他汀类的非调脂作用

他汀类的非调脂作用
[2006-6-20]
the heart
他汀类上市十多年来，大型的临床试验已证实在心血管病的一级和二级预防中安全有效，因而已经成为高脂血症患者中应用最广泛的药物。

他汀类可在不同血脂水平的患者中取得显著效果，不能仅仅用降脂的效果来解释，还有降脂外的作用。

已有大量的数据显示，他汀类具有独立于降脂作用外的多种作用，即所谓的多效性。

这种多效性由于间接抑制甲羟戊酸途径中类异戊二烯等中间产物的合成，如焦磷酸法呢酯（FPP）和焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯（GGPP），独立于细胞内胆固醇的生物合成。

类异成二烯是翻译后修饰大量参与细胞内信息传递的蛋白质的重要附属物，其中包括小GTP结合蛋白Rho，该蛋白在调节细胞生长、分化、基因表达、细胞骨架的组装、细胞运动蛋白、脂类运输、细胞核转运以及宿主的防御等方面发挥重要作用。

在体外及动物模型中发现他汀类的非脂依赖性作用可以解释他汀类在正常或高脂血症的个体中所观察到的心血管效益。

本文重点探讨这个问题。

一、他汀类在体外及动物实验中的非调脂作用
（一）对内皮功能的影响
他汀类的非调脂作用之一是调节内皮功能。

血管内皮是个十分活跃的代谢及内分泌器官，在感受血流压力变化、炎症信号、循环中激素水平的同时，还可调节血管舒缩、细胞黏附、抗凝、抗血栓、参与机体的炎症反应和免疫应答，以维持机体内环境的稳定及生命活动的正常进行。

最近证明，辛伐他汀在高胆固醇血症猪模型中具有对冠状动脉的内皮保护功能，表现在对心肌灌注的保护以及心脏微血管的整合上。

而对于经过2年致动脉粥样硬化饮食的预处理后的短尾猴，其内皮细胞功能失调的特征性改变是扩血管物质与缩血管物质的失衡，如NO和前列腺环素（PGI2）的减少，内皮素-1（ET-1）和血管紧张素Ⅱ的增加，普伐他汀可改善内皮细胞功能失调，其介导的增强血管内皮功能表现为增加扩血管物质的生成，同时降低缩血管物质在血管壁上的活性。

1．对NO生物利用度的影响影响内皮功能的一个主要因素是内皮细胞NO合酶（eNOS）稳定性的降低。

1997年证实他汀类可以通过稳定内皮细胞eNOS的mRNA，阻止低氧导致的内皮细胞eNOS的下调，从而使NO在内皮细胞的产生增加。

继而证实，他汀类可以通过转录后机制影响内皮细胞eNOS的表达。

这种变化是由阻断小GTP结合蛋白Rho上的二牛龙牛儿基丙酮（GGA）而起作用的。

有报道，普伐他汀在内皮细胞内可迅速活化丝氨酸／苏氨酸激酶（也称蛋白激酶B），后者可引起eNOS的磷酸化，并导致NO合成及其活性的增加，从而揭示了涉及他汀类上调eNOS 的另一机制。

最近提出再一个假设，他汀类增加内皮细胞NO生成的机制是由于内皮细胞的小窝蛋白-1（caveolin-1）的表达下调，后者可通过形成eNOS复合物抑制蛋白激酶B的作用。

