止吐药盐酸托烷司琼的合成
急性毒性实验参考
小鼠口服枸橼酸托烷司琼原料急性毒性试验摘要小鼠一次灌胃枸橼酸托烷司琼原料，连续观察14 天。
观察行为反应并记录死亡情况。
死亡小鼠解剖可见心脏瘀血。
存活者第15 天全部解剖，肉眼检查主要脏器未见明显病变。
其死亡率用Bliss 法求得枸橼酸托烷司琼LD50 为418.29 mg/kg；95 可信限为390.74 447.79 mg/kg。
1.0 实验目的观察受试物一次口服对小鼠产生的急性毒性反应和死亡情况。
2.0 受试物2.1 名称：枸橼酸托烷司琼原料，白色粉末。
2.2 提供单位：中国科学院上海药物研究所朱友成组2.3 批号: 99022.4 含量：99.7%2.5 配制方法：将受试药物用0.5％CMC-Na 研磨配制成混悬液，并稀释成相应浓度，使各剂量组给药体积相等。
2.6 溶剂：0.5％CMC-Na3.0 动物3.1 来源、种属、合格证：昆明种小鼠60 只，（♀30 只，♂30 只）由中国科学院上海实验动物中心提供，合格证：中科动管第005 号。
经一周适应性饲养。
饲料购自中英合资上海西普尔必凯实验动物有限公司。
自由取水，饲养温度为23 2℃。
3.2 体重：给药时体重为18 22 克。
3.3 性别：雌雄各半。
3.4 每组动物数：按体重随机分组，实验时以每10 只(♀5 只，♂ 5 只)为一组4.0 剂量4.1 剂量设置：按预初实验结果，最高剂量定为570 mg/kg。
以0.9 的比例递减，即为570、513、461.7、415.5、374、336.6 mg/kg，6 个剂量组。
4.2 每只动物接受容量：口服体积为0.2 ml/10g 体重。
5.0 给药途径小鼠禁食 6 小时一次灌胃给药。
6.0 方法动物按体重随机分 6 组，每组10 只，雌雄各半，每组的小鼠体重分布相似。
给药后即观察动物各方面反应情况，死亡动物即进行解剖，检查内脏。
记录每天动物的死亡数。
7.0 观察指标7.1 观察期：14 天7.2 毒性反应：观察检查小鼠外观、行为、进食、粪便等情况，死亡动物进行尸解。
托烷说明
演讲说明各位专家、各位老师，大家好！我是XXXX药业有限公司的XXX，负责XXXXXX。
今天非常有幸能与大家一起来探讨关于高效、低毒的止吐药物——（盐酸托烷司琼）的一些相关问题。
我们今天召开这个会的目的是什么呢？或者换句话说，我们为什么要研制、生产并销售盐酸托烷司琼呢？相信在座的各位专家和老师对盐酸托烷司琼，或者说欧必亭，都是有一定了解的。
在这里呢，让我再班门弄斧地，和大家一起简要地回顾一下止吐药的研究背景。
首先是止吐的必要性（动画），其次，介绍一下止吐药的发展史（动画）。
（点开止吐的必要性）⏹按2001年全国普查人口为基数测算，我国每年恶性肿瘤患者约有160万人，每年为此而接受放疗、化疗的患者数约100多万人。
放疗和化疗是癌症患者的重要治疗手段，但其导致的毒副反应——恶心、呕吐可造成体液失衡、电解质紊乱、营养不良、代谢性碱中毒及病人痛苦、生活质量下降，患者恐惧甚至拒绝治疗其次是⏹手术后的恶心呕吐英文简称（PONV）是麻醉和外科手术后的最常见并发症，一直困扰临床。
人们也一直在寻求防治PONV的有效方法由此可见，止吐药并不仅仅是一种辅助治疗的药物，我们可以说，在临床的症状控制方面，它应该属于一种必需的药物，或者说就是肿瘤治疗必不可少的药物。
接下来我们再看看恶心、呕吐对机体的影响有如下几点：（每点一下都有一个动画）▪病人痛苦，生活质量下降▪导致水、电解质紊乱▪酸碱失衡▪营养不良▪造成拒绝或恐惧化疗、放疗▪术中呕吐易导致呼吸道堵塞引起病人生命危险那么让我们从呕吐的机制方面来分析引起呕吐发生的一些原因。
呕吐相关神经递质受体有（每点一下都有一个动画）▪多巴胺受体▪组胺受体▪乙酰胆碱受体▪5-羟色胺受体（5-HT3受体）中枢或者周围神经系统产生的神经递质通过作用于这四类受体而引发相应的信号传导，从而引起患者呕吐的发生。
目前较常用的止吐药就是针对以上这些受体，通过阻断神经递质的传导而止吐。
临床上用得较多的是多巴胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体（5-HT3受体）拮抗剂。
注射用氯诺昔康与盐酸托烷司琼在镇痛泵中配伍稳定性研究_闵朋
注射用氯诺昔康与盐酸托烷司琼在镇痛泵中配伍稳定性研究闵朋，陈富超，杨兴明，徐传念，时晓亚*湖北医药学院附属东风医院，湖北十堰 442008摘 要：目的考察注射用氯诺昔康与盐酸托烷司琼注射液在0.9%氯化钠注射液中的配伍稳定性。
方法采用高效液相色谱法测定配伍溶液72 h内氯诺昔康与盐酸托烷司琼的含量，并观察和检测配伍液的外观和pH值变化。
结果配伍溶液中氯诺昔康质量分数和pH值未见明显变化，但盐酸托烷司琼质量分数随时间变化逐渐降低，在2 h后质量分数低于60%，且出现少量针状沉淀。
结论 在室温条件下，氯诺昔康与盐酸托烷司琼在0.9%氯化钠注射液中不稳定，临床不宜混合使用用于术后镇痛。
关键词：氯诺昔康；盐酸托烷司琼；配伍；稳定性；高效液相色谱中图分类号：R926 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2015)01 - 0095 - 04DOI: 10.7501/j.issn.1674-5515.2015.01.021Stability of Lornoxicam for injection combined with Tropisetron Hydrochloride Injection in patient controlled analgesia solutionMIN Peng, CHEN Fu-Chao, YANG Xing-Ming, XU Chuan-Nian, SHI Xiao-YaDongfeng Hospital Affiliated with Hubei University of