《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》(2020)要点
2020版NCCN卵巢癌指南重要更新点全面解读！
2020版NCCN卵巢癌指南重要更新点全面解读！卵巢癌手术治疗、化疗和维持治疗方面有哪些重要更新？全在这里！在本次BOA/BOC线上大会上，昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院）杨宏英教授为我们详解了2020 v1版美国国家综合癌症网络（NCCN）卵巢癌临床诊疗指南的更新要点。
卵巢癌发病现状及管理策略解读指南之前，杨宏英教授首先为我们总结了目前的卵巢癌发病现状。
世界范围内，卵巢癌约占女性癌症的4%，每年新发病例295.4万例，死亡184.8万例。
卵巢癌是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高的一种，被称为“沉默的杀手”。
世界范围内卵巢癌发病情况因此，卵巢癌的全程管理非常重要。
卵巢癌全程管理有三大关键策略：•手术尽可能达到R0；•足疗程含铂化疗；•重视维持治疗。
卵巢癌2020 v1 NCCN指南更新——手术篇■一般手术原则•大部分情况下，卵巢癌手术首选开腹手术，足够长的腹部垂直正中切口；•临床早期且肿瘤体积小或评估新诊断晚期或复发的患者是否能达到最佳肿瘤细胞减灭术，可以由有经验的妇瘤医生进行微创手术，手术不理想者应中转开腹；•外科医生应在手术记录中描述以下内容：术前盆腔、腹部肿瘤的范围，以及减瘤术后残留病灶的部位、数量、大小和数目。
初治局限于卵巢或盆腔的浸润性上皮性卵巢癌手术，应尽最大努力切除盆腔、腹部或腹膜后所有病灶：•抽取腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查，对腹膜表面进行全面视诊，切除大网膜；•切除子宫和双附件，尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂；•期望并符合保留生育功能指征的患者，可考虑行单侧附件切除术或切除双侧附件保留子宫；•切除腹膜后淋巴结至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。
早期全面分期手术，必须切除淋巴结！初治累及盆腔和上腹部的浸润性上皮性卵巢癌手术步骤：•尽最大努力切除所有盆腔、腹部和腹膜后肿瘤病灶，满意减瘤术标准为残余肿瘤病灶直径＜1cm，尽量达到无肉眼残留病灶（R0）；•切除能够切除的肿大或可疑淋巴结，临床阴性的淋巴结不需要切除（基于LION研究结果）；•盆腔外肿瘤病灶≤2cm者（即IIIB期）必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术；•为达到满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜；•减瘤术后残余小病灶的卵巢上皮性癌或腹膜癌的患者，是腹腔化疗的适应症，可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管。
生殖系统肿瘤用药临床应用指导原则(2020版)
生殖系统肿瘤用药一、奥拉帕利 Olaparib制剂与规格：片剂：100mg、150mg适应证：1.铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
2.携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
3.合并同源重组修复缺陷（HRD阳性）晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后与贝伐珠单抗联合进行的维持治疗。
4.治疗既往阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败的同源重组修复（HRR）基因突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的治疗。
5.携带胚系BRCA突变且HER2阴性，既往在新辅助，辅助或解救治疗阶段接受过化疗的转移性乳腺癌以及HR阳性的乳腺癌患者曾接受过内分泌治疗且被认为不再适合继续接受内分泌治疗。
合理用药要点：1.推荐剂量为每次300mg，每日两次，即每日总剂量为600mg，应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗，对于复发性卵巢癌持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应，对于新诊断卵巢癌可持续治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应或完成2年治疗，2年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医师认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以继续治疗超过2年。
2.应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。
在进餐或空腹时均可服用。
3.如果患者漏服一剂药物，无需补服，仍按计划时间正常服用下一剂量，并不影响整体疗效。
4.患者应在既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性恢复之后（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE 1级），才开始本品治疗。
在治疗最初的12个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月检测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(完整版)
