他汀调脂外作用
缺血性卒中-他汀类药物调脂外作用机制的新认识
缺血性卒中:他汀类药物调脂外作用机制的新认识缺血性卒中(IS)是指各种原因所致脑部血液供应障碍导致脑组织缺血缺氧,并出现相应神经功能缺损。
他汀类药物(Statins)可以通过调脂及调脂外的多种机制,显著降低IS的风险。
Statins调脂外作用的主要机制有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、抗血栓形成、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块及抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖等效应。
已有越来越多的研究和指南支持statins成为二级预防心脑血管事件的一线用药,以使广大IS患者更多获益。
缺血性卒中(IS)是世界范围内致残率、致死率最高的疾病之一。
我国目前现存脑血管病患者700万人,其中约70%为IS[1]。
众多研究表明,他汀类药物(Statins)可以通过调脂和调脂外的多种机制,显著降低发生IS的风险[2]。
2006年公布的著名的“强化降胆固醇水平预防率中”的SPARCL(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)试验证明,阿托伐他汀80 mg/d能显著降低近期发生过卒中而无冠心病(CHD)史患者16%的再发卒中的风险[3]。
该试验在statins防治卒中的整个过程中具有里程碑式的意义。
Amareaco等[4]认为,这将是继阿司匹林后卒中防治的一个最显著的进步。
当前,全球相关权威机构也加大了对动脉粥样硬化(AS)性卒中使用statins的推荐力度。
大量研究表明,Statins对卒中患者的二级预防不仅在于可降低血清总胆固醇水平,其调脂外的作用也至关重要,备受关注[5]。
Statins具有广泛的生物学效应,其对IS的防治远不仅与调脂作用有关。
近期研究发现,statins具有独立于调脂外的修复血管损伤,包括抗炎、抗氧化、修复内皮、促进血管新生、稳定斑块等作用[6]。
1 抗炎作用炎症反应是AS发生发展及其并发脑出血-再灌注损伤的主要原因[7],而且,炎症对IS后脑损伤和缺血病灶的扩大可起到推动作用[8]。
他汀类药物调脂以外的心肌保护作用
1 他汀类药物保护心肌的功能他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物，能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)和提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL C)，延缓、减小及稳定动脉粥样硬化斑块，已广泛应用于冠心病一级及二级预防。
近来大量研究发现，他汀类药物具有调脂之外的保护心肌的功能，主要表现在以下几个方面。
1.1 减轻心肌初始缺血损伤和再灌注损伤，改善心功能辛伐他汀可剂量依赖性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死。
Gheorghiade等〔1〕对有心肌梗死和冠状动脉搭桥术病史，且有心衰症状，体征的70岁男性患者，给予辛伐他汀20 mg/d，后逐渐增至80 mg/d，12 w后，患者症状明显改善，重复心脏磁共振显示，左室收缩能力有整体改善，左室射血分数由26%增至36%，左室舒张末容积从230 ml降至153 ml。
介入治疗是目前冠心病治疗的最有效方法，有临床研究证实，预先服用阿托伐他汀40 mg/d×7 d，可显著减少介入治疗中的心肌损伤，围手术期肌酸磷酸激酶同功酶(CK MB)升高的危险性明显降低〔2〕。
1.2 提高缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率〔3，4〕对于急性心肌梗死后心衰的患者，早期初始单用他汀类药物，分析观察其一年死亡率和发病率，显示该类药物可提高无事件生存率，且与β 受体拮抗剂联合应用有相加作用〔5〕。
同样在北欧生存研究中，治疗组因心衰而死亡的发生率为25.2%，安慰剂组为31.9%〔6〕。
1.3 对抗心肌肥厚，保护非缺血性心肌病的心脏功能，延缓心衰的发生与发展有研究显示，辛伐他汀能使肥厚性心肌病转基因兔的心肌肥厚和纤维化消退，并伴有心脏收缩和舒张功能明显改善〔7〕。
Laufs等〔8〕将15名患有非缺血性扩张性心肌病，心功能Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者随机进入双盲研究，治疗组予西立伐他汀(Ccerivastatin)0.4 mg/d，平均治疗20 w 后，他汀治疗组患者的生活质量与锻炼能力显著提高，但对照组则无;继续治疗，左室射血分数有增加的趋势。
他汀类药物作用机制
他汀类药物作用机制
他汀类药物有明显的调血脂作用,人体内Ch主要来自肝脏合成,在Ch合成过程中HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转换为中间产物MVA;他汀类具有与HMG-CoA相似的结构,且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍,对该酶发生竞争性抑制,使Ch合成受阻,除使血浆Ch浓度降低外,还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加及活性增强,致使血浆LDL降低,继而导致VLDL代谢加快,再加上肝脏合成及释放VLDL减少,也导致VLDL及TG相应下降;HDL的升高,可能是由于VLDL减少的间接结果;由于各种他汀类药物与HMG-CoA还原酶亲和力的不同,所以调脂的效应各异;
比如常用的阿托伐他汀：用于治疗和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治;
本品为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶抑制剂;本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶,使胆固醇的合成减少,也使受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白水平降低,中度降低血清甘油三酯水平和增高血水平;由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用;
本品口服吸收良好,因经肝内广泛首关代谢,绝对利用度较低,大约为12%,本品在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物;阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时,但由于其活性代谢物的影响,实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时;本品蛋白结合率为98%,大部分以代谢物的形式经胆汁排出;。
他汀类药在心血管疾病中的多重药理作用