给予正常血脂大鼠他汀类预防性治疗，证实他汀类可通过NO介导的机制来增加脑血流量，减少脑梗塞的面积以及增强神经功能。

而且他汀类在动物心肌缺血再灌注模型中还显示具有心肌保护作用，同样是通过增加NO的释放实现的。

这些实验具有潜在的临床重要性。

总之，各项实验明确证实，增加NO的释放是他汀类独立于调脂作用的共同特性。

2．对ET-1合成的影响尽管内皮细胞NO的活性降低是内皮功能异常以及动脉粥样硬化过程中的重要变化，但血管反应还涉及到除NO外的多种物质。

正常血管内径的变化依赖于扩血管物质以及缩血管物质间的精细平衡，以适应机体灌流和代谢的需要。

缩氨酸ET-1是一种由内皮细胞合成的重要缩血管物质。

在不稳定斑块中发现组织的类ET-1免疫反应，提示缩氨酸可能在急性冠脉综合征中起着强烈的缩血管作用。

另一方面，在严重动脉粥样硬化和内皮细胞功能失调的患者中，血浆ET-1水平增高。

近期有实验证实，ET拮抗剂可以防止高胆固醇血症和高血压患者的内皮细胞功能失调，强调ET-1在早期冠状动脉粥样硬化中的重要性。

还有实验显示ET
拮抗剂可以抑制ApoE缺乏和LDL受体缺乏大鼠的动脉粥样硬化的发展。

因为血管ET的产生受到内皮细胞源性NO的抑制，他汀类可通过增加NO的生物利用度而间接减弱ET的合成。

另一方面，阿托伐他汀和辛伐他汀可减少Pre-Pro-ET-1 mRNA和ET-1的合成，其抑制作用主要针对大动脉内皮细胞并具有浓度-时间依赖性。

该作用可被甲羟戊酸所逆转而不是胆固醇，提示他汀类的抑制作用主要通过甲羟戊酸的代谢而不是胆固醇，继而说明GGA和Rho蛋白对pre-pro-ET-1基因的表达有重要作用，抑制类异戊二烯合成是他汀类调节ET-1生成的主要机制。

越来越多的证据表明，他汀类治疗心血管疾病与提高ET-1水平有关。

3．抗氧化作用氧化作用是内皮功能失调以及动脉粥样硬化的主要原因。

活性氧分子和其他一些活性分子可降低NO活性和其生物利用度，引起内皮功能失调。

最近通过对硫代巴比妥酸活性物质（TBARS）的检测，证实辛伐他汀可以明显降低血浆F2-异前列烷（8-epi-PGF2a）以及丙二醛的增高（两者均为氧化活性水平在体内增高的标志物），但并未降低胆固醇水平。

氟伐他汀在体内外均具有非脂依赖性净化活性氧分子和氧自由基的作用。

此外，阿托伐他汀、普伐他汀以及西立伐他汀均具有抑制内皮细胞NADPH氧化酶依赖性氧自由基形成的能力，这一作用是通过阻止小GTP结合蛋白Rac的异成二烯化而完成，而后者在体内外对NADPH的活化具有重要作用。

阿托伐他汀在体外可上调小鼠血管平滑肌细胞，而且能够在体内上调正常胆固醇血症并自发高血压小鼠过氧化氢酶的表达。

这种影响可以被甲羟戊酸的增加所抑制，而不是被25-羟基胆固醇抑制，提示他汀类的抗氧化作用部分是由减少类异戊二烯代谢的通路所介导。

此外，辛伐他汀对于氧化LDL和HDL具有剂量依赖性的抑制作用。

氟伐他汀及洛伐他汀的长期应用也可通过药物与LDL磷脂膜的直接结合来降低高脂血症患者LDL的氧化作用。

最近有实验显示，阿托伐他汀的代谢产物抑制HDL氧化，与具有抗氧化特性的对氧磷酶有关。

辛伐他汀可在体外剂量依赖性抑制活化的巨噬细胞氧化LDL，但可被甲羟戊酸所逆转。

在巨噬细胞活化过程中，可能涉及到了细胞内信号传导中的被异戊二烯化的小GTP结合蛋白，虽然未被证实，但据此我们推测辛伐他汀的这种特殊的抗氧化作用，是通过3-甲（基）-3，5-二羟（基）戊酸途径中对类异戊二烯媒介物合成的抑制产生的。

因NO和O2的相互作用，可使两者中和，所以局部氧浓度的增长，必伴有NO生物活性的降低。

因此，他汀类的抗氧化作用可能对NO生物利用度具有潜在的作用，反之亦然。

（二）抗炎作用
急性冠脉综合征的发生与粥样斑块的不稳定性密切相关，甚至近年来有人提出冠状动脉粥样硬化多为动脉粥样硬化性炎症引起。

他汀类的抗炎作用越来越受到人们的关注，对于稳定粥样斑块，预防急性冠脉综合征的发生，延缓冠状动脉粥样硬化病变的进程有重要意义。

高脂血症患者存在粒细胞-内皮细胞黏附（LECA）的增加。

内皮细胞表面上黏附分子的表达可导致LECA的增强，
如P-选择素和细胞内黏附分子-1。

氟伐他汀可以明显减弱高血脂大鼠模型中LECA，抑制血小板活化因子和白三烯B4，不依赖于任何的降血脂作用。

此外，辛伐他汀显示能够减弱ApoE缺乏的高血脂大鼠的LECA，而且无血脂依赖性，进一步的实验证实辛伐他汀可显著减少正常血脂大鼠的LECA，至少部分与抑制内皮细胞的P-选择素上调有关。