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（完整版）卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。
卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。
虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。
近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression free-survival，PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。
目前PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。
本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。
1 PARP抑制剂及其作用机制1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA 损伤后的修复过程。
1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。
2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（breast cancersusceptibility gene，BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。
目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。
《2020 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第1版)》解读(完整版)
《2020 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读近日，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2020 NCCN卵巢癌临床实践指南（第1版）》。
新版指南在卵巢癌维持治疗和化疗、手术等方面有重要更新。
现对新版指南进行简要解读。
1 2020 NCCN指南主要更新（1）一线维持治疗有重要更新，特别是聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）抑制剂和贝伐单抗的应用。
（2）推荐肿瘤分子检测，至少包括BRCA1/2、微卫星不稳定（MSI）或错配修复缺陷（dMMR），可考虑HRD检测及其他肿瘤体细胞检测项目。
（3）ⅠC期/G1子宫内膜样癌不推荐化疗。
（4）癌肉瘤化疗首选紫杉醇/卡铂方案。
（5）恶性性索间质细胞肿瘤初始治疗首选紫杉醇/卡铂方案，证据从2B类改为2A类。
（6）黏液性癌检查项目增加CA199，初次手术时阑尾外观有异常才切除。
（7）卵巢上皮性癌不全分期手术后的处理主要根据有无肿瘤残留。
（8）恶性生殖细胞肿瘤不全分期手术后的处理需结合是否保留生育功能、影像学和肿瘤标志物结果。
（9）可考虑使用头皮冷却减少化疗导致的脱发。
2 卵巢上皮性癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则2.1 总原则（1）推荐由妇科肿瘤医生完成手术。
（2）绝大多数选择开腹手术，下腹正中直切口可用于全面分期手术、初始和间歇性减瘤术（IDS）或再次减瘤术。
（3）微创手术应由有经验的医生施行，可考虑用于经选择的早期疾病，评估初治和复发患者能否达到满意减瘤术，经选择的间歇性减瘤术，减瘤术不理想者须中转开腹。
（4）术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。
（5）术前说服考虑腹腔化疗的患者放置输液港。
2.2 手术记录手术记录必须包括以下内容：（1）描述减瘤术前盆腔、中腹部、上腹部原发疾病的范围。
（2）描述减瘤术后残留病灶的数量。
（3）描述完整或不完整切除，如果不完整切除，记录病灶的大小和数目。
上皮性卵巢癌2020NCCN指南更新解读(1)
• 粘液性癌（IC期）b
• 紫杉醇175/卡铂d
• 卡铂/脂质体阿霉素
• 5-FU/亮氨酸/奥沙利铂 • 多西紫杉醇/卡铂
• 卡培他滨/奥沙利铂
在某些情况下使用
• 卡铂（老年人[年龄＞70岁] 和/或有合并症者）
癌肉瘤： • 卡铂/异环磷酰胺 • 顺双氯双氨泊铂/异环磷酰
胺 • 紫杉醇/异环磷酰胺(2B类）
瑞林，他莫昔芬）（2B类）
b 对于LCOC初始全身治疗方案的数据有限
c 侵袭性种植的交界性肿瘤可按照低级别浆液癌治疗
d 老年患者和合并症患者可能对这些NCCN指南中推荐的联合化疗方案不耐受。根据临床判断和预期的治疗耐受性，老年上皮性卵
巢癌（包括癌肉瘤、透明细胞癌、粘液性癌和低度浆液性癌）的患者应采用替代计量（见OV-C，6of10）。已经开发出用于预测化
卵巢癌初始治疗
NCCN卵巢癌指南诊治流程
临床表现
检查
临床分期
初始治疗
腹部可疑/可触及 的盆腔肿块/盆腔 检查和/或腹水、 腹胀
和/或
无恶性肿瘤症状 (如腹胀、盆腔/腹 痛，进食困难或易 饱，泌尿系统症状 [尿急或尿频])
• 腹部/盆腔检查 • 根据临床指征行超声和
/或腹部/盆腔CT/MRI
• 根据临床指征行胸部CT 或胸部X光片
经检查无残余病灶 证据(可疑 IC-IV
期)
经检查有残余 病灶证据
可疑的 可切除 残余病灶
可疑的 不可切除 残余病灶 恶性生殖细胞肿瘤(见LCOC-10)
胚系和／或体系BRCA1/2状态提示维持治疗;
或
以在上信无息B涉R及A尚C1未/在2中突国变获批时的:产品HR/适D应(2症B。)此信息仅作信息分享用途，不应被理解恶为这性些性产品索/适间应质症在(中见国L获C批O或C-注1册1。) ZMCN20200320001