Medicine, Shiyan 442008, ChinaAbstract: Objective To study the stability of Lornoxicam for injection with Tropisetron Hydrochloride Injection in 0.9 % sodium chloride injection. Methods Concentrations of lornoxicam and tropisetron hydrochloride in compatible solution were determined by HPLC method. The appearance of compatible solution was observed within 72 h. The changes in pH value of compatible solution were determined. Results No significant differences were found in the pH value and contents of lornoxicam, but the contents of tropisetron hydrochloride declined below 60% of the initial concentration and appearance of precipitation after 2 h. Conclusion The mixture of Lornoxicam for injection with Tropisetron Hydrochloride Injection in 0.9% sodium chloride injection is instability, and clinical application for patient controlled analgesia should be avoided.Key words: lornoxicam; tropisetron hydrochloride; compatibility; stability; HPLC氯诺昔康为非甾体抗炎镇痛药，通过选择性抑制环氧化酶-2活性而达到抗炎镇痛作用。
托烷司琼
【药物名称】托烷司琼Tropisetron【药物类别】止吐药和催吐药【药物别名】呕必停、托匹西酮Navoban【制剂规格】胶囊：5mg；注射液：5ml:5mg。
【药理毒理】本品是一种外周神经元及中枢神经系统5-HT3受体的高效、高选择性竞争性拮抗剂。
某些物质（包括一些化疗药）可激发内脏粘膜的嗜铬细胞释放出5-HT，从而诱发恶心、呕吐反射。
本品能选择性地阻断该反射中外周神经元突触前5-HT3受体的兴奋性，在中枢神经系统内，本品对调节传入中枢迷走神经活动的5-HT3受体可能有直接作用。
【药动学】口服本品几乎完全吸收（＞95％），用药后3h内血药浓度达高峰。
半衰期平均约为20min。
其绝对生物利用度取决于剂量。
当剂量为5mg时，可达60％左右；剂量为45mg时，则更高（可高达100％）。
本品71％非特异地与血浆蛋白（主要为α1糖蛋白）结合。
儿童的绝对生物利用度及终末半衰期与健康志愿者相似。
本品经5、6位或7位羟化后，再与葡萄糖苷酸或硫酸结合，然后经尿或胆汁排出（代谢产物经尿和粪排出的比例为5:1）。
代谢产物对5-HT3受体的作用极弱，故不呈药理作用。
本品的代谢与金雀花碱／异喹胍通路的遗传学上多形态特性有关。
代谢正常者的消除半衰期约为8h，在代谢不良者中，该值可能延长至45h。
本品的总体清除率约为1L／min，其中经肾清除约为10％。
在代谢不良的病人中，尽管经肾清除的比例不变，但总体清除率却降为0.1～0.2L/min。
这种降低可致消除半衰期延长约4～5倍，AUC值提高5～7倍，而Cmax和分布容积却与正常代谢者无显著差异。
在代谢不良者中，经尿液排出的药物原形比例较代谢正常者大。
在剂量超过10mg、每日2次的多日用药期间，参与本品代谢的肝酶系统的代谢能力可达饱和。
并可造成本品血药浓度的剂量依赖性增高。
然而即使在代谢不良者中，这类剂量所产生的血药浓度仍属较好耐受的水平。
因此，如采用每日5mg，共6d的给药方案，不必担心药物蓄积。
盐酸托烷司琼对妇科腹腔镜手术术后恶心呕吐的预防作用
２１ ０ ０年 １ ０月
遵
义
医
学
院
学
报
Ｖｏ Ｉ ３ Ｎｏ５ １３ ． ０ｃ．２ ０ ｔ ０１
ＡＣＴＡ ＡＣＡＤＥＭＩ ＡＥ ＭＥＤＩ ＮＡＥ ＣＩ ＺＵＮＹＩ
盐酸 托 烷 司琼 对 妇 科 腹 腔镜 手术 术后 恶 心 呕 吐 的预 防作用
李 艺 ， 袁立英 ， 郭 静
［ 中图 分 类 号］ Ｒ７３ １
【 献标识码］ Ｂ 文
ｆ 章 编 号 】 １０ — ７ ５ ２ １ ）５ ０ ７ — １ 文 ０ ０ ２ １ （ ００ ０— ４ ７ ０
全 身麻 醉 术 后 恶 心 呕 吐 （Ｏ Ｖ） 最 常 见 的并 ＰＮ 是 发症 之 一 ， 妇科 腹 腔 镜 手术 术 后 恶 心 呕 吐 的发 生率 高 ，Ｏ Ｖ不仅 给 患者 带 来 不适 ，更严 重 的是 ， 心 ＰＮ 恶
００ ） ． 。 ５
间以及术 中生命 体 征 比较 无 统 计 学 意义 （ ＞ ． ） Ｊ ００ ， Ｄ ５
具有 可 比性 。
２ ４ｈ内各 时段 试 验 组恶 心 呕 吐 的发 生率 明显低 于对 照组 （ ＜ ．５ ， Ｐ ０ ）差异 有统 计 学意 义 ， 表 １ ０ 见 。
用。
１ 统计 学分析 所有 实 验 数据 ，计 量资 料 以 ＸＳ ． ３ ＋ 表示 ，组 间 比较 采 用 ｔ 验 ， 数资 料采 用 Ｘ 验 ，＜ 检 计 。 Ｐ
００ ．５为差异 有 统计 学 意义 。
１ 资 料 与方 法
