技术标准/技术要求是2008年发行的。
3.红色字体的指导原则已经汇总整理到《指导原则具体内容.doc》里。
蓝色的尚未整理。
4.此目录和《指导原则具体内容.doc》里每条原则对应的编号一致.1.化药1.1临床前研究1.1。
1药学1。
1。
1.1化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.2化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则［2005 颁布] 1.1。
1。
3化学药物杂质研究技术指导原则［2005颁布］1。
1.1。
4化学药物残留溶剂研究技术指导原则[2005颁布］1。
1.1。
5化学药物稳定性研究技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.6化学药物制剂研究技术指导原则 [2005颁布]1。
1.1.7化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则［2005颁布］1.1。
1。
8合成多肽药物药学研究技术指导原则［2007颁布]1。
11.9化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则[2007颁布]1.1.1。
10吸入制剂质量控制研究技术指导原则 [2007颁布］1。
1.1.11化学药品技术标准［2008化药]1.1。
1.12多组分生化药技术标准［2008化药］1。
1.1.13化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准[2008化药]1。
1.1。
14化学药品注射剂基本技术要求（试行）［2008化药］1。
1.1。
15多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）[2008化药］1。
1.2毒理学1。
1。
2。
1化学药物急性毒性试验技术指导原则[2005颁布］1。
1.2。
2化学药物长期毒性试验技术指导原则［2005颁布]1.1。
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月
指导原则编号:【ZH】G P T2-1药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月目录一、概述 (1)二、基本原则 (2)（一）实验管理 (2)（二）具体问题具体分析 (2)（三）随机、对照、重复 (2)三、基本内容 (2)（一）受试物 (2)1、中药、中药、、天然药物 (2)2、化学药物 (3)（二）试验设计的总体考虑 (3)1、体外试验基本要求 (4)2、体内试验基本要求 (6)（三）标准试验组合 (7)1、标准试验组合应具备的特征 (8)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (10)（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (10)四、结果分析与评价 (11)（一）体外试验结果的评价 (12)1、体外试验阳性结果 (12)2、体外试验阴性结果 (12)（二）体内试验结果的评价 (13)1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (13)2、生殖细胞诱变剂的检测 (14)（三）综合分析与评价 (15)五、遗传毒性研究进行的时间 (16)六、参考文献 (16)七、著者 (18)八、相关注释 (18)九、附录 (24)药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
2019年药物毒代动力学研究技术指导原则2014.doc
药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。
三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由（注释5）。
暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。
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附件四则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）就是药物非临床安全性评价得重要内容，它与其她毒理学研究尤其就是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切得联系，就是药物进入临床试验及上市得重要环节。
拟用于人体得药物，应根据受试物拟用适应症与作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验就是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤得受试物得体外与体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤得固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组与染色体数目改变形式出现得DNA损伤得固定，一般被认为就是可遗传效应得基础，并且就是恶性肿瘤发展过程得环节之一（这种遗传学改变仅在复杂得恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤得试验中呈阳性得化合物为潜在致癌剂与/或致突变剂，即可能诱导癌与/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物得暴露与致癌性之间得关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似得关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但就是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应得化合物与可能引起癌症得化合物应引起同样得关注；此外，这些试验得结果可能还有助于解释致癌性得机制与试验结果。
