溶骨性骨转移瘤形成的细胞和分子机制及双膦酸盐的防治作用
双膦酸盐作用机制
双膦酸盐是一种化学物质，常用于水处理、农业和医疗领域。
其作用机制如下：
螯合作用：双膦酸盐分子中的两个膦基团（PH2）具有强烈的螯合能力，可以与金属离子形成稳定的络合物。
这种络合物能够与水中的钙离子、镁离子等金属离子形成络合物，抑制其在水中的沉淀和结垢，从而起到阻垢和阻垢的作用。
缓蚀作用：双膦酸盐还具有一定的缓蚀能力，可以与金属表面形成一层保护性的缓蚀膜。
这层膜能够降低金属表面的电化学活性，减少电化学反应的发生，从而减缓金属腐蚀的速率。
分散作用：双膦酸盐能够与细小的悬浮颗粒相互作用，分散并稳定颗粒悬浮液。
这种分散作用可以防止颗粒的沉淀和堆积，起到分散和稳定颗粒的作用。
需要注意的是，双膦酸盐的具体作用机制可能因应用领域、使用环境和具体配方的不同而略有差异。
以上所述是一般情况下双膦酸盐的主要作用机制。
恶性肿瘤骨转移双膦酸盐使用时限的相关研究进展
转移 患者相 比， 使 用 双 磷 酸 盐 类 药 物 达 ６个 月 以
上 者 显 著 降 低 了其 骨 折 风 险 （ Ｏ Ｒ ＝ ０ ． ６ ５ ， Ｐ＜ ０ ． ０ ０ ０ １ ） 、 骨放疗的需求（ ＯＲ ＝ ０ ． ６ ７ ， 尸＜０ ． ０ ０ ０ １ ） 及 高钙血症的发生率（ ＯＲ ＝ ０ ． ５ ４ ， Ｐ ＝ ０ ． ０ ０ ３ ） １ 。 已有 证 据表 明， 使 用 双 膦 酸 盐 类 药 物 达 ２年 能 够 使 部 分
摘要 ： 双 膦酸 盐 类药 物是 治 疗恶 性肿 瘤 骨转 移 的基 础药 物 ， 然而 其用 药 最佳 时 限 尚无 统 一标 准 。双 膦酸 盐类 药 物长 期用 药 的时 限 、 疗 效及 安 全性 方面 的 数据 已在 多种 实体 肿 瘤 的研 究 中获得初 步 积 累 ， 均 提示 长 期
生骨转移 … ， 若 不 积 极 干 预将 引 起 病 理 性 骨 折 、 脊 髓压迫、 骨手术、 骨放疗、 高 钙 血 症 等 骨 相 关 事 件 。研 究 显 示 ， Ｓ Ｒ Ｅ会 明显 缩 短 患 者 的生 存 时 间 ，
降低其生活质量 ， 也 会 增 加 患者 的 医疗 费用 ０ １ 。 双 膦 酸 盐 类 药 物 用 于 治疗 恶 性肿 瘤 骨 转 移 已
作用 ， 且 毒 副 作 用 相 对 较 大 ，目前 临 床 已 少 用 。 而 第三代双 膦酸盐 因其具有 药理学 活性高 、 疗 效 肯定 、 静 脉用药 简便安全 （ 每３ ～４周 给 药 １ 次） 等 优 点， 越 来 越 广 泛 地 被 应 用 于 恶 性 肿 瘤 骨 转 移 的 治 疗 中 。双 膦 酸 盐 类 药 物 的 药 理 作 用 主 要 是 能 够 被 破 骨 细胞 选 择 性 吸 收 ， 抑 制 破 骨 细 胞 的 成 熟； 抑 制破骨 细 胞在 骨质 吸 收部位 的聚集 ； 抑 制
二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展
济宁医学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＪＩＮＩＮＧＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＶ０１．３２Ｎｏ．６２００９４４５二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用研究进展徐兴华王建礼（济宁医学院基础学院．山东日照２７６８２６）关键词二膦酸盐；转移性骨肿瘤中图分类号：Ｒ７３０．５３文献标志码：Ａ文章编号：１０００—９７６０（２００９）１２—０４４５－０３二膦酸盐是１８６５年首次在德国合成的一类焦膦酸类似物，与焦膦酸不同的是以Ｐ－Ｃ－Ｐ键代替焦膦酸盐中Ｐ—ｏＰ键，这种变化改变了二膦酸盐的体内代谢过程，使其可以抵抗水解酶的作用而不被降解，在体内保持一定的稳定性。
１９６８年开始利用其具有显著的抑制烃基磷酸钙结晶溶解的生物特性，用于骨代谢疾病的治疗。
目前二膦酸盐类药物广泛用于治疗恶性骨疾病（如骨质疏松，骨肿瘤性疾病，ＰＡＧＡＥＴｓ病，高钙血症等）的治疗。
尤其是骨质疏松和转移性骨肿瘤的治疗。
现就二膦酸盐类药物对转移性骨肿瘤作用方面的研究进展做一综述。
１二膦酸盐类药物的分类二膦酸盐类药物常依它们的化学结构和作用机制而分成两类，其中一类被称作含氮二膦酸盐类药物，它包括阿仑膦酸钠（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、伊班膦酸钠（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、帕米膦酸二钠（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、利塞膦酸钠（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）和唑来膦酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）；另一类称之为非含氮二膦酸盐类药物，它包括氯屈膦酸钠（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）和依替膦酸钠（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）等。
在这两类二膦酸盐类药物中，含氮二膦酸盐类药物因能抑制法尼基二膦酸合成酶，故其作用较不含氮二膦酸盐类药物更强。
法尼基二膦酸合成酶是朋固醇生物合成途径中的一种酶。
通过抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合成酶．含氮二膦酸盐类药物可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引致破骨细胞的灭活。
２二膦酸盐对转移性骨肿瘤的作用目前所了解和掌握的恶性肿瘤发生骨转移的机制主要涉及三个方面：肿瘤细胞自身所固有的内在特性，即它具有离开原发病灶迁移到远处骨骼组织中的能力；骨骼系统的特定部位所具有的解剖学特性允许其接受并容纳播散的肿瘤细胞；受累骨骼对转移的肿瘤细胞所产生的各种生物学反应．使得瘤细胞能够在宿主骨骼中繁殖、生长并破坏正常骨组织的形态和结构。
唑来膦酸的抗肿瘤作用
唑来膦酸的抗肿瘤作用唑来膦酸（Zoledronic Acid，简称ZA）是一种氮代双膦酸盐类药物，常用于治疗骨转移性肿瘤和骨质疏松症。
除了其抗骨吸收的作用外，研究还发现唑来膦酸具有一定的抗肿瘤作用。
唑来膦酸的抗肿瘤机制主要是通过干扰骨肿瘤微环境来发挥作用。
