阿德福韦酯片说明书

阿德福韦酯片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：肝炎的急性加生、肾毒性、HIV耐药、乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。

在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。

所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。

需要时应恢复乙型肝炎的治疗【参见警告和注意事项】。

在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性风险。

这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间【参见警告和用法用量】。

在有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用具抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗（例如阿德福韦酯治疗），可能使HIV产生耐药性【参见警告】。

在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告，并包括致死病例【参见警告】。

【药品名称】通用名称：阿德福韦酯片英文名：Adefovir Dipivoxil Tablets汉语拼音：Adefuweizhi Pian【成份】本品主要成份为阿德福韦酯，其化学名称为：9-[2-[[双[(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤化学结构式：分子式：C20H32N5O8P分子量：501.48【性状】本品为白色或类白色片。

【适应证】本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【规格】10mg【用法用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。

成年患者（(18-65岁)对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。

本适应症主要根据48周临床试验结果。

治疗的最佳疗程尚未确定。

勿超过推荐剂量使用。

治疗疗效与长期临床预后（例如肝细胞肝癌或失代偿性肝硬化）之间关系尚未确定。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

下列情况可以考虑停药根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。

HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。

停药时须权衡利弊。

应当由有经验的医生对患者进行严密监测。

在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。

肾功能损害的患者阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。

肌酐清除率≥50mL/min的患者不需要调整给药间期。

肌酐清除率＜50mL/min的患者的给药间期的详细调整方案见表1。

给药次数不能超过表中的推荐次数（见【注意事项】-肾功能）。

虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。

因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。

尚未在肌酐清除率低于10mL/min 的患者中进行研究。

因此，尚无可参考的用药方案。

表1.肾功能不全患者的推荐给药方案* 推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果。

肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案（见【药代动力学】-肝脏功能损害的患者）。

【不良反应】国内临床研究研究ADF30001是一项在480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究，以评估阿德福韦酯10mg在中国患者中的疗效和安全性。

以下列出了在52周研究期间研究人群中至少有1例报告的，且经研究者评估认为与药物有关的不良事件：疲乏、胃肠道反应（腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适）、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常（ALT、CPK和ALP 升高、中性粒细胞和白细胞减少），任何单个不良事件的总体发生率均≤2%。

最常见的为疲乏。

唯一的严重不良反应为1例自发流产。

在根据试验方案停用阿德福韦酯治疗的患者中，发现有肝炎加重的不良事件报告，这一点与后述国际临床研究中观察至的结果一致。

国际临床研究代偿性肝病的成年患者在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10 mg（n=294）和安慰剂（n=228）治疗，疗程48周。

在438的后续研究中，患者继续服用阿德福韦酯10mg治疗，48周后发生的不良反应类型和程度与前48周相似，发生率则较前48周略有增加。

阿德福韦酯10mg治疗组和安慰剂治疗组的不良反应发生率相似。

表2中列出了本品治疗组的患者中发生率≥3%的所有治疗相关的临床不良事件，并与安慰剂组作了比较。

表2. 在研究437和438研究中，所有接受阿德福韦酯的患者中发生率≥3%的与治疗相关的不良事件（1～4级）（0～48周）这些研究中，在阿德福韦酯10mg治疗组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。

但安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。

表3中总结了阿德福韦酯10mg治疗组与安慰剂组中发生率≥1%的所有3级和4级实验室结果异常的情况。

表3.437和438研究中，所有接受本品10mg治疗的患者中发生率≥1%的所有3级和4级实验室异常的比率（0～48周）在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10 mg和安慰剂，疗程48周。

在肾功能良好的患者中，治疗组和对照组分别4%和2%的患者在48周时观察到血清肌酐较基线值增加≥0.3mg/dL。

无1例患者在48周时血清肌酐较基线增加≥0.5mg/dL。

在96周时，通过Kaplan-Meier估计值分析，分别有10%和2%使用阿德福韦酯的患者血清肌酐较基线增加≥0.3mg/dL和≥0.5mg/dL（在48周以后无安慰剂对照）。

在492例患者中，29例患者发生血清肌酐较基线增加≥0.3mg/dL，其中20例在继续治疗后血清肌酐值下降（较基线增加≤0.2mg/dL），8例保持不变，1例在停止治疗后下降。