有报道显示，小GTP结合蛋白Rho对于白细胞与内皮细胞的整合素依赖性的黏附作用很重要，因为GGA是Rho活化所必需，故推测他汀类调节LECA至少部分是由于对Rho蛋白上GGA的抑制引起的。

除对内皮细胞新黏分子的抗炎作用外，他汀类还调节白细胞的黏附分子。

氟伐他汀可以抑制单核细胞与脐静脉内皮细胞（HUVECs）之间的相互作用。

这一作用是通过降低单核细胞的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和细胞间黏附分子的表达产生的。

分离出的人类单核细胞给予洛伐他汀后，可以导致细胞表面明显的CD11b表达减少，这与单核细胞与HUVECs的CD11b依赖性黏附的降低有关。

此外，辛伐他汀可以减弱多形核粒细胞CD18的上调，以适应正常血脂大鼠的白细胞三烯的刺激作用。

近来，有报道提出在生理流量的状态下，西立伐他汀可以通过下调黏附分子和抑制肌动蛋白聚合，阻止Rho在膜上的转运来减少单核细胞对血管内皮细胞的黏附。

他汀类可以通过不同的机制来影响LECA，这些机制依赖于他们抑制HMG-CoA还原酶的能力，而不影响细胞内胆固醇的生物合成。

最近提出一种新的学说，他汀类具有与抑制HMG-CoA还原酶无关的潜在的抗炎特性。

洛伐他汀可以通过与LFA-1特异位点的直接结合，而阻断LFA-1介导的淋巴细胞黏附与共刺激。

他汀类的另一种抗炎机制是减少炎症反应中细胞因子的产生。

他汀类可显著降低血管紧张素Ⅱ介导的血管平滑肌细胞白介素-6以及白介素-1β的分泌。

氟伐他汀及辛伐他汀可以减少HUVECs白介素-6以及白介素-1β的产生。

洛伐他汀也可以减少很多炎症介质（如白介素-6与单核细胞化学趋化蛋白）的表达。

在局部炎症的体内模型中，这一作用依赖于甲羟戊酸途径中对非甾体类生物合成的减弱。

此外，普伐他汀与西立伐他汀可以抑制单核细胞趋化蛋白（MCP-1）以及转化生长因素（TGF-β1）的表达增加，与血管eNOS水平的上调以及NO生物合成的持续增加有关，再次提示NO在抗炎的过程中发挥重要作用。

对应用相同剂量的阿托伐他汀与普伐他汀治疗高脂血症猪模型的实验发现，二者均可减少MCP-1在不同动脉血管床中的表达，尽管他们降低血脂的水平显著不同，但减少MCP-1幅度是相同的。

这一结果进一步支持他汀类在体内独立于降脂的抗炎作用。

阿托伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀可以抑制干扰素诱导的不同类型细胞的主要Ⅱ级组织相容性复合物分子的表达，提示他汀类具有免疫调节的作用。

这一作用只限于依赖干扰素共刺激的抗原呈递细胞，而可以表达组织相容性复合物的抗原呈递细胞，如B-细胞和树突状细胞则不受影响。

进一步的证据表明，普伐他汀可以发挥与免疫抑制剂环抱霉素A的协同作用，共同作用于对细胞毒性T淋巴细胞的抑制作用。

C反应蛋白（CRP）可以作为标准的急性期反应物和敏感的炎症标志物，CRP水平的增高预示发生心肌梗死的危险性增大。

CRP可以显著增加内皮细胞多种新附分子及细胞因子的表达，证实CRP本身具有生物活性。

辛伐他汀可抑制CRP的致炎症作用，而阿司匹林则不能。

总之，他汀类可以在炎症过程中发挥抑制作用，而且他们潜在的抗炎作用相当一部分不依赖于血脂水平的降低。

此外，他汀类对不同细胞MHC-Ⅱ表达的抑制效应、与环孢霉素A对细胞毒性T淋巴细胞的协同作用，表明他汀类具有免疫调节的作用，可以推测他汀类的抗炎及免疫调节的特性是其重要益处之一。