他汀类药在心血管疾病中的多重药理作用王磊;孙洪涛【摘要】他汀类药物是心血管疾病一级预防和二级预防中的基础用药，但现有证据包括ASCOT、PRINCE、CARE及REVERSAL等研究均提示，他汀类药物在独立于降脂作用外的多重药理作用，如抗炎、抗动脉硬化、保护血管内皮等作用在心血管疾病中也越来越受到重视。
%Statins are the basic drugs in the primary and secondary prevention of cardiovascular diseases, but the exist-ing evidences from ASCOT, PRINCE, CARE and REVERSAL indicates that statins, beside the lipid-lowering effect, also possess multiple drugs effects, such as anti-inflammatory, anti-atherosclerosis, protecting vascular endothelial and so on, these functions has been attached more and more attention in treatment of cardiovascular diseases.【期刊名称】《内蒙古民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2014(000)002【总页数】3页(P226-228)【关键词】他汀类药物;多药效应;抗炎【作者】王磊;孙洪涛【作者单位】内蒙古民族大学蒙医药学院，内蒙古通辽 028043;内蒙古民族大学附属医院，内蒙古通辽 028000【正文语种】中文【中图分类】R541他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，最初用来降低血浆胆固醇水平.自应用于临床以来，已经成为冠心病一级和二级预防中的基础用药.随着临床应用证据越来越充分，一些临床试验显示它独立于降脂作用以外的如抗炎、抗氧化应激、保护内皮细胞等多重作用.现就他汀类药在心血管疾病中的多重药理作用综述如下.1 调脂作用HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，他汀类因其本身或其代谢产物的结构与HMG-CoA的化学结构类似，同时因其此亲和力较HMG-CoA强10000倍.能够在早期阶段竞争性抑制HMGCoA还原酶的活性，减少内源性胆固醇的合成;通过代偿性增加LDL受体，血浆中的LDL经LDL受体代谢为胆酸而排出体外，降低血浆LDL水平;此外，他汀类还能有效降低血浆甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平，轻度增加高密度脂蛋白（HDL）的水平.他汀类药物自从应用临床以来，已经被众多大型临床试验，4S，CARE，LIPID，WOSCOPS等所证实其降脂作用，奠定了在冠心病一级和二级预防中的坚实地位，已成为首选降脂药物和关键的冠心病治疗药物.2 抗炎作用大量证据试验表明，动脉硬化（AS）的发展是个慢性炎症的过程，而AS斑块的急性炎症是导致斑块破裂、促进ACS发生的关键因素，炎症反应越活跃，斑块越不稳定，炎症免疫反应是斑块易损性最重要的内因素之一.炎性细胞的活化和释放的各种因子对于动脉硬化斑块的形成、脱落和破裂均有作用,故减轻炎症在消退动脉斑块中有着重要意义.Sparrow等提供了他汀类药物的直接抗炎证据,他们使用公认的急性炎症模型（角叉胶诱导的足底水肿）证实口服辛伐他汀（3～10mg/kg）使水肿显著减轻,而且在ApoE缺陷鼠接受高脂饮食后给予辛伐他汀显示有抗动脉粥样硬化活性.Maggard等发现在心脏移植大鼠模型上普伐他汀（5～10mg/kg）可阻止冠脉病变进展〔1〕.活性黏附分子、各种细胞因子、C反应蛋白（CRP）等在血管炎症中发挥着重要作用.粘附分子包括有P-选择素、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），巨噬细胞粘附分子-1（Mac-1）,sCD40等.他汀类药物通过抑制粘附分子的分泌，抑制单核细胞与内皮细胞的粘附，减少血管内皮的损伤，从而抑制血管炎性反应.Schonbeck等〔2〕发现,给予他汀类药物可以明显降低血浆sCD40 L的水平,从而抑制血管炎症反应.细胞因子包括肿瘤坏死因子-a，巨噬细胞集落刺激因子GM_CSF，白细胞介素等.他汀类药物通过抑制细胞因子的分泌，从而抑制血管炎性反应.有研究显示，洛伐他汀5～10mg/d可以抑制动物模型中的白细胞募集,同时可以阻止白细胞与内皮之间的相互作用，从而减轻了炎性反应，有效地减少了白细胞的浸润，特别是中性粒细胞在炎性区域的浸润，进而使该区域的损伤程度有所减轻.该作用可能与单核细胞趋化蛋白1-（MCP-1）及IL-6的下调有关.CRP作为炎症标记物，在动脉粥样硬化斑块的形成中具有重要的作用，它是炎症急性期的反应产物，早期动脉硬化斑块有CRP沉积，其水平可反应与缺血性病理相关的炎症程度〔3〕.Ridker等〔4〕观察了CRP与冠心病的关系,阐述了较长疗程普伐他汀治疗与血浆CRP下降明显相关.REVERSAL研究显示了相似的结果,该项研究共包括502例冠状动脉内超声检查的患者,结果表明CRP水平与动脉粥样硬化斑块的进展速度显著相关,这种相关性独立于LDL-C水平的降低〔5〕.在REVERSAL实验中同样证明了阿托伐他汀和普伐他汀可降低hs-CRP水平.而这些作用都是独立于降脂作用以外的.3 抗动脉粥样硬化作用冠状动脉硬化（AS）的发生起始于血管内皮损伤、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和炎症反应促使AS斑块进展，多项荟萃分析显示，他汀类药物可以通过显著减低LDL-C和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的联合作用，达到冠脉斑块进展的减缓或消退作用.大型的临床试验选择了不同的IVUS有效评价终点：REVERSAL 研究以斑块总体积（TAV）作为主要的有效终点，粥样斑块体积百分比（PAV）为次要有效终点.SATURN研究一PAV为主要终点.SATURN试验证实强化他汀治疗可以多方面获益.对高危人群给予强化降脂能够减少CV事件，获益非常明显.试验中2种药物都显示出逆转AS斑块的效果，纳入研究的患者分别予以本瑞舒伐他汀40mg/d或阿托伐他汀80mg/d治疗.研究结果表明，2种药物都显示出了逆转AS 斑块的作用.与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀同样能实现斑块消退，REVERSAL研究〔6〕评价了阿托伐他汀降低CRP、LDL-C水平对动脉粥样硬化病变的影响.结果显示，只有当LDL-C和CRP水平均降低时，斑块逆转作用最显著.该研究确切阐明CRP与LDL-C可能共同参与粥样硬化病变的进程，前者可能作为更重要的因素在逆转动脉粥样硬化病变中发挥作用，而他汀类药物可能通过同时作用于两者充分发挥作用（7）.一系列的IVUS检测研究表明，当血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度＜1.9 mmol/L时，动脉粥样硬化斑块的进展即可停止〔8〕.