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抗病毒药物—阿德福韦酯的身世揭秘

抗病毒药物——阿德福韦酯的身世揭秘慢性乙肝在全球范围内都是常见的感染性疾病，据不完全统计全球至少有3.5亿人曾感染乙肝病毒（HBV）。

而在中国，随着抗病毒治疗的规范开展及乙肝疫苗的普及接种，慢性乙肝的流行度已从中度降为低度流行，国内慢性乙肝感染人群约有9300万，其中慢性乙型肝炎患者约2000万。

慢性乙肝现有的治疗以抗病毒为主，已经应用于慢性乙肝治疗的药物包括干扰素和核苷（酸）类似物。

慢性乙肝治疗领域，集合了多种优秀的抗病毒药物。

核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。

干扰素有明确的抗病毒和免疫调节作用，但其停药后的持续应答较差，注射治疗和不良反应较多限制了其临床应用。

乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制，所以药物的选择尤以病毒抑制作用为首。

今天，我们和大家分享的是核苷（酸）类似物中的阿德福韦酯。

阿德福韦酯的药理功能以名正阿德福韦酯胶囊为代表的阿德福韦酯是口服核苷（酸）类药物的一种，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物。

以名正阿德福韦酯胶囊为代表的阿德福韦酯用于治疗慢性乙肝，可抑制HBV DNA复制，临床上广泛用于治疗慢性乙型肝炎。

阿德福韦酯具有安全性好、耐药发生率低、发生时间晚等特点，适合用于长期的抗病毒治疗。

阿德福韦酯安全性良好阿德福韦酯Ⅲ期临床研究安全性分析显示，不良事件发生率在代偿/失代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似。

由于乙肝抗病毒治疗盲目停药容易导致病情反弹，所以建议患者在停用阿德福韦酯后，至少应密切观察6个月。

阿德福韦酯具有潜在的肾功能影响，研究显示，长期应用以名正阿德福韦酯胶囊为代表的阿德福韦酯治疗安全性良好。

对于肾功能异常的患者可根据自身病情适当调整用药剂量，并且治疗期间应定期监测肾功能，尤其是血清肌酐和血磷的变化。

阿德福韦酯耐药性较低如何使乙肝患者尽可能避免或减少因长期治疗所致的耐药性，已成为临床医师需要积极面对的问题。

阿奇霉素杂质整理总结文档

7(阿奇霉素EP杂质G)（Azithromycin EP Impurity G）11727A 550mg-100mg阿奇霉素杂质8(阿奇霉素EP杂质H)Azithromycin Impurity 8（Azithromycin EP Impurity H）11728A 612069-30-410mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质9(阿奇霉素EP杂质I)Azithromycin Impurity 9（Azithromycin EP Impurity I）11729A 172617-84-410mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质10(阿奇霉素EP杂质J)Azithromycin Impurity 10（Azithromycin EP Impurity J）117210A 117639-41-110mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质11(阿奇霉素EP杂质K)Azithromycin Impurity 11（Azithromycin EP Impurity K）117211A 612534-95-910mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质12(阿奇霉素EP杂质L)Azithromycin Impurity 12（Azithromycin EP Impurity L）117212A 90503-06-310mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质13(阿奇霉素EP杂质M)Azithromycin Impurity 13（Azithromycin EP Impurity M）117213A 765927-71-710mg-25mg-50mg-100mg14(阿奇霉素EP杂质N)（Azithromycin EP Impurity N）A 750mg-100mg阿奇霉素杂质15(阿奇霉素EP杂质O)Azithromycin Impurity 15（Azithromycin EP Impurity O）117215A 763924-54-510mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质17Azithromycin Impurity 17117217A99290-97-810mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质18(阿奇霉素EP杂质S)Azithromycin Impurity 18（Azithromycin EP Impurity S）117218A 161193-44-810mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质19Azithromycin Impurity 19117219A 111321-02-910mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质20(阿奇霉素EP杂质Q)Azithromycin Impurity 20（Azithromycin EP Impurity Q）117220A 2095879-65-310mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质21Azithromycin Impurity 21117221AN/A10mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质22Impurity 22AN/A50mg-100mg阿奇霉素杂质23Azithromycin Impurity 23117223A80-48-810mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质24Azithromycin Impurity 24117224AN/A10mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质25Azithromycin Impurity 25117225AN/A10mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质26Azithromycin Impurity 26117226A80-40-010mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质27Azithromycin Impurity 27117227AN/A10mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质28Azithromycin Impurity 28117228AN/A10mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质29Impurity 29A50-00-050mg-100mg阿奇霉素杂质30Azithromycin Impurity 30117230A556-61-610mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质31Azithromycin Impurity 31117231A53066-26-510mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质32Azithromycin Impurity 32117232A92594-45-110mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质33Azithromycin Impurity 33117233A76820-32-110mg-25mg-50mg-100mg阿奇霉素杂质34Azithromycin Impurity 34117234A 117693-42-210mg-25mg-50mg-100mg。