１１ 一般 资料 ． 选择 ２ １ ０ ０年 １ 至 ２ １ 月 ０ ０年 ６月我 院择 期 全身 麻 醉妇 科 腹 腔 镜 手 术 患 者 ５ ０例 ，年 龄 ２ ～ ５岁，Ｓ ２４ Ａ ＡＩ～Ⅱ级 。术 前 ２ ４ｈ内未 服 用 过止 吐 药 的患者 。 随机 将患 者分 为对 照 组 （＝ ５ 、 ｎ ２ ）托烷 司琼
盐酸托烷司琼注射液在腹腔镜下胆囊切除术术后呕吐中的运用
盐酸托烷司琼注射液在腹腔镜下胆囊切除术术后呕吐中的运用我院在开展腹腔镜下胆囊切除术的过程中，部分患者在术后出现了不同程度的术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)，影响了患者的恢复和舒适感，甚至可能比术后疼痛更令患者苦恼。
因此如何减少手术后恶心呕吐的问题始终为麻醉医师所关注，5-羟色胺（5-HT3）类受体拮抗剂比传统止吐药效果更好，副作用更小，应在手术结束时静脉注射给药。
托烷司琼是新一代5-羟色胺（5-HT3）类受体拮抗剂药，目前常用于化疗和术后恶心呕吐的治疗。
我科采用托烷司琼预防术后恶心呕吐并观察其作用和疗效。
1 资料与方法1.1一般资料选择腹腔镜下胆囊切除术的患者80例，年龄19-78岁体重45-76㎏，ASAⅠ-Ⅱ级，随机分为两组，每组40例，一组为观察组（G），于手术结束时静脉注射托烷司琼5mg/5ml（山西振东，批号：H20052476）。
另一组为对照组(D)未作任何处理。
1.2麻醉方法患者入手术室后常规监测ECG、SpO2、BP。
术前30min肌注阿托品0.5mg、苯妥英钠0.1g。
麻醉诱导：咪达唑仑0.04mg/kg、芬太尼2-4μg/kg、维库溴铵0.1mg/kg，丙泊酚1mg/kg。
气管插管后接麻醉机行机械通气，潮气量8-10ml/频率12次/分，吸呼比1:2，术中1％-3％七氟醚维持麻醉，间断注入维库溴铵和芬太尼，术后常规清醒后拔管。
记录术后24小时内PONV的情况，观察标准：Ⅰ级，无恶心呕吐；Ⅱ级：轻度恶心呕吐；Ⅲ：中度恶心呕吐；Ⅳ：重度恶心呕吐，需要用药物控制处理。
表1两组恶心呕吐的比较例数Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级G组40 2893 0D组40 6 18 1061.3统计分析计量资料用均数±标准差（x-±s）表示，计数资料用t检验，P＜0.05为差异有显著意义。
2 结果两组患者性别、年龄、身高、体重、手术时间、苏醒时间、麻醉药物用量的差异均无统计学意义。
恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼预防化疗呕吐的比较
ＤＯＮＧ Ｈｏ ｇ ｎ，ＪＮ Ｆ ｎ ，ＨＵＡ ｎ ｍｉ Ｉ ｅｇ ＮＧ ｅ ，Ｃ Ｗ ｉ ＨＥ ｉｉ Ｎ Ｈａｘａ，ＯＵＹ ＡＮＧ ｉ ｅ ＪＡＮＧ ｎ Ｗｅｗ ｉ Ｉ Ｈａ
，
（ ｅａｔｅｔ ｎｏ ｇ ，ＴｅＡ ｉａｅ ｏ ｔ ｕ ａｇＭｅ ｉ ｌＣｌｇ ， 咖 ５ ００ ，Ｃ ｉ ） Ｄ ｐｒ ｎ Ｏ ｃｌ ｙ ｈ ｌ ｔ Ｈ ￣ｉｌｆＧ ｉ ｎ ｄ ａ ｏｌ ｅ ｍ ｏ ｆ ｏ ｆ ｉ ｄ ａｏ ｙ ｃ ｅ ５ ０ ４ ｈｎ ａ
ｄｕ ｅ ａ ｓ ａ ａ ｍｅ ｉ ｎ ｐ ｔ ｎ ｓｗｉ １ｈ ａ ｎ ｅ ｋ ｃ ｎｃ ｒ ． Ｍ ｅ ｈｏ ｃ ｄ ｎ ｕ ｅ ｎｄ ｅ ｓｓ ｉ ａ ｅ ｔ ｔ ｅ ｄ ａ ｄ ｎ ｃ ａ ｅ ｉ ｌ ｓ ｔ ｄｓ：Ｓｉｔ ． ｒ ｅ ｐ ｔｅ ｔ ｌ ｔ ｘ ｙ ｔ ｅ ａ ｉｎ ｓ ｔ ａ ｈ １
疗效和不 良反应 。方 法 ： ３例 患者采用含 Ｄ Ｐ方案化疗 ９ ６ Ｄ ０周期 ， 随机分 为 ３组 ， 各化疗 ３ Ｏ周期 ， 分别 给予 国产
恩丹西酮 （ 欧贝） 格拉 司琼 （ 沙奥或 君凯 ） 托烷 司琼（ 格恩 ） 、 琼 、 赛 预防恶心 、 呕吐反应 。结果 ：防治恶心 、 吐的 呕
有效率格拉 司琼组为 ９ ． ％ ， ３ ３ 托烷司琼组 为 ８ ． ％ ， ６ ７ 恩丹西 酮组 为 ８ ． ％ ， 之 间疗 效 比较差异 无 显著 性 ； ３ ３ ３组 ３ 种止 吐药毒 副反应相 似 ， 以便 秘 、 怠及头痛多见 ， 倦 但程度较轻 。结论 ：国产 恩丹西酮 、 格拉 司琼 、 托烷司琼 均为 头颈部癌含 Ｄ Ｐ方案化疗的有效止 吐药 ， Ｄ 其疗效相似 ， 良反应轻 ， 不 病人 可耐受。
麻醉辅助用药之托烷司琼
不良反应
主要不良反应为便秘，其次为头晕，腹痛腹泻， 可耐受，一般无需特殊处理。 有很高的选择性，锥体外反应极少，一般可自 行缓解，严重者对症处理。
注意事项
神经衰弱病人无需调整剂量、用药次数和给药 途径。 肝脏功能中度或严重衰竭病人，本品在体内消 除能力显著下降，因此，用药剂量每天不得超 过8mg。 不宜用于心功能不全病人。
麻醉辅助用药
-------托烷司琼
呕吐机理
呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区。分为化 学感受器触发带和神经反射中枢 神经反射中枢接受皮层（视觉、嗅觉、味觉）、 咽喉、胃肠道和内耳前庭迷路、冠状动脉及化 学触发带的传入刺激 化学触发带包括了5-HT3/4受体、阿片受体、胆 碱能受体、多巴胺受体等30多种，其中与5HT3受体关系最为密切。
参考文献：吴新民等.术后恶心呕吐防治专家意见(2012)[J].临床麻醉学杂志
防治PONV原则
5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌利多三 联疗法是预防PONV最有效且副作用小的药物 如果在三联疗法预防后病人仍发生PONV则在 用药6小时内不应重复使用这三种药物，而应 换用其他止吐药 病人在麻醉后恢复室内发生PONV时，可考虑 应用丙泊酚治疗（20mg或根据需要增减） 小剂量丙泊酚的止吐效果可能很短暂
*参考文献：徐丽新等.托烷司琼不同时间给药预防全身麻醉腹腔镜手术 术后恶心、呕吐的效果观察[J].吉林医学.