由此可见，强化他汀类药物治疗，可以延缓甚至逆转冠状动脉斑块的进展.4 保护血管内皮细胞的作用在AS斑块的进展中，血管内皮细胞的功能紊乱和凋亡是导致AS的起始环节，血管内皮功能障碍最突出的表现是一氧化氮（NO）的合成减少和生物活性降低.他汀类通过抑制MVA的合成，改善eNOS mRNA稳定性，提高内皮型eNOS/NO系统活性，促进NO的合成和释放，提高NO的生物利用度，从而改善血管内皮功能〔9〕.赵心彬等报道老年糖尿病患者短期服用西立伐他汀，血脂并未改变的情况下，损害的内皮细胞功能已得到改善〔10〕.Giuseppe等探讨了阿托伐他汀（10 mg/d，10 d）对于绝经后胆固醇正常女性内皮依赖性血管舒张功能的影响〔11〕.表明阿托伐他汀具有良好内皮功能改善作用，在很多动物和人的体外实验均发现他汀类药物可激活eNOS基因转录,从而增加eNOS的活性.由此可以看出，他汀类药物改善内皮损伤的作用是独立于降脂作用以外的.5 他汀类药物对凝血系统的影响有研究显示，他汀类药物对凝血系统有影响.洛伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀可升高组织型纤溶酶原激活物的水平及其活性，增加兔主动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞mRNA的表达，组织型纤溶酶原激活物的活性也明显提高〔7〕.纤维蛋白原与血小板结合会出现LDL剂量依赖性.动物试验显示，阿托伐他汀能上调正常胆固醇小鼠的血小板内皮Ⅲ型一氧化氮合酶mRNA表达水平，抑制血小板激活而不降低胆固醇水平，其中血小板激活的指标，如血小板4因子（PF4）和β-血栓球蛋白（β-GT）显著下调且呈剂量依赖性.研究显示〔12〕，接受辛伐他汀治疗数月后，转变为纤维蛋白的纤维蛋白原明显减少，凝血因子也发生显著变化，也有研究报道，接受普伐他汀治疗可抑制血小板依赖的凝血酶的生成.6 抗氧化作用氧化应激对血管内皮的损伤是动脉硬化重要的致病因素，而LDL的氧化被认为是重要一步,氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）被巨噬细胞无反馈的摄入，致使胆固醇堆积形泡沫细胞和平滑肌细胞增殖也是一个重要的作用.ox-LDL引起血管紧张度的破坏,损伤正常血管松弛.这个机制包括介导内皮源性NO产生〔13〕.Rikitake等〔14〕报道氟伐他汀具有抗氧化作用，以抑制超氧化物的升高.他汀类药物可以减少血管平滑肌细胞诱导的ROS的生成;他汀类还可以减少血管及内皮超氧阴离子的形成，维持内源性抗氧化物的浓度继而发挥抗氧化作用.相关动物实验也证实.阿伐他汀可以提高抗氧化系统酶的活性，改善内皮功能.这些作用都是独立于降脂作用以外的功用.7 抗肿瘤作用研究发现，心脏移植的患者，在应用他汀类药物治后可以在一段时间内降低肿瘤发生的风险.单中心的有关心脏移植术后服用他汀类药物的患者的研究发现，各种癌症的发病率都有减少.越来越多的研究表明，他汀类药物不仅仅能降脂，还能防治多种癌症.但专家警告说迄今为止还没有明确的铁证——研究往往限定在临床前实验室分析，以及对大量患者的回顾性分析中得出的.他汀类药物的抗肿瘤机制大概可以归纳为以下几个方面:（1）通过影响肿瘤细胞的生长周期，促进其代谢及凋亡.（2）抑制肿瘤新生血管的生成.（3）抑制肿瘤细胞的侵袭和转移.（4）有联合增敏及化学预防作用.可以适当的增加化疗和放疗的效果，美国密歇根大学综合肿瘤中心〔15〕对服用他汀类药物的健康人群进行了5年的追踪观察并与直肠癌患者对比，健康人群患直肠癌的风险率降低达50%以上.有家族癌症病史或其它高危人群使用他汀类药物降低患直肠癌的几率.现有研究显示〔16〕，他汀类药物对黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、白血病及前列腺癌等都有很好的抑制作用.越来越多的证据表明使用他汀类药物使癌症的风险降低,显示其对抗癌症的潜力和前景〔17〕.8 结语他汀类药物除有降脂的作用外，还有改善血管内皮细胞功能、拮抗血管炎症反应、抗动脉硬化、抗氧化、稳定斑块、改善血管内皮功能、改善血液流变学、防止血栓形成等，并且能稳定易损心肌，减轻心肌肥厚及纤维化，改善心肌重塑等独立于降脂以外的作用.因此，他汀类也被誉为“心脏药物”，誉为心脏界的“阿司匹林”.在冠心病的整体防治中都发挥着积极的作用.在临床上他汀类药物具有更为广泛的应用前景.参考文献【相关文献】〔1〕李建军.他汀类药物治疗急性冠脉综合症的抗炎机制〔J〕.临床内科学杂志，2006，23（1）：8.〔2〕Schonbeck U,Gerdes N,Varo N,et al.Oxidized low-density lipoprotein augments and3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors limit CD40 and CD40L expression in human vascular 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他汀类药物的介绍
她汀类药物得介绍她汀类（statins）药物就是肝脏合成胆固醇得限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）与低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）与轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛得调脂药物。
当前用于临床得她汀类药物有洛伐她汀、普伐她汀、辛伐她汀、氟伐她汀、阿托伐她汀与罗苏伐她汀等。
一、她汀类药物得药理作用1．她汀类药物得调脂作用（1）作用机制：她汀类药物化学结构中得开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成得限速酶——HMG-CoA还原酶有特异得竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇得合成，起到调脂得作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布得数据显示，她汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．她汀类药物得非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、她汀类药物得不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
她汀类药物单独应用时得耐受性良好，在已有报道得严重肌肉不良反应中，有相当比例与她汀类药物与其它药物得联合应用相关。
一般来说，她汀类药物单药治疗引起肌病得发生率很低，大约就是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有她汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其她不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、她汀类药物得比较与评价1．药代动力学、剂量与用法（1）药代动力学所有得她汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