高效液相色谱法测定阿德福韦的含量

20～400 μg·ml-1 范围内，线性关系良好（r =1.000，n =6），加样回收率为 100.08%，RSD=0.89%（n =9）.该方法可靠、
简便、准确，适用于阿德福韦含量测定与质量控制.
关键词：阿德福韦；高效液相色谱；含量
中图分类号：R917
文献标志码：A
文章编号：1009-8445（2019）05-0031-04
收稿日期：2019-05-16 作者简介：黄励坚（1968-），男，广东广州人，广东肇庆星湖生物科技股份有限公司，工程师.
32
肇庆学院学报
第 40 卷
表 1 梯度洗脱程序
时间/min 0 3
15 20 22 24 24 25 30 35 36 38 43 50
溶液 A/% 100 100 85 85 75 75 75 65 55 55 75 85 100 100
1 仪器与试剂
1.1 仪器 1100 高效液相色谱分析仪(安捷伦）；色谱柱：Zorbax SB-Aq；PHS-3C pH 计（雷磁）；十万分之一分析天
平（梅特勒-托利多 XSE）；KQ3200 型超声波清洗器(昆山超声仪器厂有限公司). 1.2 药品与试剂
阿德福韦对照品（中国食品药品检定研究院，批号 101359-201501,含量 100%）；乙腈，色谱纯；氢氧化钠，分析纯；磷酸，分析纯；磷酸二氢铵，分析纯；去离子水.
精密度试验：取 2.2 项下对照品溶液适量，加去离子水分别稀释制成低、中、高质量浓度( 20.0、50.0、 100.0 μg· mL) 的对照品溶液，各分别重复进样 6 次，记录峰面积.结果 RSD 分别为 0.56%、0.68%、0.89% (n = 6), 表明仪器精密度良好.
重复性试验：取 2.2 项下对照品溶液适量，加去离子水分别稀释制成供试液（100 μg·ml-1）6 份，依次测量，记录图谱，外标法计算含量，按照含量计算 RSD=0.27% (n = 6), 表明实验重复性良好.

阿德福韦(名正阿德福韦酯胶囊)—抗病毒治疗的“金钥匙”

阿德福韦（名正阿德福韦酯胶囊）—抗病毒治疗的“金钥匙”在漫长的乙肝抗病毒治疗征途上，需要历经多重考验和磨难，乙肝患者要认清每一个“关卡”，合理应用“金钥匙”—名正阿德福韦酯胶囊应对抗病毒路上的各种情况，配合临床医生进行科学有效的诊疗。

“关卡”一：抗病毒的启动时机乙肝抗病毒治疗要讲究启动时机的准确把握，因为并非乙肝感染后都需要抗病毒治疗。

对于乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，但只要不存在肝炎病毒复制引起的肝炎活动，即肝功能正常，就无需应用以名正阿德福韦酯胶囊为代表的抗病毒药物进行抗病毒治疗。

但值得注意的是，携带者同样需要坚持定期复查，不能掉以轻心。

慢性乙肝抗病毒治疗的适应症比较复杂，这里我们仅作简单介绍：《中国慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称“指南”）指出，在排除非疾病因素对肝功能的影响外，如果HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml（HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/ml）和（或）血清ALT水平超过两倍正常值上限, 肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。