肿瘤微环境中存在一种细胞类型叫做成骨巨噬细胞（osteoclast），它们有助于促进骨吸收和骨缺失。
唑来膦酸能抑制成骨巨噬细胞的活性，减少骨吸收，从而阻断肿瘤细胞对骨的破坏和侵袭。
另外，唑来膦酸还可以通过影响肿瘤细胞本身的生长和存活来发挥抗肿瘤作用。
研究发现，唑来膦酸能够抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
此外，唑来膦酸还可以通过调节细胞信号通路的激活和抑制，干扰肿瘤细胞的代谢和转录活性，从而抑制肿瘤的转移和侵袭。
除了上述的直接抗肿瘤作用外，唑来膦酸还可以增强免疫系统的抗肿瘤活性。
研究发现，唑来膦酸可以增加天然杀伤细胞（NK细胞）的活性，促进细胞毒性淋巴细胞（CTL）的活化和增殖，增加肿瘤特异性T细胞的杀伤作用。
此外，唑来膦酸还可通过增加细胞因子和趋化因子的产生，吸引和激活免疫细胞，从而增强抗肿瘤免疫应答。
研究还发现，唑来膦酸可以通过改变肿瘤微环境的酸碱平衡来影响肿瘤生长和转移。
肿瘤组织中的缺氧和酸化状态有助于肿瘤细胞的生长和侵袭，并降低耐药性。
唑来膦酸可以通过抑制酸性环境和改变肿瘤细胞代谢来减轻肿瘤酸化状态，从而抑制肿瘤的生长和转移。
总结起来，唑来膦酸的抗肿瘤作用主要包括以下几个方面：通过抑制成骨巨噬细胞的活性，减少骨吸收和骨缺失；通过抑制肿瘤细胞的增殖和促进凋亡，抑制肿瘤的生长和扩散；通过增强免疫系统的抗肿瘤活性，增加抗肿瘤免疫应答；通过改变肿瘤微环境的酸碱平衡，抑制肿瘤的生长和转移。
需要指出的是，虽然唑来膦酸具有一定的抗肿瘤作用，但它并不是一种专门的抗肿瘤药物，其主要用于治疗骨转移性肿瘤和骨质疏松症。
因此，在临床应用中，常使用其他抗肿瘤药物与唑来膦酸联合治疗，以达到更好的治疗效果。
双膦酸盐药物介绍
阿仑膦酸钠( Alendronate) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH2
抗骨质吸收能力是依替膦酸的 1000 倍，适用于成人骨质疏松的治疗，以 预防髋部和椎体骨折 。
奥帕膦酸钠( Olpadronate) ) R1=-OH R2=--（CH2)3-NH(CH3)
活性提高， 抗骨质吸收能力是帕米膦酸的 7 倍， 用于防治骨质疏松， 治 疗 Paget’s 病和恶性肿瘤引起的高钙血症。
双膦酸盐药物不良反应
国家药品不良反应监测中心通报了双膦酸盐药物 的严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、 腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样 反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血 症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。
感谢聆听 谢谢大家！
利塞膦酸钠( Ｒisedronate) R1=-OH
R2=-CH2-
抗骨吸收作用更强，毒副作用小，具有很好的临床应用前景，临床上用于 治疗不同程度的 Paget’s 骨病( 变形性骨炎)。用于预防和治疗绝经后骨质 疏松症与糖皮质类固醇性骨质疏松的防治。(5000倍） 唑来膦酸钠( Zoledronate) R1=-OH R2=--CH2-抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小，含有咪唑环，用于控制恶性 肿瘤骨转移、治疗绝经后骨质疏松症、恶性高钙血症等。 （100000倍）
双膦酸盐类药物
豆妮娜
焦磷酸盐
血浆和尿液 抑制异位钙化 钙化生理调节因子 口服给药无效 易水解失活而无疗效
焦磷酸盐类似物—双膦酸盐
双膦酸盐—化学结构
P-C-P 抑制骨吸收活性的必要条件 双氧原子能发挥抑制骨吸收活性 碳原子上取代侧链的类型 决定药效强度
双膦酸盐—化学结构
Ｒ1 参与双膦酸盐与骨基质中的羟基磷灰石的结 合， 决定了双膦酸盐分子在体内能否迅速而选择 性地结合到骨基质表面。 Ｒ2 对双膦酸盐类药物抗骨质吸收的强度起着重 要作用。Ｒ2 长短对双膦酸盐的活性起决定性作 用， 适宜的碳链长度可提高药物的稳定性和生物 利用度，但也不能无限地延长，当延长至一定程 度，反而会减弱双膦酸盐的强度; 侧链中若含有 氮原子，可显著增加双膦酸盐药物活性 。
双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进展
双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进展摘要：骨质疏松是我国中老年人中常出现的一种疾病，其发病率很高，骨质疏松主要是由于骨组织微结构破坏及低骨量使骨质脆性增加，导致发展为容易骨折的代谢性骨病。
出现骨质疏松症，常是由于患者的活动量减少或者饮食失调，导致局部的骨骼发生了大量钙质流失，使患者患上骨质疏松症；患者常会感觉局部有酸痛、胀痛，同时会出现局部的肌肉无力、发酸、发软，影响正常活动。
目前临床中治疗骨质疏松症的药物首选就是双膦酸盐，双膦酸盐的作用机制是帮助患者增加骨密度、抑制骨细胞活性，根据临床实践已经证实其疗效很不错；但是根据近些年的研究发现，若长时间使用双膦酸盐就可能会导致患者出现不典型股骨骨折等副反应，并且双膦酸盐也会抑制骨形成，也就是说，关于双膦酸盐的疗效和作用机制还要更多的研究进行证实。
本文就主要针对临床中常用的几种双膦酸盐的疗效、作用机制、副作用等进行阐述，为临床采用双膦酸盐治疗骨质疏松提供依据。
关键词：双膦酸盐；原发性；骨质疏松症；进展根据相关统计显示，我国现在骨质疏松患者约有8500万，达到全国人数的6.5%，并且其发病人数一直在持续增加。
骨质疏松包含原发性骨质疏松症及继发性骨质疏松症，原发性骨质疏松症包含绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症；其主要症状包含升高变矮、驼背、背部疼痛，特别是在负重及行走的时候症状会加重；但是有一部分患者是没有任何症状表现的，会发生脆性的骨折，会严重影响患者的正常生活；因此应该尽早治疗，帮助患者改善这些症状，帮助患者提升生活质量[1]。
临床中治疗骨质疏松的方法主要包含药物治疗和非药物治疗，非药物包含运动、调整生活习惯、改善饮食等；药物治疗中常用的是双膦酸盐、中药等；双膦酸盐已经通过大量研究证实其疗效很高，已经被广泛应用在了临床中；但是，也有研究中表示双膦酸盐在治疗原发性骨质疏松中会出现一定的不良情况[2]。
本此就主要对双膦酸盐在治疗原发性骨质疏松的价值进行浅析，为治疗原发性骨质疏松提供参考意见。
