化学外周神经系统药物幻灯片
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眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具 有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
一）人工合成的乙酰胆碱类似物
O
CH3
O
N+(CH3)3
乙酰胆碱（ACh）
▪ ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。
▪ ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。
▪ ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解 或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
可逆的 不可逆的
一、M受体激动剂
muscarinic receptor agonists
▪ M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松 弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺 体分泌增加。
▪ M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 ▪ M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低
溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
毒蕈碱型受体（M受体: M1，M2，M3，
胆碱受体
M4，M5 ）
烟碱型受体（N受体:N1,N2）
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩 （M3），腺体分泌增加（M1、M3） ，瞳孔缩 小（M3）等。老年痴呆（M1）
N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。
▪ 生物碱类：毒扁豆碱 ▪ 季铵类：溴新斯的明 ▪ 叔胺类：盐酸多奈哌齐 ▪ 其他类
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
N+
CH3 OH
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
失活
His
ACh-AChE 可逆复合物
His
乙酰化酶
复活
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物
直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体 (M 受体/N 受体)
间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量
分类
M受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
人工合成的 天然生物碱
手性碳，3S-cis。
O
O
N
H3C N
CH3
用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼
毛果芸香碱的稳定性
OOБайду номын сангаасH3C
NaOH, H2O N
O ONa OH N
H3C N CH3
毛果芸香酸钠盐
N CH3
epimerization
OO N
H3C
H
N
CH3
NO S CH3
▪ 呫诺美林 Xanomeline （M1 ），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病
S NN
O N CH3
CH3
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
Acetylcholinesterase Inhibitors
▪ 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 ▪ 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 ▪ 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
化学外周神经系统 药物幻灯片
本章内容
第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药 第四节 组织胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药
第一节 拟胆碱药
掌握拟胆碱药物的类型 掌握胆碱受体激动剂的构效关系 掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理 化性质和用途 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用 熟悉毛果芸香碱、他克林、多萘培齐的结构和用 途 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发 展和现状
O
N+
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
S-异构体的活性大大高于R-异构体
二）生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
HO 结构式
H3C
O
N+(CH3)3
O H3C
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用 —
青光眼
驱绦虫药
毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。 在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
结构式
O
CH3
O
N+(CH3)3
临床应用 —
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
O
CH3
H3C
O
O
口腔粘膜干燥症； N+(CH3)3Cl- 支气管哮喘诊断剂
H2N O
N+(CH3)3Cl- 青光眼；缩瞳
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HOO Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C
O Ser AChE
O
B
O AChE Ser OH + H3C OH
乙酸酯
几十毫秒
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
O CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
腹气胀；尿潴留
方法要点：
亚乙基上增加一个甲基取代，水解↓。 乙酰基→氨乙酰基，酯基稳定性↑。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
五原子规则
以两个碳原子 长度为最好
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
被乙基或苯基 取代活性下降
异毛果芸香碱
水解和3-差向异构，失活
毛果芸香碱的衍生药物
方法一：制成前药，生物利用度↑，化学稳定性↑
O OR OR' N
H3C
N
CH3
方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效
OO N
H3C N
N
CH3
三）选择性M受体亚型激动剂
▪ 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
一）人工合成的乙酰胆碱类似物
O
CH3
O
N+(CH3)3
乙酰胆碱（ACh）
▪ ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。
▪ ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。
▪ ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解 或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
可逆的 不可逆的
一、M受体激动剂
muscarinic receptor agonists
▪ M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松 弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺 体分泌增加。
▪ M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 ▪ M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低
溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
毒蕈碱型受体（M受体: M1，M2，M3，
胆碱受体
M4，M5 ）
烟碱型受体（N受体:N1,N2）
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩 （M3），腺体分泌增加（M1、M3） ，瞳孔缩 小（M3）等。老年痴呆（M1）
N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。
▪ 生物碱类：毒扁豆碱 ▪ 季铵类：溴新斯的明 ▪ 叔胺类：盐酸多奈哌齐 ▪ 其他类
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
N+
CH3 OH
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
失活
His
ACh-AChE 可逆复合物
His
乙酰化酶
复活
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物
直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体 (M 受体/N 受体)
间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量
分类
M受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
人工合成的 天然生物碱
手性碳，3S-cis。
O
O
N
H3C N
CH3
用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼
毛果芸香碱的稳定性
OOБайду номын сангаасH3C
NaOH, H2O N
O ONa OH N
H3C N CH3
毛果芸香酸钠盐
N CH3
epimerization
OO N
H3C
H
N
CH3
NO S CH3
▪ 呫诺美林 Xanomeline （M1 ），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病
S NN
O N CH3
CH3
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
Acetylcholinesterase Inhibitors
▪ 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 ▪ 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 ▪ 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
化学外周神经系统 药物幻灯片
本章内容
第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药 第四节 组织胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药
第一节 拟胆碱药
掌握拟胆碱药物的类型 掌握胆碱受体激动剂的构效关系 掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理 化性质和用途 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用 熟悉毛果芸香碱、他克林、多萘培齐的结构和用 途 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发 展和现状
O
N+
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
S-异构体的活性大大高于R-异构体
二）生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
HO 结构式
H3C
O
N+(CH3)3
O H3C
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用 —
青光眼
驱绦虫药
毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。 在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
结构式
O
CH3
O
N+(CH3)3
临床应用 —
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
O
CH3
H3C
O
O
口腔粘膜干燥症； N+(CH3)3Cl- 支气管哮喘诊断剂
H2N O
N+(CH3)3Cl- 青光眼；缩瞳
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HOO Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C
O Ser AChE
O
B
O AChE Ser OH + H3C OH
乙酸酯
几十毫秒
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
O CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
腹气胀；尿潴留
方法要点：
亚乙基上增加一个甲基取代，水解↓。 乙酰基→氨乙酰基，酯基稳定性↑。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
五原子规则
以两个碳原子 长度为最好
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
被乙基或苯基 取代活性下降
异毛果芸香碱
水解和3-差向异构，失活
毛果芸香碱的衍生药物
方法一：制成前药，生物利用度↑，化学稳定性↑
O OR OR' N
H3C
N
CH3
方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效
OO N
H3C N
N
CH3
三）选择性M受体亚型激动剂
▪ 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症