此外，肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，无论肝功能如何也应该立即开始抗病毒治疗。

迄今为止，已经用于乙肝抗病毒治疗的药物主要有以名正阿德福韦酯胶囊为代表的核苷（酸）类似物和干扰素。

抗病毒治疗时机的准确把握，是乙肝治疗的先决条件；药物的合理使用，是疾病控制的必要条件。

“关卡”二：坚持长期抑制病毒乙肝病毒生命力十分顽强，至今为止用于治疗慢性乙肝的药物，仍然无法将病毒彻底清除，无论是干扰素还是以名正阿德福韦酯胶囊为代表的核苷（酸）类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，治疗过程中出现病毒反弹，有可能诱发急性肝炎发作，这说明乙肝治疗需要“长治”才能“久安”。

虽然《指南》针对以名正阿德福韦酯胶囊为代表的核苷（酸）类似物的治疗疗程有所建议，但从实际情况来看，使用核苷（酸）类药物进行抗乙肝病毒治疗，需要长期坚持。

阿德福韦脂片的制剂处方及制备工艺

ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｉｓｏ
ｎｔｉｔｕｍ０１－
ｌａｔｅｄｆ
ｒＯｌｌｑ
ｔｈｅＣｈ
ｉｎｅｓｅ
ｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅＣｏｉｘ
ｌａｃｈｒｙｍ
ａｌ—ｊｏｂｉ［Ｊ］．Ｐ
ｌａｎｔａＭｅｄ，１９９４，６０：３５６－３５９．
［３］乐巍，邱丽蓉，吴德康，等．不同居群薏苡种仁脂肪酸成分的
ＧＣ２一ＭＳ分析［Ｊ］．中药材．２００８，３１（１１）：１６１３—１６１４．
谱分析［ｓ］．北京：中国标准出版社，１９８９．
阿德福韦脂片的制剂处方及制备工艺
周
搜
（贵州省骨科医院．Байду номын сангаас州贵阳５５００４）摘要：阿德福韦脂片属于新药类中的化学药品第二类，研究其制剂处方及制备工艺。按照新药申报程序，首先根据文献资料查找其处方依据及规格选择，再利用各种辅料与主药配伍，测定其吸收值，筛选出适合主药的各种辅料；拟定四个处方同时进行平行试验。根据对四个处方片剂的检查，确定本品制剂研究用处方。接拟定处方及工艺生产的样品质量稳定，说明本制剂处方及工艺合理可行。修回日期：２０１０—０３—１８
第３２卷第４期
・８４・
贵阳中医学院学报
ＪＧＣＴＣＭ
Ｎｏ．４
ＶｏＬ３２２０１０
２０１０年７月
Ｊｕｌｙ
入浓度为１－２９ｍｇ／ｍｌ的亚油酸对照品溶液１０ｍｌ，按“２．５” 项下供试品液制备方法进行加样回收率实验，结果见（表２）。说明亚油酸酯化反应转化率能满足回收率实验要求。表２回收率试验结果
３．３
［７］国药典委员会．中华人民共和国药典［Ｍ］．第２部．北京：
化学工业出版社，２００５：８９３—８９４．
［８］【９］［１０］

阿德福韦杂质列表(全部分类)

阿德福韦相关杂质整理列表（全部分类）
货号
名称
结构式
分子式CAS号备注
A026000 阿德福韦C8H12N5O4P T:185766-
90176
提供COA
氢谱
质谱
液相
A026001阿德福韦乙烯基杂质C7H7N520245-85-6提供COA 氢谱
质谱
液相
A026002阿德福韦羟甲基杂质C21H34N5O9P N/A 提供COA 氢谱
质谱
液相
A026002阿德福韦羟甲基杂质C21H34N5O9P N/A 提供COA 氢谱
质谱
液相
A026003阿德福韦二聚体杂质C41H64N10O16P2323201-05-4 提供COA 氢谱
质谱
液相
A026004阿德福韦酰胺杂质C25H40N5O9P1215101-40-8 提供COA 氢谱
质谱
液相
A026005阿德福韦杂质5 C29H44N10O12P2Q：2851922763 提供COA 氢谱
质谱
液相
更多阿德福韦杂质详情（深圳恒丰万达医药科技）
纯度：>95%
用途：供新药研究及实验使用
规格：10mg/25mg/50mg/100mg
更多优势项目杂质：
硼替佐米，卡比多巴，克拉霉素，克林霉素，达非那新，地塞米松，依那普利，恩氟沙星，法莫替丁，依托必利，兰索拉唑，左氧氟沙星，氯雷他定，利多卡因，拉西地平，甲氨蝶呤，莫西沙星，诺氟沙星，尼美舒利，奥美拉唑，奥司他韦，氧氟沙星，泮托拉唑，帕罗西汀，雷贝拉唑，利托那韦，卡巴拉汀，瑞舒伐他汀，雷尼替丁，罗红霉素，沙丁胺醇，西他列汀，舍曲林，索菲那新，舒马曲坦，辛伐他汀，西洛多辛，托莫西汀，氨甲环酸，替卡格雷，替卡西林，替米沙坦，伐地那非等。