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南
卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，也是最致命的妇科恶性肿瘤。
PARP（聚合酶及其相关蛋白）抑制剂是一类新型的抗癌药物，可以通过抑制肿瘤细胞中的PARP修复酶活性，增强DNA损伤在细胞中的积累，从而增加化疗和放疗的敏感性，提高治疗效果。
以下是卵巢癌PARP抑制剂临床应用的指南。
一、PARP抑制剂的适应症PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌维持治疗的指南中，适用于满足以下条件的患者：1.BRCA1/2突变阳性患者：20-25%的卵巢癌患者带有BRCA1或BRCA2基因突变，这类患者对PARP抑制剂治疗具有很好的应答率。
2.多次复发的卵巢癌：多次复发的卵巢癌患者常常对常规化疗药物产生耐药性，PARP抑制剂可以用于改善治疗效果。
3.前线治疗后的复发卵巢癌：对于前线治疗后复发的卵巢癌患者，PARP抑制剂可以作为维持治疗延长生存期。
二、PARP抑制剂的给药方案根据临床试验的结果，PARP抑制剂的给药方案可以是连续给药或间断给药：1. 连续给药方案：每日口服剂量，一般为300-600mg/d。
2. 间断给药方案：每日口服剂量，一般为300-400mg/d，每隔7-14天停药1-7天。
三、PARP抑制剂的不良反应PARP抑制剂的主要不良反应包括但不限于：1.恶心、呕吐、腹泻：这是常见的轻度胃肠道不适症状，多数患者可以通过对症治疗进行缓解。
2.肝功能异常：包括ALT升高、AST升高等，患者在用药期间需要定期检测肝功能指标，如异常应及时调整治疗方案。
3.骨髓抑制：PARP抑制剂可能对造血系统产生抑制作用，导致贫血、白细胞减少、血小板减少等血液系统不良反应，应定期检测血常规。
四、PARP抑制剂的注意事项1.妊娠和哺乳期妇女禁用：PARP抑制剂对胎儿和新生儿可能有致畸作用，孕妇和哺乳期妇女应避免使用。
2.合理用药，个体化治疗：PARP抑制剂的疗效和耐受性存在个体差异，应根据患者的病情、基因突变类型等因素进行个体化的治疗选择。
《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》(2020)要点
《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》(2020 )要点卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晩期。
卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以钳类为基础的化疗。
虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3 年内复发,5年生存率不足50%。
近年来多腺苜二磷酸核糖聚合酶;PARP ) 抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或钳敏感复发治疗获得完全缓解(CR )和部分缓解(PR ) 后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存(PFS )时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。
1 PARP抑制剂及其作用机制1963年Chambon等首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。
1.1作用机制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。
1.2药理学特性1.2.1 奥拉帕利(olaparib )1.2.2 尼拉帕利(niraparib )1.2.3 卢卡帕利(rucaparib )1.2.4 氟哩帕利(fluzoparib ) 1.3获批情况目前美国FDA批准3种PARP 抑制剂、中国NMPA批准2种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。
1.4应用PARP抑制剂的生物标志物1.4.1 BRCA基因检测BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物［16］。
国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA 基因检测。
1.4.2 HRD检测目前国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。
2卵巢癌的一线维持治疗近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项期临床随机对照试验,疗效显著,已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。
基于上述研究证据,推荐PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4 ）。
3复发性卵巢癌的维持治疗近年来，PARP抑制剂用于钳敏感复发维持治疗的硏究取得较大突破，已被公认为钳敏感复发后维持治疗的标准方案。
parp抑制剂在上皮性卵巢癌的应用现状
得了一定的疗效,但多数未能使OS获益，故在临床实 践中需权衡其利弊。探索其生物标记物，筛选潜在获 益人群，制定个体化治疗方案,最大程度减少不良反 应，探索与其他药物联合应用，使患者最大程度获益 是我们今后需要研究的方向。
参考文献 [1] Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevaci
zumab in the primary treatment of ovarian cancer[ J . N Engl J Med, 2011 ,365(26) ：2473 -2483. [2] Tewari KS, Burger RA , Enserro D, et al. Final overall survival of a randomized trial of bevacizumab for primary treatment of ovarian canc ert J]. J Clin Oncol,2019,37(26) ：2317 -2328. [3 ] Perren TJ , Swart AM ,1'fisterer J ,et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer] J]. N Engl J Med,2011 ,365(26) ：2484 -2496. [4] Monk BJ , Iluh WK, Rosenberg JA ,et al. Will bevacizumab biosimilars
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实用妇产科杂志 2020 年 2 月第 36 卷第 2 期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2020 Feb. Vol. 36,/Vo. 2
PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的血液学毒性概述
肪餐食同服并不会影响其药代动力学。鲁卡帕 利［13］的中位Tmax为1.9 h，中位绝对生物利用度 36%；与高脂肪餐食同服，Cmax增加20%，AUC 增加38%，Tmax延迟2.5 h。 2.2 分布 奥拉帕利［11］体外蛋白结合率接近82%，
2 药代动力学特性 三种PARPi具有各自的吸收、分布、代谢和 排泄特征。临床前研究还对相应PARPi在血液和
Hematological toxicities of maintenance PARP inhibitors for patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer FENG Zheng, WU Xiaohua (Department of Gynecological Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China) Correspondence to: WU Xiaohua E-mail: wu.xh@ ［Abstract］ Ovarian cancer is one of the major health- and life-threatening diseases among females. In recent years, poly (ADPribose) polymerase inhibitors (PARPi), as novel molecular-targeted therapy agents that bring benefits to ovarian cancer patients, have been recommended as maintenance therapy for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer patients and postoperative maintenance therapy by several clinical guidelines. However, the safety issues, especially the hematological toxicities of the drugs, should be carefully regarded. This review compared the pharmacological characteristics and hematological toxicities of three different PARPi, so as to provide more information of the clinical application for the recurrent ovarian cancer patients. ［Key words］ Platinum-sensitive recurrence; Ovarian cancer; Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors; Hematological toxicity
全新PARP抑制剂出现，药物活性是奥拉帕利的16倍！卵巢癌前沿资讯
全新PARP抑制剂出现，药物活性是奥拉帕利的16倍！卵巢癌前沿资讯2020，这个魔幻的年份，终于进入了尾声，每个走在康复路上的觅友似乎都在这个纠结的年份里经历了太多。
新年里突出冒出的疫情，打乱了我们所有人的生活，从惊诧到一丝丝恐惧，再到关系到性命的诊疗和复查被一次次打乱。
2020似乎像一根钢丝线，让每个卵巢癌患者“如履薄冰”。
经历了这番考验，我们似乎正在看到疫情胜利的曙光，康复之路的一切坎坷似乎就快过去。
你看，冬至一过，阳光也在慢慢从南回归线回来，在这岁末年初的日子，就请跟随小觅蜂，一起探一探希望，看一看，在这个2020的尾声，还有多少“声音”值得被我们知道。
全新PARP抑制剂出现，药物活性是奥拉帕利的16倍！卵巢癌治疗在过去几年有了很大发展，特别是几种PARP抑制剂的出现，患者不仅有了更多治疗选择，重要的是，他们能够在新药的加持下更好的融入生活。
大家都知道靶向药的好处，可是不同的PARP抑制剂还是各自有些潜在的缺点。
首先是患者的遗传特征，也就是BRCA致病基因或HRD的存在，一定程度上决定了PARP抑制剂的效果好坏。
另外就是安全性上，不同药物的表现也不太一样。
卢卡帕利（Rucaparib）对肝肾功能有一定的损伤；尼拉帕尼的血液毒性最强，很容易引发血小板减少、贫血等问题。