治疗手术后的恶心和呕吐用法
单用托烷司琼疗效不佳时，不增加药物剂量而 同时合用地塞米松可提高止吐疗效。 为什么可以合用地米？ 皮质激素类（地塞米松、甲强龙）预防PONV 作用显著。不同作用机制抗PONV药合用,作 用相加而副作用常不相加,故联合应用止吐药 的防治效果均优于单一药物。甲强龙 20~40mg,2次/日.地塞米2.5~5mg,2次/日.
托烷司琼用于预防剖宫产术后恶心呕吐的临床观察
托烷司琼用于预防剖宫产术后恶心呕吐的临床观察摘要】目的：观察托烷司琼的不同给药方法用于预防剖宫产术后病人静脉自控镇痛（patient Conrtolled intravenous analesia PCIA）恶心呕吐（PONV）的临床效果。
方法：择期选择ASAI~Ⅱ级行剖宫产术患者80例，随机分为A、B、C、D4组；每组20例，术后药物配制分别为A组患者芬太尼+托烷司琼4mg；B组患者芬太尼+托烷司琼4mg+氟派利多2.5mg；C组患者于胎儿娩出后静脉滴注托烷司琼4mg术后接芬太尼PCI泵；D组患者（对照组）芬太尼+盐水组。
麻醉方法全部选择腰硬联合麻醉，术毕行静脉镇痛。
患者手术结束后分别连结PCIA泵，观察并记录术后48h患者恶心呕吐发生率及治疗过程。
结果：术后48hA组、B组和C组患者恶心呕吐发生率明显低于D组（P＜0.05）。
A组和C组间恶心呕吐发生率差异无显著性（P＞0.05），B组明显低于A组和C组（P＜0.05）。
结论：托烷司琼的不同给药方式用于预防剖宫产术后恶心呕吐的效果是相同的有效的降低了恶心呕吐的发生率，但复合使用氟派利多的效果更佳。
【关键词】托烷司琼剖宫产氟派利多恶心呕吐【中图分类号】R714 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）24-0107-01妊娠与分娩是育龄妇女的一项生理过程，然而时代发展和物质提高与传统观念的并存给这一生理过程造成了新的困难和问题。
孕妇肥胖和不断增加的胎儿体重使得剖宫产率呈逐年上升趋势且居高不下，特别是有些地方已经超过了50%以上。
剖宫产术的增加和舒适医疗的诉求使得术中安全无痛，术后镇痛完善给临床麻醉提出了更高的要求。
然而由于麻醉和患者的特殊性，使得术后镇痛中患者出现恶心呕吐是目前疼痛治疗中面临的普遍问题。
本文选择使用托烷司琼的三种给药方法和不同的药物组合对剖宫产术后预防恶心呕吐进行治疗，观察比较其预防效果及副反应。
1 资料与方法1.1一般资料：选择剖宫产手术产妇80例，年龄22~35岁，体重55~75kg，ASA1~2级。
盐酸帕洛诺司琼与托烷司琼预防化疗呕吐的比较
讨 论 呕吐是恶性肿瘤 化疗 中最 常见 的不
良反应 之一 ，也是患者最恐惧 的化疗不 良 反应 … ，近年来 ，临床 出现 了多个选择 性 ５一ＨＴ３受体拮抗剂止吐药 ，如格 拉司琼 、 昂丹 司琼 、盐 酸 托 烷 司 琼 、帕 洛诺 司 琼 等 。 本 实 验 重 点 观 察 盐 酸 托 烷 司琼 和 帕 洛 诺 司琼 的止 吐效果 。盐酸托 烷 司琼 为高选 择性 ５一ＨＴ３受体拈抗 剂 ，可 同时 阻断 中 枢和周 围 ５一ＨＴ３受体。其清除半衰期 ７ — ８小 时 ，７０％ 通 过 尿 液 排 泄 。 帕 洛 诺 司 琼是一种 高效 的、具有选 择性 的第 ２代 ５ ～ ＨＴ３受体拮 抗剂 。帕洛诺 司琼 的血浆 清除半衰期较长 ，约 ４０小时 ，明显 长于此 类 中的其 他 拮 抗 剂［２ ３。通 过 对 比发 现 ， 化 疗 前 应 用 盐 酸 帕 洛 诺 司 琼 ０．２５ｍｇ，可 有 效 预 防 化 疗 所 致 恶 心 呕 吐 反 应 。 盐 酸 帕 洛 诺 司琼 和 盐 酸 托 烷 司琼 在 ２４小 时 内 控制恶心 呕吐的有效率 分别 为 ９７．８％和 ９６．５％ ，虽 然 盐 酸 帕 洛 诺 司 琼 组 显 示 出 更 好的趋势 ，但 两组 止吐效 果基 本相 近 ，差 异无 显 性 （Ｐ＞０．０５）。在 ４８、７２小 时 内 盐酸帕洛诺 司琼治疗 组优 于盐 酸托烷 司 琼 治 疗 组 ，经 统 计 学 处 理 两 组 差 异 有 显 著 性 （Ｐ ＜０．０５）。 由 此 可 见 盐 酸 帕 洛 诺 司 琼 对 预 防 迟 发 性 恶 心 、呕 吐 的作 用 明 显 优 于 盐 酸 托 烷 司 琼 。
司替戊醇合成路线
司替戊醇合成路线
司替戊醇(Sertraline)是一种广泛应用于抗抑郁治疗的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。
它的合成路线主要包括以下几个步骤:
1. 合成中间体1,3-二氯-5-硝基苯:
将氯苯与浓硝酸进行硝化反应,在控制好反应温度和时间的条件下,可以得到1,3-二氯-5-硝基苯。
2. 还原硝基为胺基:
将1,3-二氯-5-硝基苯在催化氢化条件下还原,可以得到1,3-二氯-5-氨基苯。
3. 与环己酮发生亲核加成反应:
1,3-二氯-5-氨基苯与环己酮在碱性条件下发生亲核加成反应,生成1-[3-(1,1'-二氯)苯基]氨基环己烷酮。