阿德福韦如何发挥作用

阿德福韦酯（ADV）阿的福韦酯（ADV）是口服阿的福韦前体药（双异戊酰氧甲酯），是单磷酸脱氧腺苷（一种磷酸化核苷）的核苷酸类似物。

其药化和作用机制：由于阿的福韦本身富含阴离子碳磷酸盐化合物部分，影响其进入肠细胞内，因此口服生物利用度低。

而亲脂的酯衍生物阿的福韦酯口服生物利用度提高到59%，在肠黏膜和血液中迅速转变为母体化合物阿的福韦，后者被肝细胞摄取后，通过两步磷酸化反应转化为有活性的二磷酸酯形式。

腺苷酸激酶是阿的福韦磷酸化为单磷酸阿的福韦的催化剂。

第二步磷酸化形成二磷酸阿的福韦的过程是由非特异性的核苷二磷酸激酶催化的。

二磷酸阿的福韦作为病毒DNA多聚酶和逆转录酶介导的病毒复制过程的竞争性拟制剂和DNA链终止剂而发挥作用。

二磷酸阿的福韦和三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争与HBV DNA结合，从而拟制HBV聚合酶的活性。

当二磷酸阿的福韦结合到新生的DNA链中上后，因为它缺乏3’羟基基团，从而导致病毒DNA合成的提前终止。

阿的福韦的清除半衰期约7.5小时，而在肝内阿的福韦双酯的半衰期为12-16小时。

ADV对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的Ⅲ期临床实验研究结果显示，ADV10毫克，每日一次口服，可以显著降低血清HBV DNA水平；治疗48周组织学结果显示：ADV治疗组患者的Knodell炎症坏死平分降低的中位数为2分，而安慰剂组降低的中位数为0。

ADV组71%患者炎症坏死情况得到改善，13%患者恶化。

而安慰剂组41%改善，34%恶化。

HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者按2：1比例分别接受ADV （N=123）和安慰剂N=62）治疗，在96周、144周及192周时血清HBV DNA转阴的患者比例分别为71%、79%以及85%。

多组研究显示，对LAM耐药的慢性乙型肝炎患者，加用ADV仍可获良好效果。

对肝移植患者出现LAM耐药的也可加用ADV，能显著拟制HBV DNA，改善肝功能。

ADV的耐药情况：据临床报道，对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎应用5年，1-5年的耐药发生率分别为0.3%、11%、18%和29%。

非水滴定法测定阿德福韦酯对照品含量

非水滴定法测定阿德福韦酯对照品含量
杨红;张小念;陆仙云
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2004(029)011
【摘要】目的建立阿德福韦酯对照品含量测定的非水滴定法,以解决无商品标准品的难题.方法采用电位滴定法,以冰乙酸加乙酐作溶剂,照电位滴定法用高氯酸滴定液滴定.结果本法相对标准偏差RSD为0.166%(n=6),由于对照品纯度高,因此本法能较准确测定对照品含量,而不受相关物质影响.结论本法适用于阿德福韦酯对照品含量测定,而不适用于受相关物质干扰影响的样品测定.
【总页数】3页(P657-659)
【作者】杨红;张小念;陆仙云
【作者单位】中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成都,610051;中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成都,610051;浙江永宁制药厂,永宁,318029
【正文语种】中文
【中图分类】R978.7
【相关文献】
1.高效液相色谱法测定阿德福韦酯片中阿德福韦酯的含量 [J], 易毛;韩晋;吴素体;刘峰群;李正明;郑绯;丁晋彪;王迪杰;杜成德
2.碳硫光电分析仪-非水滴定法测定硅酸盐中CO2含量 [J], 张艳;郝辉;刘晓艳
3.非水滴定法测定食品中邻苯甲酰磺酰亚胺钠的含量 [J], 郑笑笑;
4.非水滴定法测定食品中邻苯甲酰磺酰亚胺钠的含量 [J], 郑笑笑
5.高氯酸非水滴定法测定酱油中氨基酸态氮含量可行性研究 [J], 汪静静;周小清因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