图片来源：摄图网想办法在不增加毒性的基础上塑造抗癌效力更强的PARP抑制剂，成为新型抗肿瘤药物的使命。
随着初步数据的披露，人们确实找到了这样一个药物，那就是——Pamiparib。
今年，相关药企在《肿瘤》期刊上披露这个药物的初步研究数据，数据令小觅蜂吃惊不已。
首先是针对肿瘤细胞系的研究显示，使用Pamiparib处理一周的肿瘤细胞系，存在HRD或BRCA突变肿瘤细胞的生长被明显抑制了。
↑ 代表IC50的柱子越低，意味着药物抑制肿瘤增殖的效果越好，图中红圈代表着三种存在HRD或BRCA突变的卵巢癌细胞，可见Pamiparib对具有特征性遗传的卵巢癌具有明显的治疗作用另一个在乳腺癌动物模型上疗效更加明显，该实验显示，Pamiparib的治疗效果是经典的PARP抑制剂奥拉帕利的16倍！↑ 动物在体研究显示，和空白对照（蓝色）相比，两种PARP抑制剂均能使肿瘤负荷显著降低，其中Pamiparib 3.1mg/kg组（绿色）的效果最好，比奥拉帕利 50mg/kg组（黑色）的效果更好、药效更加持久更加可贵的是，Pamiparib似乎对脑部肿瘤“情有独钟”。
NCCN卵巢癌临床实践指南2020.1版（4）
NCCN卵巢癌临床实践指南2020.1版（4）目录系统性治疗原则（OV-C）OV-C,1/10总则；辅助治疗、新辅助治疗、复发治疗的定义英文版中文版总则●应鼓励卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者在她们诊疗的各个方面参加临床试验。
●在推荐化疗之前，要求患者具备足够的脏器功能和符合体能状态标准。
●在开始任何治疗之前：►所有疑似患IIIC或IV期侵袭性上皮性卵巢癌的女性，应在开始治疗前由妇科肿瘤科医生进行评估，以确定她们是否适合接受初始细胞减灭术（PCS）。
►有生育能力并渴望保留生育能力的患者，应将其转介至合适的生育专科医师。
（见NCCN 青少年和年轻成人肿瘤指南) ►应讨论系统性治疗的目标。
●对于化疗伴高脱发率的患者，考虑行头皮冷却以降低脱发率。
●化疗期间需对患者进行密切观察并治疗所有并发症。
应监测适当的血液生化检查。
应根据患者出现的毒性反应情况以及治疗目标，适当减少药物剂量和调整化疗方案。
●化疗完成之后，应评估患者在治疗期间和治疗之后的疗效并监测所有长期的并发症。
●在有多种等效的化疗方案可供选择时，一些NCCN成员机构会采用化疗敏感性/耐药性和/或其它生物标记物检验来决策未来将选用的化疗方案。
但该做法目前的证据水平尚不足以支持其取代标准的化疗方案。
（3类证据）NCCN卵巢癌指南中使用术语的定义●辅助治疗：癌症手术之后给予的药物、放射或其它形式的补充治疗，旨在降低疾病复发的风险或初始治疗外科细胞减灭术后残留的病变（无论是肉眼残留还是镜下残留）。
●新辅助治疗：癌症手术之前给予的药物、放射或其它形式的治疗，旨在减少肿瘤负担，为手术做准备。
●复发治疗：在初始治疗后临床复发、生化复发或有放射影像学复发证据时，给予的药物、放射或其它形式的治疗，用于治疗复发性癌症、控制症状、或延长生命和/或提高生活质量。
OV-C,2/10新诊断的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；新辅助治疗英文版中文版用于新诊断的卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者：●如果符合化疗条件，需向患者告知现有的不同选择——即静脉化疗（IV）、腹腔（IP）化疗联合静脉（IV）化疗、或者临床试验——这样患者就可以决定哪种方案是最合适的选择。
PARP抑制剂使用的安全性管理——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》解读
PARP抑制剂使用的安全性管理——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》解读PARP抑制剂常见血液学不良反应的预防和管理1尽管PARP 抑制剂作为靶向药物，毒性作用较低，但不是完全无毒副作用。
大部分3~4级不良反应为血液学不良反应，而且是调整药物剂量、中断和停止用药最主要的因素。
所有PARP 抑制剂在使用过程中均会发生血液学不良反应，所以使用PARP 抑制剂的患者均需每个月检查血常规，并在开始用药后的第一个月内每周检查血常规，以监测、预防与管理贫血、血小板减少与中性粒细胞减少等血液学不良反应。
贫血是最常见的血液学不良反应，总发生率为30%~50%，3~4级发生率为19%~25%。
推荐临床医生根据血红蛋白水平决定处理方法：当血红蛋白水平降至80~100 g/ L时，可以在监测血常规情况下继续使用 PARP 抑制剂，当血红蛋白水平低于80 g/L时，需要暂停使用PARP抑制剂，必要时采用红细胞输注治疗，待水平高于90 g/L 时开始减量使用PARP抑制剂，并每周监测血红蛋白直至水平稳定。
如果停药28天内血红蛋白仍未能恢复至可用药水平或减至最低剂量仍再次降至80 g/L 以下，需立即停止用药，并进行骨髓检测，以排除血液疾病。
血小板减少也较为常见，总体发生率为14%~61%，3~4级发生率为1%~34%，需要根据血小板的计数来决定处理的方法，血小板计数小于100×109/L时暂停使用PARP 抑制剂，待计数恢复至100×109/L及以上时，根据血小板计数的最低一次数据决定恢复使用PARP 抑制剂的剂量，必要时需给予促血小板生成素等治疗。
如果停药28天内，血小板的计数仍未恢复至可用药水平或减至最低剂量仍发生血小板数量下降，则应停止用药，并进行骨髓检测，以排除血液疾病。
血液学不良反应还包括中性粒细胞减少，总体发生率为18%~30%，其中4%~20%为3~4级不良反应，临床需根据中性粒细胞计数减少程度来制定处理方法。
2020ASCO卵巢癌PARP抑制剂指南重磅公布！海量临床数据直击五大临床问题！