他汀类药物介绍
表1 已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览 参数 Tmax(h) Cmax(ng/ml) 生物利用度(％) 亲脂性 血浆蛋白结合率(％) 代谢途径 代谢产物活性 转运蛋白底物 t1/2(h) 尿液排泄比例(％) 粪便排泄比例(％) 洛伐他汀 2～4 10～20 5 是 ＞95 CYP3A4 有 是 2.9 10 83 普伐他汀 0.9～1.6 45～55 18 否 43～55 硫酸酯化 无 未知 1.3～2.8 20 71 辛伐他汀 1.3～2.4 10～34 5 是 94～98 CYP3A4 有(次要) 是 2～3 13 58 氟伐他汀 0.5～1 448 19～29 是 ＞99 CYP2C9 无 否 0.5～2.3 6 90 阿托伐他汀 2～3 27～66 12 是 80～90 CYP3A4 有 是 15～30 2 70 罗苏伐他汀 3 37 20 否 88 CYP2C9,CYP2C19 有 是 20.8 10 90
2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆
二、他汀类药物的不良反应
1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或 AST升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神 经病变等。 2．肌肉毒性 临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严 重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的 联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的 发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
2．代谢方式及药物相互作用 （1）代谢方式 多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、 辛伐他汀和阿托伐他汀是通过CYP3A4系统 进行代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9系统 进行代谢，普伐他汀不经过CYP进行代谢， 而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。
他汀类药物在心脑血管疾病临床应用中的重要性
他汀类药物在心脑血管疾病临床应用中的重要性他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂还原酶抑制剂，是目前最经典和有效的降脂药物，不仅从多个方面对冠心病和动脉粥样硬化起到预防和治疗作用，还以其生物多效性，巳广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗。
长期服用他汀类药物治疗可能增加脑出血的风险，特别是即往有过脑出血病史或者己经明确有较为严重的血管淀粉样变性的患者的大脑半球的出血几率。
医务工作者应该在平时的临床实践中掌握它的治疗作用，更要注意它的安全性问题，减少不良反应的发生。
标签：他汀类药物；动脉粥样硬化；血脂；心脑血管疾病；临床应用不良反应随着人民生活水平的不断提高、生活方式的改变以及社会老龄化程度的增高，高血脂症的发生率不断上升，而血脂异常是引起动脉粥样硬导致冠心病、脑卒中和高血压等心脑血管疾病的主要危险因素。
其发病率、病死率、致残率、复发率高，其中高血脂、高血压、高血糖以及肥胖、吸烟等问题已经成为心脑血管危险事件的主要危险因素，由于血脂异常早期并无明显的临床症状，但是长时间就会导致严重的疾病。
因此积极有效的调脂治疗是预防多种心脑血管疾病的重要措施，调节血脂药的临床合理应用至关重要。
他汀类药物是最为经典和有效的临床常用降脂药物[1]，仍然是防治心脑血管疾病的基础用药[2]，在临床上预防治疗心脑血管疾病取得了良好的效果，然而，目前临床上他汀类药物在脑血管疾病治疗方面应用并不理想，这主要是因为医生对他汀类药物认识普遍不足，所以要加强医生平时的临床实践中掌握它的治疗作用，更要注意它的安全性问题，减少不良反应的发生。
并适当对患者和家属讲解该类药物的作用，使患者能够获益。
自从霉菌中提取洛伐他汀用于治疗高脂血症以来品种就不断发展，此类药物在降胆固醇、降血脂方面疗效非常显著，是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内经甲戊酸代謝途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
他汀类药物调脂外临床应用概况
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抗氧化能力的影响 ［ ］ 浙江 师范大 学学报 （ Ｊ． 自然科 学版 ） 。
他 汀 类药 物调 脂 外 临床 应 用概 况
吴 苏舒 。刘 玉明 。陈 静 １海军医学研究所， ， ， （． 上海 ２０ ３ ；． ０４３２ 第二军医大学药学院， 上海 ２０３ ） ０４３
摘要
他 汀类 药物是传 统调 脂 药物 ， 除 了调 脂 以外 ， 具有抗 炎 、 栓 、 经 保护 、 但 还 抗 神 改善 血 管 内皮功 能等 药
用； 近年来发 现这 类药 物不但 有调 脂 作用 ， 还有 着抗
炎、 改善内皮功能 、 栓等其他作用 ， 抗 发挥着抗心肌 肥厚 、 抗血小板 、 预防骨质疏松 、 抗心律失常等作用。
本文对 该药 物调 脂外 的应用 进展 作一 概述 。 １ 抗 心肌 肥厚及 心肌 纤维 化
肥 大 、 维化 明显 减 轻 、 亡 细 胞 减 少 ， 示 他 汀 类 纤 凋 提 药 物对 心肌 细胞 的 保 护作 用 ， 能预 防高 血 压 性 心 可 力 衰竭 的发展 ＿ 。在 Ｅ ＩＥ １研 究 中（ ６ Ｊ ＬＴ １ 入选 者 为 老
他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制
维普资讯
２８ ６
ＩＳ ０ ７ ３ ４ ｈｎ ＪＡ ｔｒ ｓｌｒ Ｓ Ｎ ｌ ０ —９ ９ Ｃ ｉ ｒ ｉ ｃｅ ，Ｖｏ １ ｅｏ ｌ ０，Ｎｏ３
・
文献 综述 ・
［ 文章 编号］ １０ —９ ９２０ ）００—２ ８０ ０７３４ （（ ２ １—３０６ —３ ／
的增加都会 损害 内皮 功能 。内皮 功能紊 乱不 仅 触发 早期 动
脉 粥 样 硬 化 ， 且 在 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 的 发 展 中 发 挥 重 要 作 而
用。
许多 实验证实 ， 冠心病人 发生病变 的心外膜血 管对 乙酰