4. 还原酮基为醇羟基:
将上一步得到的酮化合物在还原性条件下,如金属氢化物或催化氢化,可以将酮基还原为醇羟基,得到司替戊醇。
5. 纯化和盐酸盐制备:
通过重结晶、柱层析等方法对目标产物进行纯化,最后与盐酸反应制备成司替戊醇盐酸盐,即最终药物产品。
该合成路线具有原料易得、反应条件温和、操作相对简单等优点,因
此被广泛应用于司替戊醇的工业化生产。
盐酸托烷司琼预防PONV临床研究
许 多部位发 出的冲 动 ， 学感受 器、 如化 前庭器 、 小脑、 皮层 、 脑干 和孤束
核， 这些部 位富含 多巴胺能 ， 毒蕈碱能 、一 能 、 ５ ＨＴ 组织 胺能和 阿片能受
麻 醉前 ３ ｍｉ肌 注阿 托 品０ ５ ｇ 苯巴 比妥 钠 ０ １ 。 醉 诱 导 ： ０ ｎ ．ｍ 、 ．ｇ 麻 咪 唑 安 定 ０ １ ／ ｇ 芬 太 尼 ４ ｇ ｋ 、 泊 酚 ２ ／ ｇ 维 库 溴 ． ｍｇ ｋ 、 ／ｇ丙 ｍｇ ｋ 、
时， 目前无任何一 种药物可以 全面防Ｉ Ｐ Ｎ ｋ Ｏ Ｖ的发生 ， 这可能和大 多数 药物只 能阻断 某一受 体而发挥 效应有 关 ， 因此 联合用 药对Ｐ Ｎ Ｏ Ｖ的预 防和治疗 可能更为有效 。 参考 文献
铵 ０ １ ／ ｇ 气 管 内 插管 后 接 麻 醉 机 行 机 械通 气（ Ｐ ， ．ｍｇ ｋ 。 Ｉ Ｖ）潮气 量 Ｐ
１ ～１ｍＬ／ｋ ， 气频率 １ ～１ｂ ｍ， 呼 比１ ２ 以 多参数监 护 仪 ０ ２ ｇ通 ０ ２ｐ 吸 ：。 监测Ｓ Ｐ Ｄ Ｐ ＭＡ 、 Ｒ和Ｓ Ｏ 。 中间断吸人 异 氟醚 ， Ｂ 、Ｂ 、 ＰＨ Ｐ 术 电子微 量 注 射泵静脉注射 维库溴铵 和芬太 尼维 持麻醉 ， 此期 间不 再给予其 它麻 在
体。 各种 影 响 因素 通 过 ５ 一ＨＴ、 酰 胆碱 、 巴胺 、 胺 、 上腺 索 乙 多 组 肾 和去 甲肾上 腺索等递质刺激 外周感受器与呕吐 中枢 引起恶心、 吐， 呕 因
此阻滞这 些受体是 抗呕 吐药物发挥作 用的机制 。 研 究发现 ： 由运 动疾患 引起 的呕 吐外 ， 除 其他 各类呕吐 与５ ＨＴ 一 ３
３ 讨 论 发生Ｐ Ｎ Ｏ Ｖ的原 因有 很多 ， 见的 影响 因素 包括 ： 龄 、 别 、 常 年 性 肥 胖、 焦虑 、 吸烟 、 术前处 于脱水状 态、 有运动 眩晕史 、 术类型和持续 时 手 问、 麻醉 方法 、 术后 留置 胃管及 有Ｐ Ｎ 史 等… 呕 吐是 由位于 延髓 外 Ｏ Ｖ 。 侧 网状结构 内的呕 吐中枢介导 的复杂 反应 ， 中枢 接受神 经系统 中 这一
托烷说明
演讲说明各位专家、各位老师，大家好！我是XXXX药业有限公司的XXX，负责XXXXXX。
今天非常有幸能与大家一起来探讨关于高效、低毒的止吐药物——（盐酸托烷司琼）的一些相关问题。
我们今天召开这个会的目的是什么呢？或者换句话说，我们为什么要研制、生产并销售盐酸托烷司琼呢？相信在座的各位专家和老师对盐酸托烷司琼，或者说欧必亭，都是有一定了解的。
在这里呢，让我再班门弄斧地，和大家一起简要地回顾一下止吐药的研究背景。
首先是止吐的必要性（动画），其次，介绍一下止吐药的发展史（动画）。
（点开止吐的必要性）⏹按2001年全国普查人口为基数测算，我国每年恶性肿瘤患者约有160万人，每年为此而接受放疗、化疗的患者数约100多万人。
放疗和化疗是癌症患者的重要治疗手段，但其导致的毒副反应——恶心、呕吐可造成体液失衡、电解质紊乱、营养不良、代谢性碱中毒及病人痛苦、生活质量下降，患者恐惧甚至拒绝治疗其次是⏹手术后的恶心呕吐英文简称（PONV）是麻醉和外科手术后的最常见并发症，一直困扰临床。
人们也一直在寻求防治PONV的有效方法由此可见，止吐药并不仅仅是一种辅助治疗的药物，我们可以说，在临床的症状控制方面，它应该属于一种必需的药物，或者说就是肿瘤治疗必不可少的药物。
接下来我们再看看恶心、呕吐对机体的影响有如下几点：（每点一下都有一个动画）▪病人痛苦，生活质量下降▪导致水、电解质紊乱▪酸碱失衡▪营养不良▪造成拒绝或恐惧化疗、放疗▪术中呕吐易导致呼吸道堵塞引起病人生命危险那么让我们从呕吐的机制方面来分析引起呕吐发生的一些原因。
呕吐相关神经递质受体有（每点一下都有一个动画）▪多巴胺受体▪组胺受体▪乙酰胆碱受体▪5-羟色胺受体（5-HT3受体）中枢或者周围神经系统产生的神经递质通过作用于这四类受体而引发相应的信号传导，从而引起患者呕吐的发生。
目前较常用的止吐药就是针对以上这些受体，通过阻断神经递质的传导而止吐。
临床上用得较多的是多巴胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体（5-HT3受体）拮抗剂。
盐酸昂丹司琼片--说明书
【分子式】
C18H19N3O·HCl·2H2O
【分子量】
365.86
【注射剂辅料】
【性状】
本品为白色或类白色片或薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