125位HBeAg阴性患者（治疗长达226周），4位患者出现确认的血清肌酐较基线升高至少0.5mg/dL，其中1位因血清肌酐浓度升高而退出试验。

无患者出现经确认的血清磷水平＜2.0mg/dL。

65位HBeAg阳性患者（治疗长达234周），6位患者出现确认的血清肌酐较基线升高至少0.5mg/dL，其中2位因血清肌酐浓度升高而退出试验。

2位患者出现经确认的血清磷水平＜2.0mg/dL，且并未因此而退出试验。

停用阿德福韦酯10mg治疗后，曾发现有肝炎加重的临床和实验室证据。

停药后对患者随访6个月，阿德福韦酯10mg治疗组患者在停药后ALT升高的发生率高于安慰剂组。

停药后的这些ALT反跳通常为自限性，尚无证据显示其与临床或实验室证实的失代偿性肝病有关。

有特殊风险的患者在一项开放的研究中，有拉米夫定耐药临床证据的肝移植前（n=226例）和移植后（n=241例）的慢性乙型肝炎患者，接受了最长达203周的阿德福韦酯治疗，疗程的中位数分别为51周和99周。

这些患者大多数都有一定程度的基础肾功能不全或在治疗期间有引起肾功能不全的其它危险因素。

通过Kaplan-Meler估计值分析，治疗48周时分别有26%和16%的患者血清肌酐较基线增加≥0.3和≥0.5mg/dL。

同样通过Kaplan-Meler估计值分析，治疗48周和96周时分别在4%和6%的患者中观察到血清磷下降。

但由于这些患者同时存在多种肾功能不全的危险因素，因此阿德福韦酯对血清肌酐和血清磷的改变的影响程度很难评估。

在具有肾功能异常危险因素（包括合并使用环孢素和他克莫司、基础肾功能不全、高血压、糖尿病和移植中）的肝移植前后患者中可观察到血清肌酐的改变。

有4%（19/467）的肝移值前和移植后的患者由于肾脏事件而停用阿德福韦酯。

接受阿德福韦酯治疗的肝移植前和移植后的患者中最常见不良事件（发生率＞1%的）包括：全身：乏力神经系统：头痛消化系统：恶心、腹痛、呕吐、腹泻代谢及营养：低磷血症皮肤及皮下组织：瘙痒、皮疹泌尿生殖系统：肌酐升高（非常常见：发生率＞10%）、肾功能异常、肾衰竭上市后数据除临床试验所报告的不良反应外，在阿德福韦酯上市后，已有下述可能的不良反应报告。

由于此类不良事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此并未对其发生频率进行评估。

代谢及营养异常：低磷血症肌肉与结缔组织异常：肌病，骨软化（均与近曲肾小管病变有关）消化系统异常：胰腺炎肾脏及泌尿系统异常：肾功能衰竭，近曲肾小管病变，范可尼综合症【禁忌】本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。

【警告】1．停止治疗后的肝炎恶化。

在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。

所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。

需要时应恢复乙型肝炎的治疗。

2．肾毒性。

肾毒性是阿德福韦本酯治疗剂量限制性毒性。

特别是HIV感染患者（每日60和120mg）和慢性乙型肝炎患者（每日30mg）较高用药剂量时，肾毒性的特征为迟发性血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。

长期服用阿德福韦酯（每日10mg）可能导致迟发性肾毒性。

可是，在本身有肾损害危险因素，基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）患者，尤易引起肾功能损害。

需要监测阿德福韦酯治疗中所有患者的肾脏功能，特别是那些已有肾功能不全或其他风险因繁的患者。

基础或治疗中，出现肾功能不全的患者可能而要剂量调整(参见【用法用量】)。

对治疗中出现肾毒性的患者，在停止阿德福韦酯前应该仔细地评估阿德福韦酯治疗的风险和受益。

3.HIV耐药。

在开始阿德福韦酯治疗前应该监测所有患者的HIV抗体。

在合并HIV感染(HIV 感染未被诊断或未予治疗)的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯，可能使HIV产生耐药。

尚无资抖显示阿德福韦酯具有抑制患者体内的HIV RNA作用。

但是已有应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资科。

4.乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。

在单用核苷类似物或联合应用抗逆转录病毒治疗时，曾报告乳酸性酸中毒和肝脏脂肪变性严重肝肿大，包括死亡病例。

这些病例中大多数为女性。

肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。

核苷类似物用干具有已知风险因毒的肝病患者时应特别慎重；可是，在无已知风险困素的患者亦有病例报告。

当患者出现乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(这可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至无明显的转氨酶升高)，应该暂停阿德福韦酯的治疗。

【注意事项】使用的剂量不允许超过推荐的剂量。

疗程最佳疗程尚未确定。