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用作者：吴海郭海铃来源：《医学美学美容·中旬刊》2014年第01期【摘要】双膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文分析了双膦酸盐的结构特点与作用，并通过对第一代、第二代、第三代双膦酸盐的临床运用结果与副作用的比较，表明在众多的抗骨质疏松药物中新一代的双膦酸盐前景看好。
【关键词】双膦酸盐；骨质疏松症；运用【中图分类号】R587.1 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）01-0132-01骨质疏松症是一种全身的骨代谢疾病，以骨强度下降、骨骼脆性增加为特征。
据统计，骨质疏松症在世界常见病、多发病中跃居第6位，已成为人类的一大危害性疾病。
而双膦酸盐（Bisphosphonates， BPs）作为一种强有力的骨吸收抑制剂，是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物，其在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文就双膦酸盐在骨质疏松症方面的运用作一综述。
双膦酸盐的结构及作用1.1 双膦酸盐药物的结构特点双膦酸盐是1960年初Fleisch等通过机体内存在焦膦酸化合物对石灰化有抑制作用得到启发而合成了这类化合物。
双膦酸盐属焦膦酸盐的类似物，但又完全不同于焦磷酸盐，连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型结构，即P-C-P结构。
1.2 双膦酸盐药物的作用近年来的研究表明，其对抗骨吸收的作用机制包括3个方面：（1）直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能，首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织，进而对破骨细胞的数量和产物产生直接的影响[1]；（2）与骨基质理化结合，直接干扰骨骼吸收；（3）直接抑制骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生[2]。
2第一代双膦酸盐的临床结果依替膦酸钠早在60年代就用于绝经后的骨质疏松症治疗，并进一步用于恶性高血钙症。
70年代中期开始用于骨质疏松的防治，收到良好效果。
由于长期或大量应用可阻止正常骨组织的的矿化，增加骨折发生率，限制了该药在骨质疏松防治中的进一步应用[3]。
骨转移及双膦酸盐治疗幻灯
二.肾功能损害
体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原型形式从 肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关。这种带有负电荷 的大分子物质，给肾功能带来负担和损伤；
不同的双膦酸盐类药物及不同的使用方法给肾脏造成的损 伤程度不一致。
双膦酸盐类药物使用时肾脏要求
肌酐清除率(ml/min)
>80
50-80 12-50 <12 肌酐清除率(ml/min) >30 <30 肌酐清除率(ml/min) 30-60 <30 肌酐清除率(ml/min) >60 50-60 40-49 30-39 <30
伊班膦酸钠在肾衰患者中出色的肾脏安全性
骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病 程中会有50%的人发生肾功能衰竭
在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常重要 本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功能正常，17例肾功能
不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后0、24、72小时监测血清肌酐水平、 αGST水平未出现明显变化
减少和延缓骨相关事件
双膦酸盐类的临床应用
保持骨密度
预防骨转移
几种双膦酸盐类药物作用强度比较
代别 Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅱ Ⅲ Ⅲ
双膦酸盐 依替膦酸 Etidronate 氯屈膦酸Clodronate 帕米膦酸 Pamidronate 利塞膦酸 Risedronate 阿仑膦酸 Alendronate 伊班膦酸Ibandronate 唑来膦酸Zoledronate
氯屈膦酸推荐剂量1600mg
100%
75% 50-75% 50%或停药 帕米膦酸推荐剂量(90mg)
2-4h 不推荐 伊班膦酸推荐剂量(6mg) 无需剂量调整 2-6mg 唑来膦酸推荐剂量（4mg)
双膦酸盐的今昔与思考
双膦酸盐的今昔与思考张萌萌【摘要】双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)是近30年来研发的抗代谢性骨病的一类新药,能特异地与骨质中的羟磷灰石结合,抑制破骨细胞活性,从而抑制骨吸收.根据双膦酸盐类药物化学结构的变化,药物活性的改变,其抗骨吸收作用也不断增强,成为调节骨代谢、改善骨质疏松症状、降低骨折风险的一线抗骨质疏松药物.本文综述了双膦酸盐的发展史,第一代、第二代、第三代双膦酸盐的化学结构,第三代双膦酸盐抗骨吸收研究作用及临床实践中如何正确使用双膦酸盐,旨在为规范治疗骨质疏松提供科学的理论依据.%Bisphosphonates (bisphosphonates,BPs) was a new class of anti-metabolic bone disease drugs developed in the past 30 years,which could specifically combine the hydroxyapatite in thebone,inhibit osteoclast activity,and inhibit bone resorption.According to the changes in the chemical structure of bisphosphonates,and the changes of drug activity,its anti-bone resorption effect was also increasing,it became the first-line anti-osteoporosis drugs with the regulation of bone metabolism,improve osteoporosis symptoms and reduce the risk of fracture activity.This paper reviewed the development of bisphosphonates,the chemical structures of the first,second,and third generation bisphosphonates,the role of the third-generation bisphosphonates in bone resorption,and the clinical application of bisphosphonates,which is intended to provide a scientific theoretical basis for the treatment of osteoporosis.