止吐药。用于:①细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐；②预防和治疗手术后的恶心呕吐。
【规格】
4mg(按C18H19N3O计)
【药物过量】
用药过量后会出现下列现象：视觉障碍、严重便秘、低血压及迷走神经节短暂二级AV阻滞。这些现象可得到完全纠正。对本品无特异的解毒药,当怀疑用药过量时,应适当地采取对症疗法和支持疗法。不推荐用吐根治疗本品用药过量,因为患者会因本品自身具有的止吐作用,而不反应。
【药理毒理】
本品是一强效、高选择性的5－HT3受体拮抗剂,有强止吐作用剂。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放5－HT,经由5－HT3受体激活迷走神经的传入支,触发呕吐反射。本品能阻断这一反射的触发。迷走神经传入支的激动也可引起位于第四脑室底部Postrema区的5－HT释放,从而经过中枢机制而加强。本品对化疗、放疗引起的恶心、呕吐。故本品系通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经原的5－HT受体而发挥止吐作用。手术后恶心、呕吐的作用机制未明,但可能具类似细胞毒类致恶心、呕吐的共同途径而诱发。本品尚能抑制因阿片诱导的恶心,其作用机理尚不清楚。由于本品的高选择性作用,因而不具有其他止吐药的副作用,如锥体外系反应、过度镇静等。
3．对于放射治疗引起的呕吐：首剂须于放疗前1～2小时口服片剂8mg,以后每8小时口服8mg,疗程视放疗的疗程而定。
4．对于预防手术后的恶心呕吐：在麻醉前1小时口服片剂8mg,随后每隔8小时口服片剂8mg两次。【 Nhomakorabea良反应】
盐酸托烷司琼对不同类别手术全麻术后患者恶心＼呕吐的预防作用
盐酸托烷司琼对不同类别手术全麻术后患者恶心＼呕吐的预防作用摘要目的：探讨5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂盐酸托烷司琼用于预防全麻术后患者恶心、呕吐的效果。
方法：160例全麻下择期手术患者，ASA评分Ⅰ～Ⅱ级，术前无恶心、呕吐，无胃肠疾病，术前24小时未用任何抗呕吐药物，所有患者均无手术及麻醉史。
药物过敏、有精神性恶心、呕吐者除外。
以不同手术类别将患者分A、B、C、D4组，每组30例。
A组为腹腔镜下胆囊手术；B组为甲状腺手术；C组为妇科盆腔手术；D组为颌面部手术。
所有组在手术结束后即刻静脉推注盐酸托烷司琼5mg，采用4级评分法对恶心、呕吐评分。
结果：各组均有恶心、呕吐患者，但其发生率不同，A组恶心、呕吐发生例数显著高于其余3组。
D组恶心、呕吐发生率低于B、C两组。
结论：静脉注射盐酸托烷司琼能有效的降低不同类手术全麻术后患者恶心、呕吐的发生率。
关键词不同类别手术术后恶心、呕吐盐酸托烷司琼全身麻醉术后恶心呕吐（PONV）是最常见的并发症之一，PONV不仅给患者带来不适，更严重的是，呕吐可能会增加术后出血，危及生命。
因此，预防PONV尤为重要。
资料与方法一般资料：选择择期不同类手术患者160例，ASA评分Ⅰ～Ⅱ级，年龄20～60岁，按不同类手术分别分为4组，每组各40例。
A组为颌面部手术；B组为甲状腺手术；C组为腹腔镜下胆囊手术；D组为妇科盆腔手术。
所有患者术前无恶心、呕吐，无胃肠疾病，术前24小时未用任何抗呕吐药物，所有患者均无手术及麻醉史。
药物过敏、有精神性恶心、呕吐者除外。
麻醉方法：術前30分钟肌注鲁米那0.1g，阿托品0.5mg，麻醉诱导用丙泊酚 1.5～2mg/kg，芬太尼5～10μg/kg，维库溴铵0.1mg/kg，咪唑安定0.1～0.15mg/kg，麻醉诱导插管后丙泊酚2～4mg/（kg·小时）分别静脉泵注，瑞芬太尼0.05～2μg/（kg·分）维持麻醉，纯氧呼吸机控制呼吸，维库溴铵间断静注维持肌松。
止吐药昂丹司琼的合成
止吐药昂丹司琼的合成
芦金荣;施欣忠
【期刊名称】《中国药科大学学报》
【年(卷),期】1999(30)4
【摘要】以１，３环己二酮为起始原料，形成单苯腙后，经过环合、甲基化得９甲基１，２，３，９四氢４Ｈ咔唑４酮（３），与吗啉及多聚甲醛进行Ｍａｎｎｉｃｈ反应，再与２甲基咪唑反应、成盐得标题化合物，总收率为４９１％。
【总页数】3页(P246-248)
【关键词】昂丹司琼;Mannich反应;合成;合成;止吐药
【作者】芦金荣;施欣忠
【作者单位】中国药科大学有机化学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463.53;R975.4
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止吐药和止恶心药
止吐药和止恶心药恶心、呕吐作为常见的肿瘤药物治疗的不良反应之一，在肿瘤患者治疗中的发生率高达70%以上。
严重的恶心呕吐可能导致厌食、水电解质代谢紊乱、营养不良等，给肿瘤患者带来严重的生理和心理负担。
恶心、呕吐发生机制恶心呕吐的发生机制目前仍不完全明确。