胆 碱 发 生 收缩 反 应 ， 正 常 血 管 在 乙 酰 胆 碱 作 用 下 会 发生 舒 而 张 。 有 研 究 发 现 不 稳 定 心 绞 痛 及 急 性 心 肌 梗 死 往 往 发 生 冠状 动 脉 狭 窄 不 超 过 ５ ％ 的 患 者 巾 、 来 更 有 研 究 显 示 冠 ０ 近 心 病 人 的死 亡 率 与 血 管 栓 塞 面 积 是 否 超 过 ７ ％ 并 无 明 显 市 ０ ¨
他汀类药物除调脂作用外的临床多效性
他汀类药物除调脂作用外的临床多效性摘要】他汀类药物的调脂作用在临床上的应用效果已得到肯定，本文参阅最新的文献资料，对他汀类药物除调脂作用外在临床上的多效性进行综合和归纳。
他汀类药物具有治疗骨质疏松、肾脏疾病、阿尔茨海默病、抗肿瘤、凝血系统疾病、心脑血管疾病等的作用，为临床应用他汀类药物提供一定的理论依据。
【关键词】他汀类药物非调脂作用临床应用多效性【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）17-0102-02他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，主要包括普伐他汀（Pravastatin）、洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）、阿抚伐他汀（Atorvastatin）及西立伐他汀（Cerivastatin）等等，能与HMG-COA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性，具有显著的调脂作用。
但近年来的临床研究证明，他汀类药物除了具有很好的降脂作用外，还具有多种调脂外的临床作用，现综述如下。
1.治疗骨质疏松，刺激骨形成他汀类药物通过阻断HMG-COA还原酶，使其直接的下游代谢产物甲羟戊酸盐也被抑制，而甲羟戊酸盐可抑制骨形态发生蛋白-2（BMP-2）基因的启动及新骨生成。
张柳[1]等所做实验表明辛伐他汀对卵巢切除大鼠具有明显的促进骨形成，明显加速骨折愈合的作用。
梁春雨[2]等亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促进骨折愈合的作用。
曾天舒[3] 等认为辛伐他汀可以促进成骨细胞增殖，且在一定范围内存在明显量效关系。
谢莲娜[4]的研究表明，应用阿托伐他汀治疗1年，在降低血LDL-C水平的同时能明显增加老年冠心病患者的手指骨密度（BMD）,提示阿托伐他汀可能在预防冠心病患者心脏事件的同时具有改善老年冠心病患者骨质疏松，预防骨折事件的作用。
国外学者的研究也证实他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著降低[5];高胆固醇血症的绝经后妇女口服他汀类药物后髋骨和椎骨的BMD较对照组明显升高[6]。
他汀类药物调脂以外的有益作用
山东医药 ２ｏ 年第 ４ 卷第 １ 期 Ｏ８ ８ ３
他 汀 类 药 物 调 脂 以外 的有 益作 用
赵 清珍 ， 刘坤 申
（ 河北 医科大学第一 医院， 河北石家庄 ００ ３ ） ５０ １
［ 关键词 ］ 他 汀类药物 ； 抗感染 ； 抗氧化 ； 血管 内皮功能 ； 滑肌 细胞 平
表达 。
阿托伐他汀母体化合 物没有抗氧化作用 ， 正负羟基代谢产 其
物对 Ｌ Ｌ有抗氧化作用 。 Ｄ ３ 改善血管 内皮功能
目前认为 ， 汀类 药 物主 要是 通 过上 调一 氧 化氮 合酶 他 （Ｏ） Ｒ Ｓ 活性、 增加血 管舒 张 因子 Ｎ Ｏ的合 成 和释放 、 少血 减 管收缩因子血管 内皮 素． （ Ｔ１ 的合成 以及抗 氧化作 用来 １ Ｅ 一） 实现的。Ｒ Ｓ增加和 Ｎ Ｏ Ｏ合成释放 减少 及 Ｎ Ｏ活性下降可导 致 内皮功能失调。氟伐他 汀具有 脂质非 依赖性 地清 除 Ｒ Ｓ Ｏ
他 汀类 药物通 过抑 制炎 症 细胞 聚集 、 附发 挥抗 炎作 黏 用 。动脉粥样 硬化是 一个 复 杂的炎 症过 程 ， 化型 Ｌ Ｌ在 氧 Ｄ 动脉粥样硬 化的发生过程 中具有重要 作用。体外研 究证实 ， 氧 化型 Ｌ Ｌ与其衍 生物 促进 内皮 细胞表 达 细胞 黏 附分子 ， Ｄ 包括血 管细胞黏附分子 １ Ｖ Ａ １ 和单 核细胞 趋化蛋 白 １ （ Ｃ Ｍ－） （ Ｃ ） 这两种 细胞 黏附分子有促进 白细胞 向动脉壁 聚集 Ｍ Ｐ１ ， 的作用 ｌ 。辛伐他 汀可抑制 血循环 中单核 细胞和 内皮 细胞 ｌ Ｊ 上 细胞 间黏附分子 １ ＩＡ １ 和 Ｖ Ａ １ （Ｃ Ｍ．） Ｃ Ｍ． 表达 ， 同时抑制 Ｅ 选 择素表达 ， 进而 降低 炎症 细胞对 血管 壁内皮 细胞 的黏 附。 氧化型 Ｌ Ｌ具有激活 Ｎ ．Ｂ表 达的作用 。Ｎ —Ｂ是一种 重 Ｄ ＦＫ ＦＫ 要 的转 录调控蛋 白， 化 因子 、 趋 黏附分 子和其他 炎症 相关 蛋 白基因启动分子 中都有 Ｎ ．Ｂ的识别 位点 。动脉 粥样 硬化 ＦＫ 斑块处 的内皮细胞及浸润 的巨噬细胞 内可检 出 Ｎ ．Ｂ。 Ｆ Ｋ 表明 Ｎ －Ｂ在动脉粥样硬 化发病 过 程 中起 重要作 用 。他 汀类 药 ＦＫ 物 可抑制 Ｎ ． Ｂ表达 ， 而降低斑 块和血 管壁 中 ＭＣ ｏ ＦＫ 从 Ｐｌ的
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价1．药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。
2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
三、他汀类药物的比较与评价1．药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。
他汀类药物降脂作用外的其他药理作用
类药物还可改善血 流动 力学 和血 液学 参数 ， 增加 血流 量 ， 改 善脑 血管供血状 态。辛伐 他汀 能降 低人 血 管平 滑肌 细胞 和
内皮 细胞 纤 溶 酶 激 活 物 的表 达 ， 者 的 作 用 是 增 加 血 管 壁 的 两
纤溶 活性 ， 辛伐他 汀降 低正 常人 的凝 血活 性 ， 呈剂 量依 赖 并 性 。研究表 明他 汀 类 药 物 具 有 降 低 经 皮 冠 状 动脉 成 形 术 （ Ｔ Ａ） Ｐ Ｃ 后血管再 狭窄 的能 力 ， 明显 降低 因经皮 冠 状动 脉 能
２ 抗肿 瘤 方 面 的 作 用
（０ ：１２ ． ５ ） ３ ７ ５
［ ］Ｓｒ ｙ Ｗ ， ｏｅ Ｐ ａｋｏ ２ ｅｒ ｓ ｕ Ｐ Ｆ ｌ Ｄ ，Ｊｃ ｓｎＧ，ｅ ａ．Ａ ｒ ｄ ｍｚｄｐａｅｏ— ｙ ｔ １ ａ ｏ ｉ ｌｃｂ ｎ ｅ
ｃ ｎ ｒ ｌ ｄ ｌｉｌｏ ｕ ａ ｔ ｔ ｏ ｒ ｖ ｎ ｉ ｎ ｏ ｅ ｔ ｏ ｉ ｆｅ ｕ ｃ ｓ — ｏ ｔ ｌ ｒａ ｆｆ ｖ ｓａｉ ｆｒ ｐ ｅ ｅ ｔ ｆｒ ｓｅ ｎ ｓ ａｔ ｒ ｓ ｃ ｅ ｓ ｏ ｅ ｌ ｎ ｏ ｆ １ｃ ｒ ｎ ｒ ａ ｌｏ ｎ ｉ ｐ ａ ｔ ｉ ａ ｅ ｕ ｔ ｆｔ ｅ ｆ ｖ ｓａｉ ｇ ｏ ｕ ｏ ｏ ａ ｙ ｂ ｏ ｎ ａ ｇ ｏ ｌｓ ｙ：ｆ ｌ ｒ ｓ ｌ ｏ ｕ ａ ｔｔ ａ ｉ — ｌ ｎ ｓ ｈ ｌ ｎｎ
心血管疾病 如冠 心病 、 肌 缺血／ 心 再灌 注 、 缺血 、 脑 糖尿 病等病理状态下 ， 往存 在 内皮功 能失 调 ， 往 其结 果 是 内皮一