（三）对巨噬细胞的激活和增殖的影响
斑块的组成与稳定性是动脉粥样硬化并发症的最主要的决定因素。

不稳定斑块具有薄纤维帽、大量的脂质核心、少量的平滑肌细胞以及过量的巨噬细胞等特点，易于发生破裂并继发血栓。

巨噬细胞可通过吞噬作用或是分泌如基质金属蛋白酶（MMP）等蛋白水解酶来降低斑块内的细胞外基质水平，从而使斑块失去稳定性。

他汀类可通过抑制单核细胞源性的巨噬细胞内部的胆固醇的聚集，减少游离胆固醇的利用，或减少甲羟戊酸的合成来影响斑块的成分。

他汀类的非调脂作用首先影响巨噬细胞活性和斑块的稳定性。

有报道证实，辛伐他汀能够抑制单核细胞的迁移与MMP的分泌，但可被甲羟戊酸及其衍生物如FPP、GGPP所逆转。

在人类和鼠的巨噬细胞中，氟伐他汀和辛伐他汀可以通过抑制甲羟戊酸途径使MMP的分泌减少。

总之，他汀类的这些通过异戊二烯化蛋白作用而发挥抑制巨噬细胞的特性，提示他汀类具有独立于降脂作用的稳定斑块的作用。

（四）对平滑肌细胞的增殖及凋亡的影响
血管平滑肌细胞的增殖与迁移是发生心血管事件的中心环节，包括血管成形术后再狭窄，移植血管的堵塞及病变。

在甲羟戊酸途径中，类异戊二烯的产生需要血管平滑肌细胞的增殖及生长。

大多数他汀类可抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。

他汀类抑制血小板衍生生长因子所介导的血管平滑肌细胞的增殖，主要是通过减少小GTP结合蛋白Rho的异戊二烯化作用而产生的。

他汀类所介导的抑制平滑肌细胞内胆固醇合成的动力学与抑制平滑肌细胞增殖的动力学明显不同。

将氟伐他汀治疗的患者的全血血清加入培养的人类平滑肌细胞中，药物浓度峰值后1小时收集血清，细胞内胆固醇合成明显减少；而对细胞生长抑制作用则在给药后6小时最为显著。

抗平滑肌细胞增殖作用最显著的他汀类是西立伐他汀，其次为辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀，普伐他汀在体外的抗增殖作用最小。

阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀可以介导血管平滑肌凋亡，并且具有剂量依赖性的特点。

这种作用主要是通过抑制异戊二烯化而产生，但普伐他汀不具有该特性。

体内实验结果显示，辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀均可减慢血脂正常家兔模型的颈动脉内膜的增厚，而普伐他汀同样不具有该特性。

目前，对于不同的他汀类具有不同的抗细胞增殖以及不同的促细胞凋亡作用，还没有明确的解释。

将亲水性的普伐他汀与亲脂性的他汀类比较，他们之间不同的作用效果可能与他们进入细胞的能力有关。

（五）对血小板和凝血、纤溶系统的影响
高脂血症患者的血小板对聚集因子的敏感性明显增强。

他汀类可通过降低LDL-C水平抑制血小板聚集。

他汀类还可通过改变血小板膜上的胆固醇含量而影响血小板功能。

在多种有益作用中，NO也可以在体内外发挥抑制血小板聚集的功能。

他汀类增加NO生物利用度，间接抑制血小板聚集。

阿托伐他汀上调血小板eNOS，在大鼠体内降低血小板活性。

此外，他汀类降低异前列烷的水平和抗氧化作用来抑制血小板聚集。

除了抗血小板作用，他汀类改变凝血系统的抗凝活性。

多项报道证实，辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀均可减少组织因子的表达，这种作用可被甲羟戊酸或GGPP所逆转，提示它依赖于他汀类诱导的细胞内GGPP生物合成的减少。

他汀类可在血管内增强纤维蛋白溶解活性。

有报道显示辛伐他汀可以在人类血管平滑肌细胞以及内皮细胞中抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，并且增加内皮细胞内组织型纤维蛋白溶酶原激活剂的表达。