粤宝(阿德福韦酯片)

粤宝(阿德福韦酯片)【药品名称】商品名称：粤宝通用名称：阿德福韦酯片英文名称：Adefovir Dipivoxil Tablets【成份】阿德福韦酯。

【适应症】本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

【用法用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。

成人(18～65岁)本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。

治疗的最佳疗程尚未确定。

勿超过推荐剂量使用。

患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。

国内临床研究中不良反应为白细胞减少(轻度)、腹泻(轻度)和脱发(中度)。

临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与本品无关。

【禁忌】阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。

【注意事项】1.病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。

因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。

这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3.使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检查。

使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。

4.单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。

5.因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

【特殊人群用药】儿童注意事项：贺维力在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确(见[注意事项]-其它)。

阿德福韦酯不宜用于儿童和青少年。

反相高效液相色谱法测定阿德福韦酯及其降解产物

#" 结果与讨论
# $ !" 色谱柱的选择 ! ! 阿德福韦酯和阿德福韦极性差别较大，在普通的非极性色谱柱，如 5（ <3=&> ’) * && 3) 7) - +$& %
图 ! " 阿德福韦酯及其降解产物的结构式 !"#$ ! " %&’()&(’*+ ,- ./*-,0"’ /"1"0,2"3 .4/ "&+ /*#’./.&",4 1’,/()&+
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反相高效液相色谱法测定阿德福韦酯及其降解产物
蒋 * 晔， * 徐智儒， * 张晓青
（河北医科大学药学院，河北石家庄 "$""() ）摘要：建立了一快速、简单地测定阿德福韦酯及其降解产物阿德福韦单特戊酸甲基酯、阿德福韦的反相高效液相色以乙腈 )!$ ..%& > ? 磷酸盐缓冲液（ @A #, " ）（体积比为 %%- *) ）为谱方法。以 91,:;</& =()% 化学键合硅胶为固定相，流动相，流速 (, " .? > ./1 ，检测波长 !*" 1. 。阿德福韦酯、阿德福韦的质量浓度分别为 (, &*( ’ (&(, ) .2 > ? 和 !, "(& ’ (+), ! .2 > ? 时与峰面积呈良好的线性关系（ ! 分别为 ", +++ + 和 ", +++ & ）；阿德福韦酯及阿德福韦平均加样回收率分别为 ++, $ B C ("(, " B 和 ++, ( B C ++, * B ，相对标准偏差（ DEF ）均低于 (, " B ，阿德福韦的最小检测量（以为 ( 12 。该方法能同时测定阿德福韦酯及其降解产物，可用于阿德福韦酯降解产物的检测。信噪比为 % 计）关键词：高效液相色谱法；阿德福韦酯；降解产物中图分类号： G*$&. . . 文献标识码： H* * * 文章编号： (""" )&)(% （ !""# ） "% )"!#& )"#

薄层色谱法在药物分析中的应用

1 薄层色谱法概述 (2)1.1 定义 (2)1.2 原理 (2)1.3 特点 (2)1.4 定量检测方法 (3)2 TLC在药物分析方面的应用 (3)2.1 中药材的鉴别 (3)2.2 植物药成分的鉴别 (4)2.3 化学药品及复方制剂 (5)2.4 药品杂质检验 (6)2.5 中药指纹图谱分析 (6)2.6 在定量分析中得应用[13] (7)2.6.1 薄层色谱定量方法 (7)2.6.2 薄层色谱在定量分析中得应用 (8)3 薄层色谱新技术及其应用 (8)3.1 高效薄层色谱（HPTLC） (8)3.2假相薄层色谱 (9)3.3 反相薄层色谱( RPTLC) (10)3.4 薄层扫描法[17] (11)4 总结 (12)薄层色谱在药物分析中的应用薄层色谱( Thin Layer Chromatography，TLC) 在药物，尤其在植物药成分的定性和定量分析方面早已有了非常广泛的应用。

随着科学技术的发展以及新材料的应用，使其得到了很大发展，出现了许多新技术，如高效薄层色谱、假相薄层色谱、反相薄层色谱、微乳薄层色谱在中药药物分析中已有一定的应用。