重建 ， 使损失 的骨再 生 ， 于治疗 绝 经期妇 女及 老人 的骨质 用
疏 松 。
５ 预 防 痴 呆
他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制
・文献综述・[文章编号] 100723949(2002)1020320268203他汀类药物调脂外的抗动脉粥样硬化作用机制李凝旭综述, 李庚山,李建军审校(武汉大学人民医院心内科,湖北省武汉市430060)[主题词] 他汀类药物; 动脉粥样硬化; 内皮功能; 炎症; 斑块; NF 2κB[摘 要] 他汀类药物是一类应用广泛的调脂药物,越来越多的研究表明它在抗动脉粥样硬化的形成和发展方面也发挥重要作用,而这一作用与他汀类药物的调脂作用无关。
他汀类药物除调脂外的抗动脉粥样硬化机制主要包括改善血管内皮功能、抗炎、抑制平滑肌细胞的迁移和聚集、诱导平滑肌细胞凋亡以及稳定斑块。
[中图分类号] R363[文献标识码] A [收稿日期] 2001209210 [修回日期] 2002205209[作者简介] 李凝旭,女,1977年出生,主要研究方向为冠心病。
李庚山,男,1932年出生,教授,博士研究生导师,主要研究方向为冠心病。
李建军,男,1957年出生,博士后,教授,硕士研究生导师,主要研究方向为冠心病。
他汀类药物是目前世界上首选的最基本的调脂药物,能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein chol 2esterol ,LD LC )及提高高密度脂蛋白胆固醇(high density li 2poprotein cholesterol ,H D LC )。
许多年以来,人们将他汀类药物的药效单一归结于它的调脂作用。
近来有研究发现除了调脂作用外,他汀类药物还有其他的抗动脉粥样硬化(ather 2osclerosis ,As )机制。
冠心病的形成是多因素作用的结果,过去认为冠心病的危险因素主要包括糖尿病、高脂血症、高血压和吸烟。
近十年来,大量的研究表明一些以前未引起人们重视的因素,如遗传基因、脂质代谢紊乱、内皮功能紊乱和炎症也是冠心病的危险因素[1]。
1 他汀类药物的作用简介不同的降脂药通过干扰脂质合成中的不同环节来发挥作用。
他汀类药物的介绍
他汀类药物的介绍他汀类(statins)药物是肝脏合成胆固醇的限速酶一一羟甲基戊二酰辅酶 A ( HMG-CoA )还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇( TC)和低密度脂蛋白一胆固醇(LDL-C)，还能轻度降低甘油三酯(TG)和轻度升高高密度脂蛋白一胆固醇(HDL-C)，为当前临床应用最广泛的调脂药物。
当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。
一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用(1)作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA 极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA 还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。
(2)调脂疗效：美国胆固醇教育计划( NCEP) ATP 公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降30%〜40%, LDL-C 下降35% 〜45% , TG 下降5%〜10%, HDL-C 升高5%〜10%。
2．他汀类药物的非调脂作用( 1 )抗动脉粥样硬化作用(2)抗凝固作用( 3)改善内皮细胞功能作用( 4)抗炎症作用( 5)抗骨质疏松作用( 6 )抗肿瘤作用( 7 )预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1 ．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT 或AST 升高。
神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。
2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。
他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。
一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。
临床报道，补充辅酶Q10 可以改善肌病症状。
3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。
4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。
他汀类药物的药理与临床应用
他汀类药物的药理与临床应用他汀类药物目前广泛应用于调脂治疗及冠心病治疗,作用肯定,在其他领域亦有应用价值。
临床不良反应以横纹肌溶解症最为严重。
本文综合近年公开发表的文章和资料,介绍他汀类药物的应用进展、调脂以外的作用及临床不良反应。
标签：他汀类药物;临床应用;不良反应他汀类药物是目前临床医师及医学媒体关注的热点名词,其实“他汀”只是这类药物的俗称,其学名叫作三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,此名有些拗口。
相比之下,“他汀类”这一俗名易读、好记,因此约定俗成,得到了广泛应用,其学名则多见于专业书籍。
这类调脂药物叫作“他汀类”的原因在于,这类调脂药最早在我国应用的都是进口药物,它们的英文名里都含有“statin”这个词尾,音译过来,就是“他汀”,他汀类调脂药是目前临床上重要的药物,临床工作中既有过度应用,更有应用不足。
本文以综述形式介绍此类药物的作用机制、临床应用及最新进展。
1 药理作用他汀类药物,即羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是HMG-CoA 还原酶的结构类似物,通过多种途径发挥调脂作用[1]:①竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性,阻断肝脏内胆固醇合成,这是HMG-CoA还原酶抑制剂的主要作用机制。
②促进低密度脂蛋白(LDL)受体的转录,使肝脏内LDL受体增多,促进血液内LDL向肝内的转移,导致LDL及其前体IDL从血液内清除增加。
③使细胞内胆固醇库耗竭。
④改变极低密度脂蛋白(VLDL)的组成,并使其生成减少,同时从血液内清除增多。
⑤由于胆固醇合成被抑制,因此引起VLDL合成减少和随后的LDL产生减少。
2 临床应用他汀类药物最初主要用于Ⅱa和Ⅱb型高脂血症的治疗[1],包括杂合子家族性高胆固醇血症和其他原发性高胆固醇血症,也可用于遗传性家族性高脂血症引起的混合性高胆固醇血症和高三酰甘油血症。