洛伐他汀诱导的对内皮细胞纤维蛋白溶解活性的修饰，主要是由于对GGA、
Rho蛋白的抑制以及使细胞内肌动蛋白丝破裂所致。

总之，他汀类在体外显示的抗血小板、抗凝血因子、溶解纤维蛋白活性的联合作用，说明他汀类在治疗如急性冠脉综合征等血栓性疾病中具有特殊地位。

（六）对血管重建的作用
经过预成血管的萌发，形成新的血管称为血管重建。

一方面，血管形成是对局部组织缺血的初步反应，有可能涉及到缺血性疾病的血流重建；另一方面，血管重建是肿瘤等疾病的标志，过度的血管重建被认为与动脉粥样硬化的斑块形成有关。

血管重建的过程非常复杂，依赖于很多促、抗血管原性分子间的相互作用来形成功能血管。

在已形成动脉粥样硬化或未形成动脉粥样硬化的高脂血症的患者中，血浆血管内皮生长因子水平是升高的，而氟伐他汀或非诺贝特可以引起血管内皮生长因子的显著下降。

令人感兴趣的是，在给予ApoE／ApoB100缺乏的大鼠高胆固醇饮食后，应用血管内皮生长因子治疗可明显加强动脉硬化的斑块进展和增加斑块内巨噬细胞、内皮细胞的含量，这就提示血管内皮生长因子在防止斑块进展和促进斑块稳定性方面起到负面作用。

辛伐他汀可以非调脂作用的方式来阻止实验性高脂血症患者冠脉组织血管内皮生长因子的表达。

而且，他汀类通过减少GGA、Rho蛋白抑制内皮细胞的迁移。

新近报道，他汀类在稳定型心绞痛患者可增加循环内皮祖细胞的数量及功能。

内皮祖细胞来源于骨髓，可以种植于新生血管位置，并在原位分化，最近发现他汀类可介导内皮祖细胞的动员，可能与丝氨酸-苏氨酸激酶途径有关。

辛伐他汀可以增强eNOS的活性以及NO的生成，内皮细胞的NO与新生成的血管有关。

因此，他汀类在血管生成方面，确实发挥着双相的、剂量依赖性的作用。

对于培养的人类内皮细胞，低浓度的西立伐他汀和阿托伐他汀均可以加强内皮细胞的增殖、迁移和分化，而血管内皮生长因子的释放也受到明显的抑制，内皮细胞凋亡在高药物浓度时明显增强。

这些高浓度他汀类对内皮细胞的作用可以被GGPP所逆转，提示该作用为他汀类的非调脂作用。

（七）抑制心肌肥厚和心肌纤维化
心肌肥厚和纤维化表示对不同类型心肌损伤的适应性反应，是决定心血管疾病发病率及死亡率的主要因素之一。

神经激素的活化（包括血管紧张素-Ⅱ）在心肌肥厚和纤维化的发展中具有重要作用。

近来某些他汀类已被证实能够抑制血管紧张素-Ⅱ介导的心肌肥厚和纤维化，而同时阻断了多种有关心肌肥厚的细胞内信号传导途径，包括Rho蛋白家族中小GTP结合蛋白活性的下调。

近期一个实验采用人类肥厚心肌的转基因家兔证实辛伐他汀可以诱导心肌肥厚、纤维化的恢复，并可使收缩期、舒张期心脏功能增强，支持他汀类可用于治疗有关心肌肥厚和纤维化的不同类型的心血管疾病。

最近进一步证实，西立伐他汀可减弱心肌梗死性心衰大鼠模型心肌Ⅰ型胶原以及致命性肌球蛋白重链同工酶的表达，改善左室重构，增强左室功能。

研究发现辛伐他汀可以延缓新生心肌由于缺氧引起的坏死现象，这种影响是由于抑制肌纤维的Na+／Ca2+交换通道引起，从而减轻细胞内由于缺氧引发的钙离子的超载。

此外，普伐他汀改善缺血预适应而使梗死范围缩小。

对于心肌缺血和再灌注的动物模型，很多实验证实他汀类可以通过增强内皮细胞NO的释放而发挥心脏保护作用。

普伐他汀对正常血脂大鼠治疗后发现，心肌损害显著减轻，是通过对NO 生物合成的急性抑制形成的。

二、他汀类在人体内的非调脂作用
（一）实验研究结果向临床转化中的问题
体外实验发现他汀类具有很多非调脂作用，如稳定斑块，增强内皮功能、减轻炎症反应、减少血栓形成等，从而降低斑块破裂以及血栓形成的危险，减少临床冠脉事件的发生。