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2017(023)003【总页数】7页(P381-387)【关键词】双膦酸盐;骨质疏松;唑来膦酸;应用前景【作者】张萌萌【作者单位】《中国骨质疏松杂志》社,北京100102【正文语种】中文【中图分类】R966双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)又称偕二膦酸盐，是近30年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，能特异地与骨质中的羟基磷灰石结合，浓集于骨骼，并在骨表面保留长达数月至数年，在破骨细胞进行骨吸收活动时被其摄取，抑制破骨细胞活性[1]，从而抑制骨吸收，增加骨密度。
恶性肿瘤骨转移诊疗专家共识之解读
适应症： ①骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛； ②经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚； ②原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者； ④WBC>3.5×109/L，PLT>80×109/L。 禁忌症：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区； ②严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者； ③近期（6周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。
特点：放射性核素聚集于转移病灶区 止痛显效及持续时间类似体外照射 优点：缓解广泛性骨转移疼痛 出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低 缺点：骨髓抑制，发生率较高，且恢复缓慢（12周） 禁忌用于硬脑脊膜外的病变 10%治疗初期短暂疼痛加重
骨转移治疗：放射性核素治疗
骨转移放射治疗的作用： 缓解骨疼痛 减少病理性骨折的危险 减轻照射区病灶进展 有效率59%-88%，需要约3个月内显效
骨转移治疗：放射治疗
骨转移治疗：体外放射治疗
局部体外照射 有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗 可选择照射方案 300cGy/次，共10次 400cGy/次，共5次 800cGy/次， 单次照射三种照射方法在缓解骨疼痛的疗效及耐受性无显著差异
骨转移治疗：双膦酸盐
证据水平 推荐级别 推荐 治疗骨转移疼痛： I A 共识推荐 降低骨相关事件： I A 共识推荐 治疗高钙血症： I A 共识推荐
双膦酸盐分类 第一代：氯磷酸钠； 第二代：帕米膦酸盐； 第三代：伊班膦酸盐，唑来膦酸
氯膦酸盐（固令）
恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识
总 论
《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识 》
总论
概述 诊断 治疗－－－－
乳腺癌骨转移及双磷酸盐的应用
乳癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免高强度的化疗；晚期乳癌患者治疗后疾病长期保持稳定应视为临床获益，持续稳定6月以上的病人生存期与CR+PR相同；内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病控制时间。 乳腺癌骨转移患者，如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者应考虑化疗。
治疗原则
全身治疗为主，其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗；双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件；合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。 复发转移乳腺癌选择治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2状况、年龄、月经状态以及疾病进展情况。原则上疾病进展缓慢的激素反应型乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥株单抗治疗。
双磷酸盐
专家共识（2007）： 1)双膦酸盐预防骨转移的作用 相关实验研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。 2)双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药 体外研究显示，双膦酸盐药物有抗肿瘤作用，但临床研究还在进行中。尽管有小样本研究证明，乳癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗后，后续加用双膦酸盐治疗可降低骨转移甚至内脏转移的风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药。
诊断
重视病史采集 有报道初诊误诊率高达40%。 在临床疾病诊断过程中，要强调临床症状体征的观察。如对恶性肿瘤患者建立定期随访监查档案，特别是对亲骨转移的恶性肿瘤，系统采集病史，注意病情发展过程中的微细变化，对发现转移有很大帮助。
双膦酸盐结合羟基磷灰石
双膦酸盐结合羟基磷灰石