目前认为呕吐是一种由呕吐中枢调控的多步骤反射过程，其发生机制主要包括外周途径和中枢途径：（1）外周途径：抗肿瘤药物刺激胃肠道黏膜的嗜铬细胞释放5-羟色胺3（5-HT3），并与5-HT3受体结合诱发，通常表现为急性呕吐；（2）中枢途径：由P物质通过结合位于呕吐中枢的神经激肽1（NK-1）受体诱发，通常表现为延迟性呕吐。
尽管恶心和呕吐在机制上相互关联，但可能存在不同的神经传导通路，恶心的发生率常比呕吐更高。
根据肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2022年版），总结了几类治疗恶心呕2022年医保目录中此类药品主要为5-HT3受体拮抗剂司琼类药物。
5-羟色胺能神经系统（5-HT）中枢和外周的5-羟色胺分属两个功能不同的独立系统。
外周5-羟色胺能神经系统调控胃肠道、血管平滑肌收缩、血小板聚集等。
中枢5-羟色胺能神经系统可能参与认知和情感、体温调节、痛觉和睡眠等生理功能的调节。
5-羟色胺能神经递质的生物合成由L-色氨酸经羟化酶作用生成5-羟色氨酸，再经L-氨基酸脱羧酶作用生成5-羟色胺。
具体如下：5-HT受体至少有7个亚型，其中5-HT3受体参与呕吐反射。
放疗、化疗及外科手术等因素可引起肠嗜铬细胞释放5-HT，从而激活中枢或迷走神经的5-HT3受体而引起呕吐反射。
5-HT3受体拮抗剂在临床主要用于防治肿瘤放化疗、术后恶心呕吐，可联合或单独应用。
常用的5-HT3受体拮抗剂包括昂丹司琼（美国1991年首次上市）、托烷司琼（瑞士1992年首次上市）、多拉司琼（澳大利亚1997年首次上市）、格拉司琼（美国1994年首次上市）以及帕洛诺司琼（美国2003年首次上市）。
盐酸格拉司琼的合成
盐酸格拉司琼的合成
唐家邓;岑均达
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2009(40)1
【摘要】1-甲基吲唑-3-羧酸于氯化亚砜中制成酰氯的甲苯溶液,滴加至含有三乙胺的endo-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-胺中反应,成盐酸盐后得盐酸格拉司琼,收率为92%。
【总页数】2页(P12-13)
【关键词】盐酸格拉司琼-HT_3受体拮抗剂;止吐药;合成
【作者】唐家邓;岑均达
【作者单位】上海医药工业研究院
【正文语种】中文
【中图分类】R975.4
【相关文献】
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文) [J], Yongjun Zhang Shenglin Ma Aiqin Zhang Yan Sun Wenlong Bao 5.盐酸格拉司琼的合成 [J], 李家明;周思祥;章兴
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止吐药盐酸托烷司琼的合成
作者：翟淑娟
来源：《科学与财富》2015年第20期
摘要：目的：本文对止吐药盐酸托烷司琼的合成工艺进行了介绍。
方法：以3-吲哚甲酸为原材料，通过氯代、酯化及盐酸反应，制得长烷司琼。
结果：在对盐酸托烷司琼合成物进行元素分析、光谱分析以及质谱等试验后，确证了盐酸托烷司琼的结构。
结论：采用本文结合的合成方法具有可行性。
关键词：止吐药；盐酸托烷司琼；合成
盐酸托烷司琼是一种常见的西药，其在临床治疗癌症化疗以及放疗等引发的恶心呕吐中发挥着良好的效果。
盐酸托烷司琼最早是在荷兰上市的，迄今为止，已经在全球几十个国家上市出售，在临床应用的过程中，具有疗效确切、耐受性好、价格低廉等优点。
与昂丹司琼、格拉司琼相比，盐酸托烷司琼具有用药成本低的优点，其在我国各大医院都有着广泛的应用。
在具体用药时，成人每次的剂量为5mg·d-1，疗程为6d，在第一天用药时，采用了的静脉注射的方式，后5d采用了口服的方式。
盐酸托烷司琼的合成工艺比较简单，具有高收率、低成本的特性，下面笔者对盐酸托烷司琼的合成工艺进行简单的介绍，以供参考。
1 止吐药盐酸托烷司琼的合成路线
在确定合成路线时，医疗人员需要参考专利，合成时采用的原材料为3-吲哚甲酸，经过草酰氯反应后，可以利用二氯甲烷及正己烷制得3-吲哚甲酰氯；与托品醇反应时，加入少量正丁基锂，起到了活化的作用，会生成托品醇锂；在经过后期的处理后，最终制得盐酸托烷司琼。
在合成的过程中，也可以采用其他方式，比如采用价格较低的氯化亚砜，其可以代替草酰氯，然后可用乙酸乙酯代替正己烷，这样反应制得的溶液在浓缩后可与托品醇反应，这种合成方式更加简便，可以省去后处理；采用乙酸乙酯代替正己烷，省去了正丁基锂活化反应，这种合成方式效果较佳。
托烷司琼在pH在9-10之间的水中溶解度比较小，通过过滤的方式可以直接得到最终的合成物。
采用第一种合成方式，工序比较多，而且需要进行后处理，为了保证合成的效果，相关工人员研究出了第二种合成工艺，节省了后处理工艺，对工艺路线进行了修改，有效简化了反应步骤，节省了试剂，从而降低了成本，回收率达到61.4%，可以在工业化生产中大规模的应用。