随着研究的深入,近年来许多证据表明,他汀类药物除了明确的降低胆固醇作用之外,还发挥着许多非调脂作用,包括抑制炎症介质的释放和血小板的聚集、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制系膜细胞增生、抗感染和免疫调节反应等,并在应用指征上远远超出最初的适用范围。
正确认识他汀类调脂治疗在高血压治疗中的重要性
正确认识他汀类调脂治疗在高血压治疗中的重要性高血压通常与血脂异常并存，对心血管系统产生协同危害，血脂异常是动脉粥样硬化性疾病的重要危险因素，高血压伴有血脂异常显著增加心血管病危险，高血压对我国人群的致病作用明显强于其他心血管病危险因素。
中国成人血脂异常防治指南强调了在中国人群中高血压对血脂异常患者心血管综合危险分层的重要性。
笔者在本乡镇卫生院为居民建立健康档案的过程中发现，大部分医生（包括乡村医生）对高血压病人为何要使用他汀类调脂治疗及如何正确使用，缺乏正确认识和存在较大的误区。
业已证明，TC、TG、LDL-C的升高及HDL-C的降低是动脉粥样硬化、心脑血管疾病的主要致病因素。
他汀类调脂药是临床最常用、效果最肯定的调脂药，也是目前唯一降低心脑血管疾病死亡率的调脂药。
ALLHAT和ASCOT试验评估了合用他汀类药物治疗高血压患者的疗效。
ASCOT试验结果显示，调脂治疗是有益的，作为一级预防和二级预防分别使脑卒中风险降低15%和30%。
多项研究的结果表明，使用他汀类对冠心病合并高血压患者的二级预防能显著获益：明显减少冠心病事件及总死亡率。
他汀类药物调脂治疗对高血压或非高血压者预防心血管事件的结果相似，均能有效降低心脑血管事件；小剂量他汀用于高血压合并血脂异常患者的一级预防安全有效。
作为一级预防并非所有的高血压患者都需他汀类药物治疗，他汀类药物调脂治疗对心血管危险分层为中、高危者可带来显著获益，但低危人群未见益。
基于安全性以及效益/费用比的考虑，低危人群一级预防使用他汀治疗仍应慎重[1]。
如何正确认识他汀类药物的相关作用：1、他汀类药物的调脂作用其调脂作用机制为可抑制胆固醇合成的限速酶HMG-COA还原酶，能抑制HMG-COA向MVA的转化，减少肝细胞内胆固醇合成，使胆固醇合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度降低；反馈上调肝细胞表面低密度脂蛋白受体。
促进浓度依赖的低密度脂蛋白（LDL）受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白（VLDL）生成，使VLDL转化成LDL减少，加速血浆低密度脂蛋白清除，导致TC及LDL-C水平下降、高密度脂蛋白（HDL）浓度升高。
他汀类药物的长期应用与短期获益
他汀类药物的长期应用与短期获益作者：徐成斌来源：《中国社区医师》2011年第22期LDL-C是调脂治疗的首要干预目标胆固醇是人体必须的一种生理物质，太高或太低都会对人体产生不利作用。
胆固醇太高时会在血管壁中沉积引起动脉粥样硬化。
而在脂质沉积促进动脉粥样硬化的过程中，LDL-C起了决定性的作用。
所以当血脂胆固醇水平高于正常时，就应该及时进行调脂治疗，改善生活方式或使用他汀类药物。
临床研究发现，LDL-C水平越高，发生心血管事件的风险越大，LDL-C水平与心血管疾病的发生呈正相关。
尤其对于高危、极高危患者进行降脂治疗时，将LDL-C水平降的低一点，发生心血管事件的风险就少一点，病人预后就好一些。
注意LDL-C水平并不是无限制地降低，应在现在循证研究的目标值范围内。
过低反而会产生更为不利的作用，抵消其带来的获益。
他汀类药物的长期获益血脂异常的进展动脉粥样硬化是一种慢性进展性的疾病，从青少年时期开始，血管壁就开始有脂质的沉积，内膜脂肪条纹形成，最后在各种危险因素的相互作用下，历经20～30年的漫长过程发展到动脉粥样硬化斑块，使血管腔变得狭窄，也可导致斑块破裂血栓形成甚至阻塞血管。
另外，血脂升高一部分是外源性摄入胆固醇脂肪过多，一部分是内源性的自身合成，且以内源性自身合成为主。
而胆固醇的合成是一个持续不断的过程，血脂代谢紊乱后，血脂的各种指标发生异常，但并不是调脂治疗血脂到正常，停止药物治疗，以后就不再异常，它会继续反弹。
药物治疗只是控制，不是彻底地扭转紊乱的血脂代谢，所以降脂治疗是一个长期的过程，要长期将血脂维持在目标水平，抑制动脉粥样硬化的发展。
他汀对动脉粥样化的抑制作用人们早已认识到动脉粥样斑块是各种血管性事件的罪魁祸首。
近年来的大量循证表明，大剂量他汀能够通过多种机制如控制斑块，缩小脂核，减少炎症及同时改善内皮功能，抗血栓等，来抗动脉粥样硬化进展。
坚持长期用药后脂质斑块的体积明显缩小，且缩小的程度与LDL-C降低的程度成正比关系。
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*与治疗前相比P=0.072 *与治疗前相比P=0.059 *与治疗前相比P<0.01
10 5 0 -5 立普妥组 n=24
100 80 60 40 20 0
安慰剂 立普妥 （n=30） （n=29） 巨噬细胞含量（%） 安慰剂 立普妥 安慰剂 立普妥 （n=30） （n=29） （n=30） （n=29）
1980年 2000年 控制 危险因素 266.8 263.3 134.4
542.9
治疗 47%
44%
原因不明9%
ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98
其中积极控制血脂 对冠心病死亡降低贡献24.2% 对冠心病死亡降低贡献24.2%
治疗 47%
控制 危险因素
赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告
研究显示，即使积极干预危险因素， 研究显示，即使积极干预危险因素， 仍有近60%的患者 斑块在进展 的患者AS 仍有近60%的患者AS斑块在进展
1,686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南 名卒中、 或症状性颈动脉狭窄患者， 名卒中 或症状性颈动脉狭窄患者 治疗传统危险因素。 超检测颈动斑块 超检测颈动斑块， 治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑 血管事件的关系，平均随访2.5± 年 血管事件的关系，平均随访 ±1.3年。 斑块无改变 斑块逆转 26% 15% 59% 斑块进展
H3C
Supposing is good, but finding out is better！ ！ Na + CO
HO OH O O H3C H H H CH3 CH3 N HO H3C
CH3
O
氟伐他汀
OH
OH
O CO Na +
N
CH3
H
H3C
—— 马克 CH 吐温 ●
3
H3C
O CO Na +
普伐他汀
立普妥常规剂量能稳定/逆转冠脉斑块 立普妥常规剂量能稳定 逆转冠脉斑块 常规剂量能稳定
ATROCAP：立普妥20mg/日， ：立普妥 日 稳定颈动脉斑块
第一次颈动脉内膜剥脱术（治疗前） 第二次颈动脉内膜剥脱术（治疗后）
ESTABLISH：立普妥20mg/日， ：立普妥 日 逆转冠脉斑块
进展 （%） 斑块体积变化百分比（ 与基线比显著进展 P=0.0276
与基线比显著逆转 P=0.0017
Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.