TLC 在规范化、仪器化方面均取得了长足的进步，在大批量样品及某些特殊样品的快速分析中，显示了分析容量大、可采用特征专属的显色剂以及极低的溶剂消耗等优势。

近年来TLC 广泛应用于有机化合物的分析鉴定、植物药有效部位的分离精制、有机合成、结构分析、生物测定等，尤其在研究开发植物药有效部位和中成药质量控制中，是用于定性、定量分析的最简便的科学方法。

但TLC亦有其缺陷，其色谱结果易受铺板质量、点样技术、展开剂配制、层析环境中展开剂的饱和度、环境温湿度等因素的影响，有时难于重复；显色又受均匀性、灵敏度、稳定性等影响，这均使测定结果偏差较大[1]。

最近几年围绕着测定过程的标准化和自动化，薄层色谱技术有了全新的发展，扩大了TLC技术在中药药物定性定量分析中的应用。

离子对色谱法检测阿德福韦酯中降解产物的含量

离子对色谱法检测阿德福韦酯中降解产物的含量李小兵，王勇军，蒋飞英，朱峰，毛白杨，陈再新*（江苏亚邦药业集团技术中心，常州213200）摘要目的：建立阿德福韦酯主要的降解产物阿德福韦单特戊酸甲酯、阿德福韦及其他杂质的检测方法。

方法：采用Welch Materials XB－C8柱（250mmˑ4.6mm，5μm），以0.05mol·L－1的磷酸氢二钾和0.01mol·L－1四丁基硫酸氢铵缓冲溶液（磷酸调pH至3.0）－乙腈（65ʒ35）为流动相，检测波长为260nm，流速为1.0mL·min－1。

结果：阿德福韦酯主峰与临近杂质峰可达到基线分离，主要降解产物阿德福韦、阿德福韦单特戊酸甲酯及9－（2－二乙氧基膦酰甲氧基乙基）腺嘌呤分离度均在2.0以上。

阿德福韦、阿德福韦单特戊酸甲酯及阿德福韦酯分别在0.109 21.8μg·mL－1、0.111 22.2μg·mL－1、0.105 21.0μg·mL－1的浓度范围内呈良好的线性；阿德福韦和阿德福韦单特戊酸甲酯的回收率分别为98.8%、99.7%。

结论：该方法简便，准确，专属性好，可适用于阿德福韦酯的有关物质检查及质量控制。

关键词：阿德福韦酯；降解产物；阿德福韦；阿德福韦单特戊酸甲酯；离子对色谱法中图分类号：Ｒ917文献标识码：A文章编号：0254－1793－06－1007－05Determination of degradation products of adefovir dipivoxilby ion－pair HPLCLI Xiao－bing，WANG Yong－jun，JIANG Fei－ying，ZHU Feng，MAO Bai－yang，CHEN Zai－xin*（Ｒ＆D Center of Yabang Pharmaceutical Group，Changzhou213200，China）Abstract Objective：To establish a method for the determination of main degradation products including mono－POM PMEA，adefovir and other impurities in adefovir dipivoxil．Methods：The Welch Materials XB－C8column （250mmˑ4.6mm，5μm）was adopted with the mobile phase consisting of buffer solution－acetonitrile（65ʒ35），the buffer solution contained50mmol·L－1potassium phosphate dibasic and10mmol·L－1tetrabutylammonium hydrogen sulfate，and was adjusted to pH3.0with phosphate acid．The detection wavelength was260nm，and the flow rate was1.0mL·min－1．Ｒesults：The baseline separation was achieved between the main peak of adefovir dipivoxil and the near peak of impurities，and the resolutions among the main degradation products（i．e．，adefovir，mono－POM PMEA and9－［2－（diethyl－phosphonomethoxy）ethyl］adenine）were above2.0．The good linearity was obtained over the range of0.109－21.8μg·mL－1for adefovir，0.111－22.2μg·mL－1for mono－POM PMEA，and0.105 21.0μg·mL－1for adefovir dipivoxil．The average recoveries were98.8%for adefovir and 99.7%for mono－POM PMEA，respectively．Conclusion：This method is simple，accurate，with well specificity，and can be applied to determination of the relative substances in adefovir dipivoxil and quality control．Key words：adefovir dipivoxil；degradation products；PMEA；mono－POM PMEA；ion－pair HPLC阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）是由美国Gilead Sciences公司研制开发的一种新型核苷类广谱抗病毒药物，现在已广泛应用于乙肝的临床治疗。