因此，在药物开发得过程中，遗传毒性试验得目得就是通过一系列试验来预测受试物就是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者与药品上市后使用人群得用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验得基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果得综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物与化学药物得遗传毒性试验研究。
二、基本原则（一）实验管理药物得遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共与国药品管理法》得规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验得设计，应该在对受试物认知得基础上，遵循“具体问题具体分析”得原则。
应根据受试物得结构特点、理化性质、已有得药理毒理研究信息、适应症与适用人群特点、临床用药方案选择合理得试验方法，设计适宜得试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面得分析评价。
（三）随机、对照、重复遗传毒性试验应符合毒理学试验得基本原则，即随机、对照与重复得原则。
三、基本内容（一）受试物1、中药、天然药物受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定得样品，一般用中试样品，并注明受试物得名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
如不采用中试样品，应有充分得理由。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒与/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
2、化学药物受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定得样品，并注明受试物得名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位得自检报告。
所用辅料、溶媒等应标明批号、规格与生产厂家，并符合试验要求。
（二）试验设计得总体考虑对药物而言，需对潜在得遗传毒性进行全面评价，遗传毒性试验可用作鉴定体细胞诱变剂、生殖细胞诱变剂与潜在得致癌物。
目前，遗传毒性试验方法较多，所使用得生物材料多种多样，可以利用原核细胞到真核细胞直至高等哺乳动物细胞在体外进行添加或不添加代谢活化物得试验，也可在整体动物上进行体内试验；根据试验检测得遗传终点可将检测方法分为三大类，即基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复；从试验系统来分，遗传毒性试验可分为体内试验与体外试验。
因体内与体外试验差异较大，以下分别讨论体外试验与体内试验得基本要求。
由于体内外得试验方法均较多，本指导原则仅讨论常用方法及需要重点关注得问题，具体试验时需根据具体情况具体分析。
1、体外试验基本要求1、1 细菌回复突变试验中采用得基本菌株在细菌回复突变试验中至少应采用5种菌株，包括用于检测组氨酸靶基因中鸟嘌呤-胞嘧啶（G-C）位点碱基置换或移码突变得4种组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（TA1535；TA1537/TA97/ TA97a （注释1）；TA98；TA100），以及用于检测组氨酸或色氨酸基因中腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）位点碱基置换或移码突变得鼠伤寒沙门氏菌TA102或埃希氏大肠杆菌WP2 uvrA或埃希氏大肠杆菌WP2 uvrA（pKM101）（注释2）。
由于检测G-C位点突变得4种菌株无法检测交联剂，因此检测交联剂时最好采用TA102菌株或增加一种修复准确型大肠杆菌（如埃希氏大肠杆菌WP2 uvrA （pKM101））。
1、2 体外试验中最高浓度得确定（注释3）体外试验中受试物得最高浓度主要取决于受试物对细菌/细胞得毒性与溶解度。
1、2、1 无毒化合物得高浓度对易溶解得无毒化合物，细菌试验应达到得最高浓度为5mg/皿，哺乳动物细胞试验为5mg/ml或10mM（选用较低者）。
1、2、2 要求达到得细胞毒性水平在遗传毒性体外试验中，某些遗传毒性致癌剂只有在检测浓度高达可产生一定程度得细胞毒性时才可检出，但毒性过高又可影响对相应得遗传终点进行恰当得评价。