看似同样降低LDL-C， ， 看似同样降低 抗动脉粥样硬化作用不尽相同， 抗动脉粥样硬化作用不尽相同， 从理论到实践，循证证据是“试金石”。 从理论到实践，循证证据是“试金石”
他汀抗动脉粥样硬化的其他机制？ 他汀抗动脉粥样硬化的其他机制？
但是， 但是， 仅仅降低LDL-C就能抗 吗？ 就能抗AS吗 仅仅降低 就能抗
杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720) 杂合子家族性高胆固醇血症患者 随机接受辛伐他汀80mg＋安慰剂 vs. 辛伐他汀 辛伐他汀80mg＋依折麦布 随机接受辛伐他汀 ＋ ＋依折麦布10mg 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（ 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间 年 ）的变化，随访时间2年 0.80 颈动脉 颈动脉IMT平均改变(mm) 平均改变(mm) 平均改变 0.75 0.70 0.65 0.60 0.00 0 6 12 18 24 辛伐他汀 辛伐他汀 /依折麦布 依折麦布
斑块进展患者发生 心血管事件的风险 是斑块无改变患者 的
2.1倍
* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化≥0.05cm2 J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922 Stroke. 2010;41:1193-1199
(调整 调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03) 调整
30%
换药组 立普妥组 (p=0.03)
入组后年数
*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、 用他汀的时间、糖尿病、 用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据
瑞舒伐他汀
CH3OCH2
OH OH
西立伐他汀
F
美国8万例患者回顾分析： 美国8万例患者回顾分析： 降低相同LDL LDL降低相同LDL-C，立普妥比辛伐他汀事件更少
立普妥 (n=61,324) 辛伐他汀 (n=19,585)
对因剂量因素导致的
事件减少（％） 事件减少（％）
两种他汀降低LDL-C水平 水平 两种他汀降低 的预期差异调整后， 的预期差异调整后， 在LDL-C降低幅度具可 降低幅度具可 比性的情况下， 比性的情况下，与辛伐他 汀相比，服用立普妥， 汀相比，服用立普妥，心 血管事件风险显著降低 14%。 。
Br J Cardiol 2007;14:280-5.
从立普妥换为辛伐他汀， 从立普妥换为辛伐他汀， 死亡和主要心血管事件风险显著增加30% 死亡和主要心血管事件风险显著增加
卒中风险显著升高114% 卒中风险显著升高
8
p=0.009)
死亡或心血管事件* 死亡或心血管事件 (%)
7 6 5 4 3 2 1 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
体力活动 戒烟 降压
5.1% 11.7% 20.1%
降胆固醇 24.2%
糖尿病 体重增加 -9.8% -7.6%
44%
原因不明9%
ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98
危险因素控制达标 成为冠心病现代治疗的主要方向
是否严格控制多重危险因素 就能高枕无忧？ 就能高枕无忧？
抗血小板
长期阿司匹林 冠心病↓ 冠心病 1/5
联合降压、降胆固醇、 联合降压、降胆固醇、抗血小板 冠心病↓ 冠心病 50%
1980-2000年美国 1980-2000年美国CHD死亡下降的重要经验： 年美国CHD死亡下降的重要经验 死亡下降的重要经验： 遵循循证证据， 遵循循证证据，控制危险因素
1980－2000美国 － 美国CHD死亡 死亡(/10万人 万人) 美国 死亡 万人
辛伐他汀
ENHANCE（-） （） 依折麦布10mg+辛伐 依折麦布 辛伐 80mg vs. 辛伐 辛伐80mg ASAP（-） （） 立普妥80mg vs. 辛伐 立普妥 他汀40mg 他汀
普伐他汀
REVERSAL（-） （） 立普妥80mg vs. 普伐 立普妥 他汀40mg 他汀 ARBITER（+） （ ） 立普妥80mg vs. 普伐 立普妥 他汀40mg 他汀
如何遏制稳定性CHD向ACS“转变”？ 向 转变” 如何遏制稳定性 转变
稳定斑块
让不稳定斑块变得稳 定是重要的治疗目标
哈佛大学附属布莱根医院心内科主任 Libby教授 Peter Libby教授
××
ACS 不稳定斑块
慢 性 C H D
PC I 围 术 期
Am J Cardiol 2006; 98[suppl]:26P–33P
瑞舒伐他汀
METEOR（+） （ ） 瑞舒伐他汀40mg vs. 瑞舒伐他汀 安慰剂
•常规剂量立普妥即可有效稳定逆转斑块 常规剂量立普妥即可有效稳定逆转斑块 •辛伐他汀 辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进展 辛伐他汀 均 • 瑞舒伐他汀中国允许剂量未能证实可以 瑞舒伐他汀中国允许剂量未能 中国允许剂量未能证实可以 稳定逆转斑块
立普妥≥ 立普妥≥6月
平均随访1.2年 平均随访 年
立普妥(N=9009) 立普妥
辛伐他汀(N=2511) 辛伐他汀
主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建） 主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间
换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科 医生治疗中心。
英国THIN换药研究： 换药研究： 英国 换药研究 从立普妥换为辛伐他汀对预后有差别吗？ 从立普妥换为辛伐他汀对预后有差别吗？
入选患者(N=11520) 入选患者
英国健康促进网络数据库， 英国健康促进网络数据库，回顾性分析
(The Health Improvement Network, THIN)
0.04 颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm) 0.03 0.02 0.01 立普妥80mg 立普妥 0 -0.01 -0.02 辛伐他汀40mg 辛伐他汀
P=0.0001
0.036
研究结果的差异， 研究结果的差异，与 立普妥更强的降脂外 作用有关
-0.031
-0.03 -0.04
与基线比显著进展 P=0.0005
ASAP：研究设计同ENHANCE， ：研究设计同 ， 但立普妥显著逆转斑块
杂合子家族性高胆固醇血症患者 (n=325) 随机接受阿托伐他汀80mg/d vs. 辛伐他汀 辛伐他汀40mg 随机接受阿托伐他汀 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（ 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间 年 ）的变化，随访时间2年
立普妥的斑块研究更具临床适用性
立普妥
ATROCAP（+） （ ） 立普妥20mg vs. 安 立普妥 慰剂 ASAP（+） （ ） 立普妥80mg vs. 辛伐 立普妥 他汀40mg 他汀 ARBITER（+） （ ） 立普妥80mg vs. 普伐 立普妥 他汀40mg 他汀 ESTABLISH（+） （ ） 立普妥20mg vs. 常规 立普妥 治疗 REVERSAL（+） （ ） 立普妥80mg vs. 普伐 立普妥 他汀40mg 他汀 GAIN（+） （ ） 立普妥平均32.5 mg 立普妥平均 vs. 常规治疗