临床问题1：在EOC治疗过程中，能否重复使⽤PARPi进⾏治疗？a.推荐使⽤PARPis的EOC组织类型是什么？B.建议使⽤PARPis的⽣物标志物有哪些？建议2●●不建议将P A R P i s⽤于早期（即I-I I期）E O C的初始治疗，因为没有⾜够的证据⽀持该⼈群获益于P A R P i s。
建议类型：⾮正式共识；利⼤于弊；证据级别：不⾜；推荐强度：强。
2.1对于新诊断的携带B R C A1和B R C A2胚系或体系突变的I I I-I V期E O C患者，⼀线铂类化疗后C R/P R的患者，可使⽤奥拉帕尼等进⾏P A R P i维持治疗（P A R P i维持疗法包括奥拉帕利⼝服，每12⼩时300毫克，为期2年；或尼拉帕利每⽇200-300毫克，为期3年。
特定个体中可以考虑更长的持续时间），⾼级浆液性或⼦宫内膜样卵巢癌可使⽤尼拉帕利维持治疗。
建议类型：基于证据，利⼤于弊；证据质量：⾼；推荐强度：强。
2.2对于携带B R C A1和B R C A2胚系或体系突变的I I I-I V期⾼度浆液性或⼦宫内膜样卵巢癌患者，化疗加贝伐单抗联合治疗获得C R/P R的患者，可采⽤贝伐单抗联合奥拉帕利进⾏维持治疗。
建议类型：循证，利⼤于弊；证据级别：强；推荐强度：强2.3不建议将P A R P i s⽤于早期（即I-I I期）E O C的初始治疗，因为没有⾜够的证据⽀持该⼈群获益于P A R P i s。
建议类型：⾮正式共识；利⼤于弊；证据级别：不⾜；推荐强度：强。
附录表2：新诊断E O C维持治疗研究数据附录图1：未使⽤过P A R P i的患者P A R P i使⽤机会注：推荐使⽤颜⾊编码：橙⾊表⽰推荐；绿⾊表⽰使⽤中关注注意事项。
B e v,，贝伐单抗;C T，卡铂和紫杉醇；B R C A m：B R C A1/2突变。
在哪些情况（⼆线、复发）可采⽤PARPi单⼀疗法进⾏维持治疗？剂量和持续时间？建议3●●尚未接受P A R P i治疗的铂敏感E O C患者（⽆论B R C A突变状态如何）可采⽤P A R P i单药治疗（⼆线以上），治疗仍持续到疾病进展或毒副作⽤不耐受为⽌。
《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》(2020)要点
《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》（2020）要点卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，中国每年卵巢癌新发病例为52 100例，死亡病例达22 500例。
卵巢癌的发病风险因素包括家族史、遗传因素、年龄、体质量、子宫内膜异位症、未生育、激素替代治疗等。
由于缺乏有效的早期筛查手段，患者就诊时多为晚期，在中国卵巢癌患者的5年生存率约为40%。
近年来，随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［PARP］抑制剂广泛应用于临床，有效地延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），改变了卵巢癌的治疗格局。
对卵巢癌患者进行相关的生物标志物检测，有助于指导临床合理用药，改善卵巢癌患者的治疗结局。
1 卵巢癌与同源重组修复缺陷约50%的上皮性卵巢癌存在同源重组修复缺陷（HRD）。
同源重组修复（HRR）是正常细胞修复DNA双链断裂损伤（DSB）的重要途径，HRD导致细胞DNA双链断裂损伤修复途径缺陷，表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感，因而HRD已成为卵巢癌治疗相关的重要生物标志物。
HRR 通路相关的基因突变是导致HRD的主要原因，卵巢癌中常见的HRR突变有BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、FAM175A、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C、RAD51D等，其中BRCA1和BRCA2突变较为常见，在上皮性卵巢癌中胚系BRCA1/2突变占14%～15%，在高级别浆液性卵巢癌中BRCA1/2突变更加常见，约22.6%存在胚系BRCA1/2突变，6%～7%存在体细胞BRCA1/2突变，BRCA1的突变频率高于BRCA2。
2 PARP抑制剂相关的生物标志物目前，与PARP抑制剂治疗相关的生物标志物主要有BRCA1/2基因突变、HRR基因突变、BRCA1/RAD51C启动子甲基化、HRD状态等。
2.1 BRCA1/2基因突变2.2 HRR基因突变2.3 BRCA1/RAD51C启动子甲基化2.4 HRD状态3 PARP抑制剂相关的生物标志物检测方法3.1 BRCA1/2检测3.2 HRR基因检测3.3 HRD检测目前国内尚无HRD试剂盒的技术指导原则，基于HRD检测对于指导卵巢癌患者使用PARP抑制剂治疗的临床意义，以及国内外对于体外诊断试剂盒的相关指导原则，经过专家组讨论，对国内HRD试剂盒的临床验证及性能提出如下建议：对于HRD检测的临床验证，优先推荐在有严格随访计划的随机对照或单臂的干预性临床研究，或前瞻性队列研究中进行验证（1类），在以上数据较难获取的前提下，可选择在回顾性队列或真实世界研究中进行初步验证（2A类）。
ASCO指南重磅发布 卵巢癌：PARP抑制剂全程管理策略
ASCO指南重磅发布| 卵巢癌：PARP抑制剂全程管理策略女性一生罹患卵巢癌的风险约为1/78，死于卵巢癌的几率约为1/108，约85%-90%的卵巢癌为上皮性卵巢癌，大约70%上皮性卵巢为高级别浆液性腺癌（HGS）。
经过初治治疗（通常为减瘤术和铂类+紫杉类联合治疗），大多数晚期EOC患者仍会复发，亟需其他治疗方案。
高达17%的EOC会发生胚系BRCA1/2突变，另有7%患者会发生体细胞BRCA1/2突变，据统计，约41%~50%的EOC患者可能存在同源重组缺陷（HRD）。
近年来，PARP抑制剂对EOC的管理策略产生了重大影响。