CDE药品不批准案例分析

CDE药品不批准案例分析申报培训学习资料第 1 页共 31 页不批准案例分析目录一、序言二、化药退审案例三、中药退审案例四、申报注意事项一、序言2021年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。

申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。

我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿。

牢骚发毕，更多要做的是在自身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里。

俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。

让我们回过头来再看看那些出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙。

说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割。

二、化药退审案例阿德福韦软胶囊（1）? 类别：化5类 ? 结论：不批准 ? 不批准理由：? 工艺缺陷阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。

本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制? 质量研究问题与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较? 稳定性研究问题仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度申报培训学习资料第 2 页共 31 页? 反思? 问题太多，当引以为戒。

改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。

? 再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。

阿法骨化醇口服液（2）? 类别：化5类 ? 结论：不批准 ? 不批准理由：? 有关物质? 检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。

阿德福韦酯

阿德福韦酯Adefuweizhi Pian1.概述：阿德福韦(Adefovir)为腺嘌呤核苷类似物，目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。

阿德福韦为腺嘌呤核苷类似物，可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA 聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制。

还可以诱导内生性α-干扰素，增加自然杀伤细胞(NK)的活力和刺激机体的免疫反应，有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用。

阿德福韦酯已获中华人民共和国国家食品药品监督管理总局（SFDA）批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者，本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

临床试验证明，阿德福韦对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的慢性乙肝病人的治疗有效。

核苷类药物没有杀灭病毒的作用，没有激发和增强免疫的作用，因此理论上需要长期用药。

2.用量用法：成人(18～65岁)本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。

治疗的最佳疗程尚未确定，勿超过推荐剂量使用，在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小，患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

在治疗慢性乙肝时，其药量是治疗HIV感染的10%到25%，且毒副作用较小。

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。

该品不宜用于儿童和青少年，阿德福韦酯在65岁以上缓和中的疗效和安全性尚未明确。

3. 适应症：该品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（谷丙ALT或谷草AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

4.副作用：阿德福韦酯已经广泛应用于乙肝治疗当中，但阿德福韦酯副作用却受到广泛关注。

长期的使用阿德福韦酯进行抗病毒治疗会产生一定的副作用，具体有以下几点：（1）.在临床上非常多的患者服用阿德福韦酯片之后出现恶心，头晕，头痛，腹泻，消化系统出现异常、乏力、白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）、脱发（中度）、尿蛋白、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高等不良反应。

阿德福韦说明书

阿德福韦酯胶囊（名正）使用说明书【药品名称】通用名：阿德福韦酯胶囊商品名：名正英文名：Adefovir dipivoxil cupsules汉语拼音：adeifuweizhi jiaonang本品主要成分为阿德福韦酯，其化学名为：9-[2-[双特戊酰氧基甲氧基）膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤。

其结构式为：分子式：C 20H 32N 5O 8P分子量：501.48（名正）阿德福韦酯胶囊【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色粉末或颗粒。

（名正）阿德福韦酯胶囊【药理毒理】阿德福韦酯为小分子开环核苷酸类似物，具有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、豆病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用。

本品作用机制为，阿德福韦酯被细胞磷酸根转移酶双磷酸化形成活性代谢物阿德福韦双磷酸盐，通过与天然底物去氧腺苷三磷酸酯竞争，与病毒DNA 结合，抑制HBV DNA 多聚酶（逆转录酶），阻止DNA 链的延长，抑制病毒的复制。

阿德福韦双磷酸盐对HBV DNA 多聚酶的抑制常数为0.1μM ，对病毒DNA 合成的半数有效抑制浓度范围（IC 50）为0.2~2.5μM ，匹伏阿德福韦同时是人DNA 多聚酶α和γ弱抑制剂，N N NH 2N N CH2CH 2O CH 2P O O O CH O 2CH O 2C C O O C(CH 3)3C(CH 3)3抑制常数分别是1.18和0.97μM。

