外周神经系统药物

分类
抗过敏药

H1受体拮抗剂
经典的 无中枢 作用的
O O
N
哌罗克生
1933年法国巴斯德研究所合成的第一个 有缓解哮喘作用的药物 返回
抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型

氨基醚类（X=CHO） 乙二胺类（X=N） 哌嗪类 丙胺类（X=CH） 三环类 哌啶类
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
CH2CHCOOH HN N NH2 组胺酸
组胺酸脱羧酶 NH2 HN N 组胺（Histamine）
组胺的互变异构
NH2 HN N N NH
NH2
Nτ-互变异构体
Nπ –互变异构体
组胺受体



H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌， 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、 通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒， 同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴 奋，导致呼吸困难 H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸分泌增加 H3受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不 明确
+ + +
(
H3C C OCH2CH2N(CH3)3 O Ser AchE
)
CH3CO
Ser
AchE
+
HOCH2CH2N(CH3)3 Ser OH + CH3COOH
AchE


可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
O CH3NHCO N CH3 CH3
N CH3
去极化型神经肌肉阻断剂 非去极化型神经肌肉阻断剂
去极化型神经肌肉阻断剂
CH2（CH2）4N（CH3）3 CH2（CH2）4N（CH3）3
+ +
十烃溴铵
+
CH2 COOCH2CH2N(CH3)3 CH2 COOCH2CH2N(CH3)3
+
. 2Cl-
绿琥珀胆碱
非去极化型神经肌肉阻断剂

筒箭毒碱 阿库曲铵 泮库溴铵
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1 -哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
Ar1 N Ar2 N
CH3 CH3
Cl CH N N R
CH3
R：
CH2
美克洛嗪
CH2
C（CH3）3
布克洛嗪
CH2CH2OCH2COOH
西替利嗪
N N N
N N HN O
F
咪唑斯汀
OH C
OH NCH2CH2CH2CH
CH3 C CH3 特非那啶 CH3
抗胆碱药

生物碱类M胆碱受体拮抗剂 合成M胆碱受体拮抗剂 N胆碱受体拮抗剂
生物碱类M胆碱受体拮抗剂
8N CH3 1 2 7 6 5 4 3 CH2OH C 6H 5
OOCCH 阿托品
阿托品类似物
O 6 8N CH3 1 2 7 5 4 3 CH2OH
CH3 8N CH3 1 2 7 6 5 4 3
OOCCH
3
CH2OH C6 H5
氧托溴铵
OOCCH
结论

区别：6、7位氧桥；6-OH的有无 1）氧桥使亲酯性增大，中枢作用增强 2）6-OH使亲酯性降低，中枢作用减弱 故中枢作用：东莨菪碱>阿托品>山莨菪 碱
莨菪酸的特异反应
O HO OH HNO3 HO O2N O OH NO2 KOH HO O2N O OH NO2
第四节 组胺H1受体拮抗剂
Antiallergic Drugs
NH2 HN N
组胺（Histamine）
组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微 生物内，为自身活性物质，在动物体内，组 胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得， 通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血 液的嗜碱性粒细胞中。
组胺的生物合成
NH2
设计思想
HN
N
组胺（Histamine）
从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：
与受体结合但没有内在活性的较大的头部
可以与受体结合的带有氨基的侧链
H1受体拮抗剂的基本化学结构
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
Ar1 N Ar2 N
CH2
Cl
BrCH2CH（OEt）2 NaNH2 N
CHCOOH
CHCH2CH（OEt）2
Cl HCOOH
பைடு நூலகம்DMF
CHCH2CH2N
N
CH3 CH3
Cl
CHCOOH
CHCH2CH2N
N
CH3 CH3
CH COO H CH COO H
O O O
N NH Br CH3 替美 斯汀 HN
N
O
N
CH3
二、H1受体拮抗剂的构效关系（SAR）
结构通式
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3



Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、 苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基， 也可以是脂肪杂环 X与N之间常见2个C原子
N
由乙酰胆碱结构改造得到
O
O CH3 氯醋甲胆碱
O
+ N
O
+ -
CH3COCHCH2N（CH3）3 .Cl
. H2NCOCH2CH2N(CH3)3 Cl
+
卡巴胆碱
O . ClH2NCOCHCH2N(CH3)3 CH3 氯贝丁酯
+
构效关系
O

O
+ N


乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。 季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原 子取代后活性下降 酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳 乙基链上的H若要取代可用甲基，延长作用时 间，且N样作用大于M样作用。 季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激 动活性降低，有时甚至转为拮抗作用


结构中带正电荷的基团是活性所必须的，可以 是三甲基季铵结构，也可通过叔胺结构质子化 得到 一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链 （C-C-O-C-C-N）（五原子规则）
乙酰胆碱酯酶抑制剂

酶与乙酰胆碱的结合通过三种键： 离子键 氢键 共价键
水解机理
OH AchE Ser OH + CH3COOCH2CH2N(CH3)3 O
see 哌罗克生
2、氨基醚类（X=CHO）
Ar1 X Ar2
CH3 CH3 O CH3 CH3 CH3 O N N CH3 N NH Cl 苯海拉明 8-氯茶碱 苯海拉明
（CH2）n N
CH3 CH3
CHOCH2CH2N
CHOCH2CH2N
苯茶海明
结构修饰
（1）、苯环对位引入取代基
R R CHOCH2CH2N CH3 CH3 OCH3 甲氧拉明 Cl Br 氯苯海拉明 溴苯海拉明
CH3 CH3
1、乙二胺类
CH3
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
Antergen
R
CH2 NCH2CH2N
R CH3 CH3
OCH3 H
美吡拉敏 曲吡拉敏（扑敏宁）
N
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效
N CH2 N N N CH2 N Cl 克立咪唑 安他唑啉 CH2 H N
特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏
1、原子间距
NH2 HN N
乙二胺类：
哌嗪类：
0.48-0.6nm
0.56-0.58nm
丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类： 0.48-0.56nm
0.455nm
2、芳环部分
H O H H N CH3 CH3 CH3 H H H H N CH3 O H H
苯海拉明
苯海拉明芴状衍生物
3、尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨
组胺的二个优势构象
HN N H H C C NH3 H H 0.46nm H Im H 反式（伸展型）构象 H H NH3
HN N
H H C C H H NH3
H Im
H H H
NH3 0.36nm 邻位交叉（折叠型）构象
抗组胺药

组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 组胺受体拮抗剂
胆碱受体激动剂



M胆碱受体：主要分布在节后副交感神经 支配的外周效应器组织处。（该受体对 毒蕈碱比较敏感） N胆碱受体：主要分布在骨骼肌细胞和神 经节细胞。（该受体对尼古丁比较敏感） 乙酰胆碱对两者都有激动作用
常见的胆碱受体激动剂
C2H5 N CH3 O O 毛果芸香碱 N
N CH2C CCH2 O 毒蕈碱
（2）吡啶代替苯环
CH3 N COCH2CH2N
CH3 CH3 Cl
N
CHOCH2CH2N
CH3 CH3
苯吡拉明（多西拉敏）
氯苯吡拉明（卡比沙明）
（3）氨基置于环中
CHO
N CH3
二苯拉林
活性大于苯海拉明
Cl
O CH3 N H
氯马斯汀
这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快， 服用30min后即起效，可持续12h，具显著的止痒作用。以RR 和RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性 有较大的影响。
第一节 拟胆碱药

乙酰胆碱：是躯体神经、交感神经节前 神经元和全部副交感神经的化学递质。