将双膦酸盐与羟基磷灰石结合的主要目的是利用双膦酸盐的药理作用促进骨组织的再生和修复。
双膦酸盐可以抑制骨质疏松症的进展，并在骨折愈合过程中起到促进骨形成的作用。
而羟基磷灰石作为一种生物相容性良好的材料，能够提供支撑和框架，有助于骨折愈合和骨组织再生。
从临床角度来看，双膦酸盐结合羟基磷灰石的复合材料在骨科手术中被广泛应用，例如在骨折固定、骨缺损修复和人工关节置换等方面。
这种材料不仅能够提供机械支撑，促进骨折愈合，还能通过释放双膦酸盐来调节骨代谢，减少骨质疏松的发生。
此外，双膦酸盐结合羟基磷灰石的材料设计和制备也是一个研究热点，科研人员致力于改善材料的力学性能、生物相容性和药物释放效果，以期望能够更好地满足临床需求。
总的来说，双膦酸盐结合羟基磷灰石作为一种具有潜在临床应用前景的生物材料，对于骨科领域的骨折修复和骨质疏松治疗具有重要意义。
它的研究和应用对于促进骨科医学的发展和提高患者生活质量具有重要意义。
双磷酸盐 骨转移机制
双磷酸盐骨转移机制
双磷酸盐是一种常用于治疗骨转移的药物。
在骨转移过程中，癌细胞从原发肿瘤转移到骨组织，破坏正常的骨结构并导致骨疼痛和骨折。
双磷酸盐通过干扰骨重构的过程来减少骨转移的发生。
双磷酸盐主要作用于骨吸收细胞，其中最常用的是氮杂双磷酸盐，如抑骨破®（zoledronic acid）和放射性磷酸盐，如Xofigo®（radium-223 dichloride）。
这些药物在体内形成络合物，通过与骨矩阵中的钙离子结合，抑制骨吸收细胞的活性。
骨吸收细胞是一种特殊的细胞，负责分解骨组织并将骨矩阵中的矿物质和蛋白质释放到血液中。
癌细胞可以通过多种机制促进骨吸收细胞的活性，从而增加骨转移的发生。
双磷酸盐通过抑制骨吸收细胞的活性，减少骨的破坏。
此外，双磷酸盐还可能通过其他机制影响骨转移的发生。
例如，它可能直接作用于癌细胞，抑制其生长和转移能力。
另外，双磷酸盐也可能通过改善骨组织的微环境，减少骨转移的发生，但具体机制尚不完全清楚。
总的来说，双磷酸盐通过抑制骨吸收细胞的活性，减少骨破坏并降低骨转移的风险。
但需要注意的是，双磷酸盐的使用要在专业医生的指导下进行，并且可能会有一些副作用，如肾功能损害和颌骨坏死等。
因此，在使用双磷酸盐治疗骨转移时，需要权衡利弊，与医生充分沟通和合作。
双磷酸盐作用机制
双磷酸盐作用机制
双膦酸盐是一类含钙晶体有高度亲和力的人工合成化合物，主要用于防治以破骨细胞性的骨吸收为主的各种代谢性骨病以及转化性骨质疏松症。
其作用机制如下：- 抑制破骨细胞的活性：双膦酸盐可以抑制破骨细胞的活性，减少破骨细胞对股骨头机械强度的破坏，从而促进矿化增加骨强度，预防股骨头破坏和塌陷。
- 减弱破骨细胞的吸收能力：双膦酸盐能与羟灰石结晶强力结合，由于能对抗酶的消化，所以有多年或几十年的半衰期。
- 抑制成骨细胞的刺激作用：双膦酸盐也作用于成骨细胞，可以抑制成骨细胞对破骨细胞的刺激作用。
双膦酸盐治疗骨质疏松一段时间后，需要测一下骨密度，如果骨密度恢复正常可以停用药物，平时可以多吃一些含钙多的食物，多晒太阳。
需要注意的是，双膦酸盐也有一定的副作用，容易造成高钙血症和肾结石，所以在应用药物的时候需要定期监测血钙，并多喝水防止肾结石的形成。
肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）
肺癌⾻转移诊疗专家共识（2019版）来源：中国肺癌杂志2019年4⽉第22卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2019, Vol.22, No.4北京医学奖励基⾦会肺癌青年专家委员会，中国胸外科肺癌联盟1 概述我国肿瘤发病率以及死亡率在逐年升⾼，⾃2010年起，肿瘤已经成为⾸要死亡原因[1-3]。
最新2018年国家癌症中⼼发布的数据显⽰，2014年肺癌发病率为57.13/10万⼈，总体发病⼈数78.2万，死亡⼈数为62.6万⼈，肺癌发病率以及死亡率仍居全国众癌之⾸[4]。
且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），⾻转移是主要的⾎⾏转移部位之⼀[5]。
随着治疗⽅法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年⽣存率逐渐提⾼[6]。
患者⽣存获益的同时，发⽣⾻转移及⾻相关事件（skeletal related events, SREs）的风险亦随之增⾼[7-10]。
⾻转移常预⽰患者⽣活质量的下降和⽣存期的缩短。
引起的SREs，如⾻痛、病理性⾻折、脊髓压迫、⾼钙⾎症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的⽣活质量。
在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗⾻转移⾻相关事件尤为重要。
在原发病的系统治疗基础之上，针对⾻转移采取多学科综合治疗（mulitiple department treatment, MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗⽅案，减少或延缓⾻转移并发症及⾻相关事件的发⽣，将有助于提⾼患者的⽣活质量。
与以往恶性肿瘤⾻转移诊疗共识不同，本共识特别增加了肺癌⾻转移的⼼理治疗，强调肿瘤患者的⾝-⼼并重的整体治疗，符合⽣物-⼼理-社会医学模式，使患者最⼤程度获益。
2 发病率肺癌⾻转移发⽣率⼤约为10%-15%[11]，研究[12]显⽰甚⾄有50%的肺癌患者死后⼫解发现有⾻转移。
肺癌⾻转移后患者的中位⽣存时间仅为6个⽉-10个⽉，经过治疗后1年⽣存率也仅为40%-50%。
肺癌⾻转移的好发部位在脊柱和躯⼲⾻近端。
双膦酸药物作用机制
治疗方法：
研究结论：
• 每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或安慰剂 • 基础补充钙剂 1000–1500 mg/d; 维生素 D 400–1200 IU/d
Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
• 密固达一年一次给药可以有效降低各关键部位（椎体、 非椎体、髋部）骨折风险，同时提升骨密度 12
Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627
5
体外研究：密固达(唑来膦酸) 与骨组织羟基膦灰石结合力更强
4
3
羟磷灰石吸附力指数
(L/mol x 106)
2
1
0
氯曲膦酸
依替膦酸 利塞膦酸 伊班膦酸 阿仑膦酸 唑来膦酸
Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627.