2014年，FDA批准了首个PARP抑制剂奥拉帕利用于gBRCA突变原发性腹膜癌的三线及以上治疗，2016年，鲁卡帕利获FDA批准用于g/sBRCA突变复发患者的治疗，2017年，尼拉帕利、奥拉帕利先后获FDA批准用于含铂治疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者的维持治疗。
最新研究显示，PARP抑制剂不仅在g/sBRCA EOC中有效，在由其他潜在病因引起HRD 患者中也有效。
目前缺乏具体详细PARP抑制剂的治疗指南，据此ASCO专家小组系统性回顾了相关文献以及临床试验数据，提出了针对卵巢癌的相关临床建议。
本指南旨在为临床相关人员，提供最佳证据支持的PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的建议。
目标人群被诊断为上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，且先前未接受过PARP抑制剂治疗。
推荐要点重复使用PARP抑制剂推荐1.0：目前不建议在EOC治疗中重复使用PARP抑制剂。
应考虑到个体患者EOC病程中使用PARP抑制剂的最佳时间；鼓励患者参与临床试验（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。
新诊断卵巢癌推荐2.0：不建议将PARP抑制剂用于早期（I-II期）EOC的初始治疗，因为没有足够证据支持PARP抑制剂在该类人群中的使用（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。
中美卵巢癌PARP抑制剂应用指南的对比分析和解读
中美卵巢癌PARP抑制剂应用指南的对比分析和解读【摘要】多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世使卵巢癌的传统治疗模式发生重大变革。
随着PARP抑制剂获批用于卵巢癌的适应证逐渐增多，国内外多个肿瘤学会相继颁布了卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南/共识，指导PARP 抑制剂在卵巢癌中的规范化应用。
本文将结合中美PARP抑制剂的可及性、相关基因检测的现状，就中美卵巢癌PARP抑制剂应用指南的推荐进行对比分析和解读，以期为我国PARP抑制剂的规范化、合理化应用提供参考。
【关键词】卵巢癌；多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；维持治疗；治疗多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂可导致DNA单链断裂的损伤修复障碍，如同时存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2所在的同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），则可导致肿瘤细胞死亡，这是PARP抑制剂“协同致死”抗肿瘤的作用机制。
近年来，PARP抑制剂在晚期卵巢癌的治疗中发挥了越来越重要的作用。
从最初被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于复发卵巢癌的治疗，到铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，再到近年获批用于初治晚期卵巢癌的维持治疗，PARP抑制剂已被广泛用于晚期卵巢癌的各个治疗阶段，显著延长患者的无进展生存（progression free survival，PFS）时间。
鉴于PARP 抑制剂临床应用日趋广泛，而目前尚缺乏详细的PARP抑制剂治疗指南，中美妇科肿瘤学界不约而同地推出了针对卵巢癌PARP抑制剂的应用指南，希望通过对一系列较高级别循证医学研究的回顾和解读，为临床医生、卵巢癌患者、基因检测机构及其他相关人士，在卵巢癌治疗过程中合理选择和使用PARP抑制剂提供更好的参考依据。
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《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》（2020）要点
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。
卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。
虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。
近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。
1 PARP抑制剂及其作用机制
1963年Chambon等首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。
1.1 作用机制
BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。
1.2 药理学特性
1.2.1 奥拉帕利（olaparib）
1.2.2 尼拉帕利（niraparib）
1.2.3 卢卡帕利（rucaparib）
1.2.4 氟唑帕利（fluzoparib）
1.3 获批情况
目前美国FDA批准3种PARP抑制剂、中国NMPA批准2种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。
1.4 应用PARP抑制剂的生物标志物
1.4.1 BRCA基因检测 BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物标志物[16]。
国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA 基因检测。