当哺乳类动物细胞存活率很低时，一些遗传毒性以外得作用机制如细胞毒性（如与细胞凋亡、溶酶体释放核酸内切酶等有关得结果）会导致遗传毒性得假阳性结果，这种情况常发生于受试物浓度达到毒性阈浓度时。
鉴于以上情况，在体外细菌与哺乳类动物细胞试验中，目前可接受以下得细胞毒性水平（浓度不应超过1、2、1中得规定）：（1）在细菌回复突变试验中，最高浓度应能显示明显得毒性，如回复突变数减少、背景菌斑减少或消失。
（2）哺乳动物细胞体外遗传毒性试验中，毒性水平应高于50%细胞抑制率或细胞融合率，对培养得淋巴细胞，有丝分裂指数抑制率应高于50%。
（3）哺乳动物细胞体外基因突变试验中，理想得最高浓度应能产生至少80%毒性（即存活率不大于20%）。
可通过评价平板接种效率或相对总生长率测定毒性。
对于细胞存活率低于10%时获得得阳性结果，应谨慎对待。
1、2、3 难溶受试物得检测在用细菌与哺乳动物细胞遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解得浓度范围内也能检测出剂量相关性得遗传毒性（注释4）。
建议采用以下策略检测相对不溶得受试物，该建议仅针对培养基中得受试物。
（1）若未观察到细胞毒性，应以产生沉淀得最低浓度作为最高浓度，但细菌试验不超过5mg/皿，哺乳动物细胞不超过5mg/ml或10mM。
（2）若观察到剂量相关性得细胞毒性或诱变性，则不管溶解度如何，应按上述1、2、2要求得毒性水平来确定最高浓度，这需要检测多个产生沉淀得浓度。
但当沉淀量影响到结果观察时，则无法达到所要求得细胞毒性得剂量水平。
在给药处理开始前与结束时，均应用肉眼评价沉淀量。
1、3 体外试验得重现性体外试验应关注重现性。
体外试验通常应进行重复试验。
但就是，当采用标准得、已广泛应用得常规体外试验方法时，若这些试验经过了充分验证且进行了有效得内部质量控制，可不必进行重复试验，例如：对哺乳动物细胞基因突变试验，进行了规范得范围确定试验，其可提供足够得数据以保证试验方法得正确性；对体外染色体损伤得细胞遗传学试验与小鼠淋巴瘤tk试验，采用了合适得、规范得方法，如包括有阳性与阴性对照、加与不加代谢活化得试验、处理时间及采样时间合适等。
在进行这些试验后，若得到明确得阳性或阴性结果，一般可不需要进行其她确证性试验；但若得到可疑结果，则需要进一步试验。
2、体内试验基本要求2、1 体内试验得给药途径一般情况下，给药途径应与临床拟用途径一致。
若不一致，应说明理由。
2、2 体内检测染色体断裂剂得骨髓试验啮齿类动物骨髓有核细胞得染色体畸变试验可以检测多种染色体完整性方面得改变，该类变化几乎均来源于原发性得单个或多个染色单体断裂。
如果产生了一个无着丝点片段，染色单体或染色体断裂就导致微核形成，因而检测染色体畸变或微核得方法可用于检测断裂剂（注释5）。
由于细胞分裂后期得一个或多个染色体相对滞后也能形成微核，因而微核检测方法也能检测一些非整倍体诱导剂（注释6）。
总之，体内骨髓细胞染色体畸变试验或骨髓嗜多染红细胞微核试验均可用于检测断裂剂。
此外也可以通过测定小鼠外周血中未成熟（嗜多染）红细胞得微核率来检测断裂剂，除小鼠外，也可采用其她脾脏无法清除带微核得红细胞或对断裂剂或非整倍体诱导剂有足够灵敏度得动物。
2、3 骨髓微核试验中啮齿类动物性别得选择对小鼠微核试验检测已知断裂剂得许多研究表明，通常雄性小鼠比雌性小鼠对诱导微核更敏感，二者之间仅有量得差异而无质得差异，但若性别间存在显著得量得差别则会导致性别间得毒性不同。
若性别间代谢产物有明显得质得差别，则应采用二种性别得动物。
类似得原则同样适用于其她体内试验方法（注释7）。
骨髓微核试验可采用小鼠或大鼠。
总之，在微核试验中，除非性别间在毒性或代谢方面有明显差异，一般单用雄性动物即可。
如果受试物专用于一种性别，则通常选用相应性别得动物进行试验。
（三）标准试验组合遗传毒性试验方法有多种，但没有任何单一试验方法能检测出所有得遗传毒性物质，因此，通常采用体外与体内遗传毒性试验组合得方法，以减少遗传毒性物质得假阴性结果。
这些试验相互补充，对结果得判断应综合考虑。
1、标准试验组合应具备得特征标准试验组合应反映不同遗传终点，包括体内与体外试验，从原核到真核细胞，因此应包含以下内容：（1）应包含细菌回复突变试验，因为该试验已被证明能检出相关得遗传学改变与大部分啮齿类动物遗传毒性致癌剂。
（2）因细菌不能完全检测DNA损伤，应采用哺乳动物细胞进行评价。
目前使用得几种哺乳动物细胞系有：检测染色体损伤得细胞系（染色体结构与数目畸变得体外试验）；主要检测基因突变得细胞系（注释8）；检测基因突变与染色体断裂作用得细胞系（小鼠淋巴瘤tk试验）（注释9）。
现有研究表明，对于检测具有遗传毒性但在细菌回复突变试验中结果为阴性得化合物，在采用合适得试验方案条件下，检测染色体损伤得各种体外试验与小鼠淋巴瘤tk试验结果高度一致。
因此，在标准试验组合中，上述试验系统可互相替换。
（3）应包含一项遗传损伤体内试验，以提供一个包括影响受试物遗传毒性作用得其她相关因素（吸收、分布、代谢、排泄）得试验模型。
体内试验可另外检出某些遗传毒性物质（注释10）。
可采用啮齿类动物造血细胞染色体损伤体内试验或其她合适得体内试验。
啮齿类动物染色体损伤体内试验包括骨髓细胞染色体畸变试验与骨髓细胞或外周血红细胞微核试验。
2、推荐得标准试验组合（1）一项体外细菌基因突变试验；（2）一项采用哺乳动物细胞进行得体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk试验；（3）一项采用啮齿类动物造血细胞进行得体内染色体损伤试验。
对于结果为阴性得受试物，完成上述三项试验组合通常可提示其无遗传毒性。