本品对拉米夫定病毒变异株也有作用，与其它药物合并用药可增强疗效。

本品不仅有抗病毒作用，还有显著的免疫调节作用。

（名正）阿德福韦酯胶囊【药代动力学】阿德福韦酯为阿德福韦的前体药物，口服吸收较好，进入体内迅速转化为阿德福韦。

单剂量口服阿德福韦酯10mg的血药峰浓度C max为23.93±6.86 ng/ml，达峰时间为1.5±0.7h，浓度时间曲线的阿德福韦曲线下面积（AUC0→∞）为300.09±65.57ng·h/ml，阿德福韦在血浆中按二级指数消除，其消除半衰期为8.70±1.56hr，平均驻留时间MRT为12.51±1.25h；阿德福韦酯10mg多剂量连续给药达稳态后，血药峰浓度C max为38.93±7.52ng/ml，达峰时间为1.7±0.5h，浓度时间曲线的阿德福韦曲线下面积（AUC0→∞）为509.47±111.73ng·h/ml，AUC ss为422.65±98.40h·ng/ml,消除半衰期为10.57±1.16h r，平均驻留时间MRT为13.93±1.41h。

警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险

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警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险
作者：
来源：《上海医药》2015年第01期
2014年12月8日，国家食品药品监督管理总局发布药品不良反应信息通报称，阿德福韦酯存在引起低磷血症及骨软化的风险。

阿德福韦酯于2005年在我国上市，有片剂和胶囊两种剂型，临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

国家药品不良反应监测数据库分析提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低磷血症及骨软化。

骨软化主要是非矿化的骨样组织增生，骨质软化，而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。

阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间为3～5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能会发展为骨软化症，主要表现为骨痛、行动困难、骨折等，临床医生应充分了解该药物不良反应并及时识别，采取停药或相关对症治疗等措施。

患者使用阿德福韦酯时，应常规监测肾功能和血清磷。

相关生产企业应修改完善药品说明书相关内容，加强药品不良反应监测和临床用药安全的宣传，确保产品安全性信息及时传达给患者和医生，以减少和防止严重药品不良反应的发生。

（国家食品药品监督管理总局）。

阿德福韦脂

药品价格
药品价格
阿德福韦酯价格是多种多样的，不同的地区其阿德福韦酯价格也是不一样的。10mg14片/盒的，价格是165 元左右，10mg7片/盒的价格是88元左右。当然有的地方卖300多，有的地方卖400多，具体的价格可以到一些大的药店或正规的医院咨询。
治疗乙型肝炎
治疗乙型肝炎
阿德福韦酯是新代抗病毒的核苷酸类似物，适用于需长期用药和拉米夫定已发生耐药者。对HBV的起效时间较缓慢，但发生耐药的几率少，药效后劲强，且对已产生病毒变异者亦有效，是目前对有耐药性病例治疗的最佳替代药物，解决了HBV耐药性的难题。2002年被批准用于治疗慢性乙型肝炎和对拉米夫定耐药的代偿性和失代偿肝硬化病例，并具有良好的安全性。
市场与发展
市场与发展
阿德福韦已在美国、欧洲、澳大利亚及东南亚进行了Ⅱ、Ⅲ期临床试验。临床试验涉及HBeAg阳性和考虑有前C区变异的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者、对拉米夫定耐药的代偿性肝病患者、合并人类免疫缺陷病毒感染的拉米夫定耐药患者、肝移植前或移植后对拉米夫定耐药的失代偿性肝病患者。
我国食物药品监督管理局于2000年12月批准该药在中国进行Ⅰ期临床试验。2001年6月～9月进行Ⅰ期临床试验，Ⅰ期临床试验包括3个研究方案：(1)在健康中国男性志愿者中，对单次口服阿德福韦片剂的安全性和耐受性进行评估的一项Ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究；(2)在健康中国男性志愿者中，对阿德福韦片剂的药代动力学进行评估的一项Ⅰ期、单中心、开放、拉丁方设计的研究；(3)在健康中国志愿者中，就连续 6d，1次/d，口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性和药代动力学进行评估的一项Ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。I期研究结果显示在健康中国志愿者中口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性良好；10mg剂量下，未观察到肾功能损害；药代动力学参数与国外研究结果相似。2002年10月国家药品监督管理局批准该药在中国进行Ⅱ期临床试验。Ⅱ期临床试验在中国的总病例数为480例，均为HBeAg阳性、HBV DNA阳性、ALT增高的患者。全国有12个中心参与。目前，Ⅱ期临床试验已在2002年12月正式启动，2003年2月底已完成最后一例患者入组。