大型的他汀类临床试验也明显降低心脏事件的发生率。

然而，尽管有些体外实验采用正常药物浓度而获得他汀类的非调脂作用，但更多的实验采用了比临床应用高的多的药物浓度，因此，在体外或是动物模型实验中所获得的结果很难直接应用于临床，需要临床试验来评估动物实验的临床意义。

然而他汀类的特性使临床评估非调脂作用异常复杂。

血清胆固醇水平降低本身即可使高脂血症患者在多方面得到改善。

例如，单纯的LDL血浆置换可以迅速改善高脂血症患者的内皮功能，也可以减少氧化应激及氧化产物所致的损害。

高脂血症患者内皮功能的改善完全可以由他汀类的降脂作用引起，说明在临床研究中很难区分他汀类的非调脂作用。

惟一能够直接评价他汀类的非调脂作用的方法就是研究短期的效果，一天甚至是几小时，这样就可避免血浆胆固醇水平变化。

但这种短期效应并不能代替药物治疗的长期作用，所以我们只能通过间接证据来证实他汀类在人体内存在非调脂作用，如比较应用或未用他汀类的血清胆固醇水平相似的患者之间的组间差异，或者应用他汀类治疗血清胆固醇水平正常的患者来获得间接证据。

（二）他汀类在人体内的非调脂作用的间接证据
从WOSCOPS研究发现，选择LDL-C水平相同的病例，分别给予普伐他汀以及安慰剂治疗，应用普伐他汀组的心脏事件发生率较安慰剂组降低36％，提示普伐他汀所取得的治疗效果，不能单纯用降低血脂的作用来解释。

另一项研究选择23例患有冠心病的男性患者，未用过降脂药物或用过他汀类，但血脂处于相同水平，测量的防动脉的扩张程度判断药物的效果。

结果显示，他汀组的肱动脉扩张度明显高于未用药物组，而且多变量回归分析提示他汀类是血流介导的肱动脉扩张的预测因子，证实他汀类确实存在影响内皮功能的非调脂作用。

但也有临床试验未能证实他汀类可独立影响血浆ET-1，究其原因可能与不同的实验环境或是他汀类的结构差异有关。

几种他汀类可在体内降低血浆CRP水平而不依赖于血脂的降低，证实他汀类的抗炎症作用。

CARE研究进一步证实他汀类可能成为抗炎药物。

既往有心肌梗死的患者，应用普伐他汀治疗后，冠脉事件再发率降低幅度最大的患者，其基线CRP水平明显偏高。

此外，他汀类应用于冠脉支架植入后患者，可以明显降低与CRP水平升高相关的主要心脏事件发生的危险性。

但是动脉粥样硬化与CRP水平升高之间的关系目前仍不清楚。

目前的证据只能说明他汀类具有抗炎症反应的非调脂作用。

他汀类是否具有免疫调节作用仍未可知，但从大型临床试验中并没有发现他汀类的有害的免疫抑制作用。

在心脏移植的患者中，普伐他汀可以显著增加患者的1年生存率，减少移植血管疾病和严重的急性免疫排斥反应，而且普伐他汀亚组外周血自然杀伤细胞的细胞毒性明显低于对照组。

同样，辛伐他汀对于心脏移植受体患者也具有提高生存率以及减少严重免疫排斥反应的作用。

在肾脏移植的患者中，普伐他汀也可减少急性移植排斥反应以及复杂移植排斥反应的发生，并降低自然杀伤细胞的细胞毒性。

然而，这些作用是否独立于降脂作用并不十分清楚。

更大的临床试验“来适可肾脏移植评估试验”能够提供更确切的关于他汀类在移植患者中的免疫调节作用的结果。

他汀类在体内作为凝血调节剂的作用也不清楚。

最近的临床试验证明，辛伐他汀可以减少凝血酶的产生以及单核细胞分泌的细胞因子，这些影响只能部分用血清胆固醇水平的降低来解释。