唑来膦酸
体外相对抑制强度，骨培养 IC50 10 3 伊班膦酸盐
2
10
利塞膦酸盐
奥帕膦酸盐
氯屈膦酸盐
阿仑膦酸盐
帕米膦酸
10
1
10 0 10
羟乙双膦酸盐
0
R = 0.97 10 6
10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 高钙血症小鼠体内相对抑制强度ED50
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
释放以及细胞 的吸收
药物在骨组织的 局部循环 双膦酸盐药物疗 效持续性取决于 药物经过代谢循环 再次被骨组织利用
Bone 丧失骨吸收 能力
BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.
双膦酸盐抑制破骨细胞的分子机制
双膦酸盐抑制破骨细胞的分子机制下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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双膦酸盐类药物临床应用
双膦酸类(Bps)药物的临床应用
Bps的定义
Bps是无机的焦磷酸盐（PPi）的有机的类似物，是 以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P 为特征的有机化合物。
Bps的分类
根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类： 含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、
Bps的作用机制
在组织水平的作用机制
对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现 为骨密度的增高、骨生化指标的下降 骨密度增高大约于4%-8% 骨吸收指标最先下降，2个月达到最低水平，骨形成指标 出现稍晚，6个月时达到最低水平
Bps的作用机制
在细胞水平的作用机制
Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞 作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或 诱导破骨细胞的凋亡。 作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细 胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。
各种Bps的具体适应症批复
依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症
（国内）Paget病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松 症
氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）Paget病、高钙血症
Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting
BPs与下颌骨坏死的关系
●双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高 ●下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应， 主要是唑来膦酸和帕米膦酸 ●与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤 时,ONJ的发生率最高 ●一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，也不能使疾病逆转
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１０１２・综述・重庆医学２００５年７月第３４卷第７期溶骨性骨转移瘤形成的细胞和分子机制及双膦酸盐的防治作用马在松综述，许建中审校（第三军医大学西南医院骨科，全军矫形外科中心，重庆４０００３８）关键词：溶骨性骨转移瘤；形成机制；双膦酸盐中图分类号：Ｒ７３—３７文献标识码：Ａ文章编号：１６７１—８３４８（２００５）０７—１０１２—０２骨骼是一个恶性肿瘤易于转移和生长的组织。
研究表明，约８０％的乳腺癌、前列腺癌、肾癌及多发性骨髓瘤患者会出现明显的骨转移病灶；美国癌症协会的统计是，美国每年有约４０万新发现的恶性骨转瘤病人［１］。
尽管早期的骨转移瘤可能无症状，但对大多数的病人来说，骨转移瘤的发生是灾难性的，这一恶性的过程一般难以治愈，并且常导致顽固性疼痛、病理骨折和神经压迫等并发症，严重影响病人的生存质量；广泛的骨破坏还会引起高钙血症，严重的高钙血症可引起病人死亡。
随着肿瘤治疗的进步，带瘤生存的病人越来越多、生存时间也越来越长，骨转移瘤造成的并发症日渐增多。
因此，恶性骨转移瘤的防治已成为当前恶性肿瘤治疗的一个重点。
恶性骨转移瘤分为成骨性和溶骨性两种情况，其中后一种占绝大多数，本文探讨的就是这种骨转移瘤。
１溶骨性骨转移瘤形成的细胞机制肿瘤细胞转移到骨并非随机发生的，也不是仅由局部血流量决定的。
早在１００多年前，Ｐａｇｅｔ就用“种子和土壤”的学说来解释肿瘤细胞易于转移到骨骼并在其中生长的现象了，当然，他当时不清楚骨骼是如何成为转移瘤细胞“沃土”的。
骨转移瘤造成骨溶解的机制中包含着肿瘤细胞与骨之间的复杂的相互作用，具体的机制尚不完全明了。
曾有实验发现，在失活的骨组织中加入乳腺癌细胞时，可以引起骨无机盐释放和有机质的分解，因此推测骨转移灶的形成是由肿瘤细胞直接浸蚀骨骼形成的嘲。
但到目前为止，人们更倾向于接受破骨细胞学说。
该学说认为破骨细胞活性的增加及其引起骨的溶解为这一机制中的主要环节，有以下证据可以证明。