1.4.2 HRD检测目前国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平利用NGS平台对同源重组通路相关基因进行检测。
2 卵巢癌的一线维持治疗
近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项期临床随机对照试验，疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。
基于上述研究证据，推荐PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4）。
3 复发性卵巢癌的维持治疗
近年来，PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。
基于以上临床研究证据，对于含铂化疗方案达
到CR或PR的铂敏感复发患者，原则上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，但获益程度不同，推荐级别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阴性患者为2B类推荐。
4 复发性卵巢癌的后线治疗
后线治疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效
药物比较缺乏，而PARP抑制剂毒性较小，相对于化疗药物，其用于后线治疗具有独特的优势。
4.1 铂敏感复发卵巢癌的治疗
基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2B类）；经三线及以上化疗HRD阳性的铂敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类）；经二线及以上化疗BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗（2B类）。
4.2 铂耐药复发卵巢癌的治疗
基于以上较低级别的研究证据，推荐对铂耐药复发卵巢癌患者，可考虑奥拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；卢卡帕利单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；也可考虑尼拉帕利用于三线以上BRCA突变患
者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3类）。
PARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。
5 PARP抑制剂使用的安全性管理
5.1 PARP抑制剂的常见不良反应及其处理
大部分3～4级不良反应为血液学不良反应，且是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因，10%～15%的患者因不良反应而终止用药，大部分患者可长期用药维持治疗。
5.1.1 血液学不良反应
5.1.1.1 贫血
5.1.1.2 血小板减少
5.1.1.3 中性粒细胞减少
5.1.2 非血液学不良反应
5.1.2.1 胃肠道不良反应
5.1.2.2 疲劳
5.1.2.3 其他不良反应
5.2 PARP抑制剂与其他药物的相互作用
在服用奥拉帕利时，不推荐合并使用强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等）或中效CYP3A抑制剂（如阿瑞匹坦、环丙沙星、克唑替
尼、氟康唑、伊马替尼等），如果必须合并使用，奥拉帕利的剂量应相应减至100mg或150mg，每日2次。
此外，强效CYP3A诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平等）可能降低奥拉帕利血浆浓度，也应避免与奥拉帕利同时使用。
同样，使用卢卡帕利时，会增加CYP抑制剂类药物的毒性，必要时需调整剂量。
如合并使用华法林，要增加监测血浆凝血酶原时间的国际标准化比值（INR）的频率。
尼拉帕利主要通过羧酸脂酶
代谢，该酶不是主要的药物代谢酶，尚未有对尼拉帕利进行正式的药物相互作用的研究报道。
应告知患者，在奥拉帕利和卢卡帕利治疗期间，应避免食用含有CYP3A 抑制剂的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁。
咖啡因会降低奥拉帕利和卢卡帕利的血药浓度，也有可能会影响药物疗效。
6 结语
PARP抑制剂是在BRCA突变为代表的HRD基础上，通过“合成致死”效应
发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世是卵巢癌治疗史上的重大进步。
现代治疗理念已将卵巢癌视为一种慢性病，维持治疗是卵巢癌治疗全程管理的重要组成部分。
一系列高
级别循证医学证据表明，PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗中显著推迟复发时间，延长患者PFS时间，特别是对于BRCA基因突变/HRD阳性的患者，疗效更加显著。
PARP抑制剂的临床应用建立了卵巢癌维持治疗的新模式，有望延长患者总生存时间、改善生存质量。
PARP抑制剂不仅作为标准治疗推荐用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，同时推荐BRCA突变/HRD阳性卵巢癌患者初始治疗后将其用于一线维持治疗。
在复发性卵巢癌的后线治疗中，由于证据级别不高仅推荐其用于BRCA突变/HRD阳性患者的治疗。
虽然PARP抑制剂与细胞毒性化疗药物相比具有相对较轻的不良反应，但仍需严格管理，特别是要注意贫血、血小板减少和其他重要脏器的损害。
临床上应严格掌握PARP抑制剂适应证，推荐用药前常规检测BRCA突变，有条件者行HRD检测，以精准指导临床用药，评估预后。
临床医生应了解PARP抑制剂药代动力学特点、配伍禁忌、耐药性等问题，并关注用药依从性，加强长期治疗管理。