止吐药盐酸托烷司琼的合成路线如图1所示。
图1 盐酸托烷司琼的合成路线
2 止吐药盐酸托烷司琼的合成工艺
在对止吐药盐酸托烷司琼进行合成时，工作人员需要准备好仪器，在测定熔点时，可以采用YanacoMP-S3型熔点仪，在合成后，还要采用元素分析法对合成产物进行测定，在进行紫
外吸收以及红外吸收测定时，需要采用特定的光谱仪测定仪器。
实验人员还需要进行核磁共振测定，这一过程需要采用专业的核磁共振仪。
测定时还要进行质谱仪测定，实验人员需要结合实际选择适合的测定方法，这样才能保证测定结果的准确性。
2.1 3-吲哚甲酰氯的制备
16.1g（0.1mol）3-吲哚甲酸悬浮于200ml乙酸乙酯，30min内于20℃搅拌下滴加10ml氯化亚砜，再反应3.5h，约减压浓缩至原有体积的1/3，留待下一步反应。
2.2 盐酸托烷司琼的制备
14.1g（0.1mol）托品醇溶于100ml乙酸乙酯，于50℃滴加到上述溶液中，反应2h，再于室温搅拌过夜，1mol·L-1的盐酸水溶液提取（60ml×3），乙酸乙酯洗涤（60ml×3），冷却下用4mol·L-1的氢氧化钠水溶液调pH9～10，过滤，水洗涤至中性，真空干燥得浅黄色固体，加入300ml无水乙醇，加热溶解，室温搅拌下用干燥氯化氢成盐，过滤，无水乙醇洗涤，得类白色固体24.6g。
250ml95%乙醇重结晶，加入活性炭2.5g，脱色过滤，冷却结晶，得白色晶体19.7g，mp283～285℃，收率61.4%（mp283～285℃，收率20%）。
元素分析
C17H21ClN2O2，计算值（%）：C63.65，H6.60，N8.73，Cl11.05；实测值（%）：C63.49，H6.64，N8.77，Cl11.09。
UV（MeOH）λmax：214（ε38，222），229（ε17，438），282（ε13，405）IR（KCl）cm-1：3219，2496（N-H），3103，748（ArC-H），2966，1428（C-H），1692（C=O），1580，1525（ArC=C），1311，1128（C-N），1033（C-O）。
1HNMR （DMSO-D6）δ：2.10（d，2H，CH2），2.32（d，4H，CH2），2.52（m，2H，CH2），2.68（s，3H，CH3），3.88（s，2H，CH），5.14（s，H，CH），8.03（m，H，CH），8.08（d，H，CH），10.81（s，H，HCl），12.10（s，H，NH）。
ESI-MS；EIm/z：285（M+H，100%），284（M+，21.72%）。
3 结果
3.1 反应时间和温度对托烷司琼合成的影响
吲哚-3-甲酰氯和托品醇钠的反应时间和温度对托烷司琼收率有明显的影响（吲哚-3-甲酰氯和托品醇钠的物质的量配比为1：1.1），结果见表1。
表1 反应时间和温度对托烷司琼合成的影响
由TLC跟踪反应发现，在20℃和30℃下反应5h结束后，仍有反应物吲哚-3-甲酰氯斑点存在，说明反应进行较慢；在40℃下反应4h后已基本没有吲哚-3-甲酰氯斑点存在，且杂质斑点较少；而50℃时反应速率虽然有提高，但杂质斑点较多，收率较低，产物颜色较深。
因此，本文采取反应温度为40℃，反应时间4h。
3.2 托品醇与乙醇钠物料比对托烷司琼产率的影响
托品醇与乙醇钠（以钠计）的物质的量配比对托烷司琼收率有明显的影响，结果见表2。
表2 原料的物质的量配比对托烷司琼产率的影响
由表2可知，当托品醇和乙醇钠的物质的量配比为1：0.8时收率为31%，配比为1：1.3时产率仅为21%，而当其配比为1：1时收率可达53%。
因为反应物浓度较低时产物收率降低，而过量的乙醇钠与吲哚-3-甲酰氯反应，从而影响托烷司琼的收率。
因此，适宜的物料比为n（托品醇）：n（乙醇钠）=1：1。
4 结论
本文对止吐药盐酸托烷司琼的合成工艺进行了研究，常用的合成方法主要有两种，在选择的过程中，需要结合实际情况，可以选择价格更加低廉的原材料，这可以降低合成的成本，而且更适合的在临床中应用以及工业化生产。
酰氯化反应采用乙醚、二氯甲烷或甲苯等做溶剂，草酰氯或二氯亚砜做酰化剂，考虑到工业生产时的安全性和生产成本，本文采用安全性较好的1，2-二氯乙烷做溶剂，廉价易得的二氯亚砜做酰化剂；文献报道直接以α-托品醇与吲哚-3-甲酰氯反应生成托烷司琼，该反应α托品醇易发生异构化转化成β-异构体，较难去除杂质，严重影响产品质量，而采用托品醇钠进行反应，基本不产生异构体杂质，有利于构型的保持和产品质量的控制；文献报道以托品醇与正丁基锂反应生产托品醇锂，不利于安全生产，本文采用乙醇钠代替正丁基锂，为工业化安全生产创造了条件。
参考文献
[1]吴锋，朱敏，杨俊，陈敏，余小娟，张静，向红琳，陈锋.盐酸托烷司琼合成工艺改进[J].中南药学，2011（1）.
[2]李昌明.HPLC法测定盐酸托烷司琼氯化钠注射液中盐酸托烷司琼的含量[J].齐鲁药事，2010（3）.
[3]向红琳，盛习锋，陈军，陈卓.盐酸托烷司琼的合成工艺改进[J].湖南师范大学学报（医学版），2006（4）.。