首先，扫描电镜观察发现，转移瘤病灶中无一例外地都有大量的破骨细胞及骨吸收形成的凹陷；从形态学上分析发现，这些骨吸收凹陷与破骨细胞的大小和形态近似，而显然不是由肿瘤细胞直接浸蚀造成的。
其次，应用抑制破骨细胞活性的药物，如双膦酸盐、硝酸镓等可以显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起的高钙血症和高尿钙症［３］。
以上这些发现提示，破骨细胞是这类骨破坏的主要——甚至是唯一的“直接责任人”。
当然，没有肿瘤细胞的存在，破骨细胞显然是不会如此活跃的。
那么肿瘤细胞是如何激活破骨细胞的呢？２溶骨性骨转移瘤形成的分子机制骨组织中含有很多生长因子，如转化生长因子（ＴＧＦ－１３）、骨形态发生蛋白（ＢＭＰ）、成纤维生长因子（ＦＧＦ）、血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）及胰岛素样生长因子（ＩＧＦ－１）等，这些因子在骨吸收的过程中释放出来。
就是因为这些生长因子的存在，决定了肿瘤细胞易于在骨组织中种植和生长。
而肿瘤细胞在生长的过程中会释放出另外一些细胞因子，如甲状旁腺素相关蛋白（ＰＴＨｒＰ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、肿瘤坏死因子Ｂ（ＴＮＦ－１３）、前列腺素Ｅ２（ＰＧＥ：）和白介素１１（ＩＬ一１１）等。
这些细胞因子有的可直接激活破骨细胞（如ＴＮＦ－ｐ、ＩＩ，１１），有的则通过成骨细胞途径间接地激活破骨细胞（如ＰＴＨｒＰ），从而造成骨吸收增加［３“］。
骨吸收增加后局部会释放出更多的生长因子，更加有利于肿瘤细胞的生长。
这样在肿瘤细胞、破骨细胞和局部骨之间就形成了一个恶性循环，从而造成骨的快速吸收溶解。
３双膦酸盐的作用机理双膦酸盐（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ，ＢＰｓ）是一类人工合成的有机物，总共有３０余种，其中有１０余种已经用于临床，成为防治各类代谢性骨病的主要药物之一。
ＢＰｓ进入机体后快速地沉积于骨组织中，尤其是聚集于吸收改建活跃的骨组织中而发挥作用。
经过多年的研究，ＢＰｓ的作用机理基本明了。
沉积于骨组织中的ＢＰｓ在破骨细胞溶骨的过程中释放出来，其进入破骨细胞后通过两种机制抑制破骨细胞的活性：非含氮的ＢＰｓ（如依替膦酸盐ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ、克劳膦酸盐ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ等）代谢成为ＡＴＰ类似物而干扰细胞内能量的转换过程，发挥细胞毒性作用；而含氮的ＢＰｓ（如帕米膦酸盐ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ、伊班膦酸盐ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ等）进入破骨细胞后抑制二磷酸法尼酯合酶（ｆａｒ－ｎｅｓｙｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ）的活性，这是细胞内甲羟戊酸代谢途径（ｔｈｅｍｅｖａｌｏｎａｔｅｐａｔｈｗａｙ，有的又叫胆固醇途径：ｔｈｅｅｈｏ—ｌｅｓｔｅｒｏｌｐａｔｈｗａｙ）中一个关键性的酶，它的失活会引起小ＧＴＰ运载蛋白异戊二烯化（ｔｈｅｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌＧＴＰ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ）减少，而这是细胞发挥功能甚至是存活所必须的［５］。
由此不难解释为何组织学检查发现使用ＢＰｓ后，有的病灶中出现破骨细胞退变和凋亡、破骨细胞数量减少，而有的病灶中破骨细胞数量并不减少，只是代表细胞溶骨功能的刷状缘明显减少［６Ｊ］。
不管是什么机理起的作用，ＢＰｓ进入病灶后，就会通过破骨细胞这个环节而阻断上面提到的位于转移瘤病灶中的恶性循环，使破骨活动降低甚至停止。
也有人观察到使用ＢＰｓ后，病灶局部的肿瘤细胞也明显减少［８’９］，推测其有抗肿瘤功能，这也不难解释。
因为破骨活动减少或停止后，局部的生长因子释放相应地减少，当然不利于肿瘤细胞的生长。
另外，ＢＰｓ进入肿瘤细胞内后，同样可以抑制其代谢过程而发挥抗肿瘤功能。
４ＢＰｓ在骨转移瘤病人中的应用经过近２０年的探索，ＢＰｓ已经成为溶骨性骨转移瘤治疗中的一个重要的部分。
无论是控制这类病人的高钙血症，还是预防新的骨转移灶出现、阻止已有的骨转移灶发展，ＢＰｓ都有明显的效果。
４．１降低高钙血症骨转移瘤发生后可导致病人出现高钙血症，例如，有骨转移的乳腺癌病人中，约２０％的合并有高钙血症。
高钙血症会影响病人的神经、胃肠道、心血管及肾脏的功能，严重的高钙血症可危及病人的生命。
应用ＢＰｓ可以有效地降低这类病人的血钙，一般静脉用药２～３ｄ后血钙开始下降，３～５ｄ时病人血钙恢复正常，约１周后作用效果达到最大。
这时可以停药，观察病人血钙，一般停药后几天到１个月，病人的血钙会再次升高，当达到异常浓度（一般是比正常值高２５％）时，宜再次用药。
也有的按一定的周期重复给药，或静脉用药到平台期后换成口服长期给药的，以避免高钙血症复。
但少数病人的高钙血症不只是由骨破坏吸收引起的，肾小管的重 万方数据重庆医学２００５年７月第３４卷第７期吸收增加、成骨活动减少等也可引起高钙血症，这样的病人单纯应用ＢＰｓ的效果就不会很显著［１””］。
４．２预防新发转移灶和控制已有的转移灶临床观察证明，在多发性骨髓瘤和转移性骨肿瘤病人中长期使用ＢＰｓ，可以减少骨骼新转移灶的出现、阻止已有病灶发展、降低病理骨折和脊髓压迫的发生率、减轻高钙血症和骨骼疼痛，同时，还可使需放射治疗和手术治疗的病人数量减少，提高病人的生存质量，延长生存时间。
而在尚无骨转移灶的乳腺癌、肺癌及前列腺癌病人中，长期应用ＢＰｓ后会使骨转移灶的发生率明显降低‘１１～１“。
４．３抗肿瘤效能人们一般认为ＢＰｓ没有直接的抗肿瘤作用，但最近，这方面有一些新的发现。
体外实验中ＢＰｓ可以抑制肿瘤细胞对骨表面的黏附和在骨表面的播散、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其增生［１５３；也有动物实验和临床观察发现，使用ＢＰｓ后病灶局部的肿瘤细胞数量减少［８’９］。
当然，前面提到，ＢＰｓ的这些抗肿瘤效能与其抑制骨吸收后局部各种生长因子的减少，使局部环境不利于肿瘤细胞生长也有密切的关系；也不排除ＢＰｓ进入肿瘤细胞内后抑制其代谢过程而发挥抗肿瘤功能。
有人将抗肿瘤药（如甲氨喋呤）、放射性核素等与ＢＰｓ耦合在一起应用于骨肿瘤病人，使这些抗肿瘤成分聚集于病灶部位而增强其抗肿瘤效能［１“。
尽管很多的研究都证实了ＢＰｓ的抗骨溶解效果，目前其也广泛地用于预防和治疗肿瘤引起的骨疾病，并使相关的骨骼并发症的发生率降低了３０％～５０％［９］。
但目前单纯使用ＢＰｓ后尚不能完全预防骨转移灶的出现，也不能完全阻止已有骨转移灶的发展，病人总的生存率并无明显提高，少数病人对ＢＰｓ治疗不敏感。
另外，某个病人用哪种ＢＰｓ好、其合适的剂量和用药时间等也还不太明了。
好在一些大样本量、设计合理的临床试验正在进行中，不久的将来，在这一领域的医生们会有更多、更好的选择。
参考文献［１］ＤｅｍｅｒｓＬＭ．Ｂｏｎｅｍａｒｋｅｒｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｋｅｌｅｔａｌｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ１．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７（３Ｓｕｐｐｌ）：８７４［２３ＥｉｌｏｎＧ，ＭｕｎｄｙＧＲ．Ｄｉｒｅｃｔｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｂｙｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９７８，２７６：７２６Ｅ３１ＫａｋｏｎｅｎＳＭ，ＭｕｎｄｙＧＲ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ１．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７（３Ｓｕｐｐｌ）：８３４［４］ＧｒｅｅｎＪＲ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７（３Ｓｕｐｐｌ）：８４０［５］ＦｌｅｉｓｃｈＨ．Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．・综述・１０１３ＥｎｄｏｅｒＲｅｖ，１９９８，１９：８０１－６１ＨｕｇｈｅｓＤＥ，ＷｒｉｇｈｔＫＲ，ＵｙＨＬ，ｅｔａ１．Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏ—ｎａｔｅｓｐｒｏｍｏｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｕｒｉｎｅｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏＥＪ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，１９９５，１０：１４７８１－７１ＨｉｒａｇａＴ。
ＷｉｌｌｉａｍｓＰＪ，ＭｕｎｄｙＧＲ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｂｉｓｐｈｏｓ—ｐｈｏｎａｔｅｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＭＤＡ—ＭＢ－２３１ｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００１，６１：４４１８［８］ＣｒｏｕｃｈｅｒＰＩ，ＤｅＨｅｎｄｒｉｋＲ，ＰｅｒｒｙＭＪ，ｅｔａ１．Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ５Ｔ２ＭＭ—－ｂｅａｒｉｎｇｍｉｃｅｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｄｅｖｅｌ——ｏｐｍｅｎｔｏｆｍｙｅｌｏｍａｂｏｎｅｄｉｓｅａｓｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｄｅｃｒｅａｓｅｄｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ，ｔｕｍｏｒｂｕｒｄｅｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２００３，１８：４８２［９］ＬｉｐｔｏｎＡ．Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓａｎｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏ—ｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７（３Ｓｕｐｐｌ）：８４８［１０］ＢｅｒｅｎｓｏｎＪＲ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｙｗｉｔｈｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎＯｎｃｏｌ，２００２，２９（６Ｓｕｐ—Ｐｌ２１）：１２［１１］ＤｏｏｌｅｙＭ，ＢａｌｆｏｕｒＪＡ．Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，１９９９，５７：１０１［１２］ＬｉｐｔｏｎＡ，ＴｈｅｒｉａｕｌｔＲＩ。