消化系统疾病动物模型
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3. 形态学上表现为肝小叶中央区坏死和脂肪变性。
2020/6/16
王慷慨
41
结果
CCl4急性肝损伤模型
1. 根据所用CCl4剂量和时间的不同，肝脏的损伤程度 不同；
2. 一般在给予CCl4后16~24 h血清丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性 升高，并能反映肝损伤的程度；
2020/6/16
王慷慨
31
大鼠胃的解剖及幽门结扎法所致胃溃疡图
2020/6/16
王慷慨
32
2020/6/16
王慷慨
33
大鼠慢性胃溃疡模型
第三节 急性和慢性肝损伤动物模型
2020/6/16
王慷慨
36
常用的肝损伤物质
四氯化碳 D-半乳糖胺 硫代乙酰胺 刀豆蛋白A
2020/6/16
王慷慨
2020/6/16
王慷慨
3
Gastritis
胃黏膜层的炎症（上皮细胞、固有层、黏膜肌）
急性
固有层中性粒细胞浸润 糜烂出血
上皮细胞
慢性
损伤与修复交替 进行，病程迁延
浅表性：淋巴细胞、浆细胞浸润
固有层
萎缩性：炎性细胞浸润，固有黏层膜腺肌
体减少，细胞增生
2020/6/16
王慷慨
4
胃炎模型的种类
1、HP法 2、药物、乙醇、应激法 3、非甾体抗炎药法 4、复合法 5、酸制剂法
三氯甲基自由基还能抑制细胞膜和微粒体膜上钙泵的活性， 使Ca2+内流增加，从而引起细胞中毒死亡；
三氯甲基自由基能与蛋白质形成共价键，损害线粒体使 NADH及ATP在肝内生成减少，脂肪酸氧化受抑制，影响肝 脏能量生成障碍，并使三酰甘油和脂肪酸在肝细胞内蓄积。
CCl4急性肝损伤模型
常用实验动物CC l4致急性肝损伤所需剂量和用法
溃疡的形成主要由于防御因素和致溃疡因素的 平衡失调所致。
2020/6/16
王慷慨
16
急性胃溃疡动物模型
常用的方法
① 应激法 ② 幽门结扎法
乙醇 组胺 促胃液素 肾上腺类固醇
③ 药物法 ④ 醋酸法
水杨酸盐 血清素 利血平
保泰松
……
在抗溃疡药物药效学试验中，应激法、幽门结
扎法和醋酸法制备的胃溃疡模型为必做实验，利血
王慷慨
29
模型评价与注意事项
幽门结扎法胃溃疡模型
1.该模型是Shay等创立的模型，方法简单，溃 疡发生快，发生率达97%，主要用于观察药物对溃 疡形成的预防作用。
2.原法规定大鼠禁食48~72h。一般经验是：
体重小于180g，禁食24~48h，这样动物可以耐受手术； 体重超过180g，禁食48~72h，可提高溃疡发生率。
式中S为溃疡面积，d1为通过溃疡中心量取的最大纵 径，d2为通过溃疡中心量取的最大横径。
2020/6/16
王慷慨
25
wk.baidu.com
幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价2—溃疡指数
可计数前胃部溃疡面积，以其总和作为溃疡 指数。
2020/6/16
王慷慨
26
幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价3—溃疡程度（Okabe法）
王慷慨
10
操作方法
急性胃炎动物模型
大鼠禁食24h，在清醒状态下，用下述试剂或物质灌胃：
（1）水杨酸制剂（如20 mmol/L阿司匹林或水杨
酸溶液）按100 mg/kg体重灌胃；
（2）10 mmol/L的醋酸；
（3）不同浓度的盐酸（1，10，100 mmol/L）；
（4）同种动物胆汁；
（5）2 mmol/L的牛磺胆酸；
动物
(CCl4)剂量 (ml/kg体重)
用法
形成肝损伤 所需时间
0.5% 10 颈背部皮下注射1次 约24h
小鼠
0.1% 10 腹腔注射1次
约24h
0.2% 10
12~24h
于1、4、7日各灌胃1次 末次后
25% 5 皮下注射1次
1~8d
大鼠
25% 5 皮下注射2次,间隔4日
1~8d
15% 1 每隔3日灌胃1次，共3次 末次后16h
溃疡抑制百分率＝
×100%
模型组溃疡指数
发生溃疡的动物数
溃疡发生百分率＝
×100%
实验动物数
2020/6/16
王慷慨
28
结果
幽门结扎法胃溃疡模型
形成的溃疡主要发生在对胃液抵抗力较弱 的前胃部（瘤胃），多为圆形或椭圆形。
但病变较表浅，属于胃黏膜急性出血性糜 烂，与人类胃溃疡的典型病变差距较大。
2020/6/16
家兔
50% 0.5 皮下注射1次，共3次 4~7d
33% 1.5 隔日灌胃1次，共2次 7d
结果
CCl4急性肝损伤模型
1. 根据所用CCl4剂量和时间的不同，肝脏的损伤程度 不同；
2. 一般在给予CCl4后16~24 h血清丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性 升高，并能反映肝损伤的程度；
2020/6/16
王慷慨
5
HP法
Helicobacter pylori
Spiral-shaped Gram-negative, oxidase and catalase-positive motile bacterium with 4-6 flagella (Thruster and anchor)
第八章 消化系统疾病动物模型
The animal models of digestives system diseases
2020/6/16
王慷慨
1
讲授内容
胃炎动物模型 消化性溃疡模型 病毒性肝炎模型（乙型肝炎） 脂肪肝、肝硬化模型 胰腺炎模型
2020/6/16
王慷慨
2
第一节 急性胃炎动物模型
PCR：特定基因或炎症因子 Western：特定激酶或信号分子，特定基因等 ……
2020/6/16
王慷慨
14
第二节 急性胃溃疡动物模型
2020/6/16
王慷慨
15
溃疡病的病因
致溃疡因素:胃酸、胃蛋白酶、非甾体抗炎药 不合理应用、幽门螺杆菌感染等。
防御因素：粘液-碳酸氢盐屏障、粘膜屏障、 粘膜血流量、胃上皮细胞的更新、表皮生长因 子和内生性前列腺素等。
在解剖显微镜下测量溃疡面积，将每只 鼠溃疡面积的总合分为5个等级作为溃疡指数：
溃疡面积(mm2)： 1-12 13-25 26-37 38-50 ≥50mm2或穿孔
溃疡指数: 1级 2级 3级 4级 5级
2020/6/16
王慷慨
27
幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价3—溃疡程度（Okabe法）
模型组溃疡指数－给药组溃疡指数
2~3cm。在左侧肋缘部位用手指轻轻上推暴露 胃。 3.在胃幽门与十二指肠连接处用结扎线将幽门结 扎，注意勿将邻近的其他器官、血管结扎。同 时经十二指肠给予受试药。缝合腹壁切口，用 纱布包扎切口。
2020/6/16
王慷慨
23
幽门结扎法胃溃疡模型
4. 幽门结扎后，停止供水供食，术后18h处死大鼠， 取胃固定、剖检。
5. 沿胃大弯剪开胃壁，洗净胃内容物，将胃壁展开， 胃黏膜面向上用大头钉固定在蜡板上。
6. 用肉眼或放大镜观察胃黏膜面，记录每只动物产生 的溃疡数、溃疡程度、溃疡面积（或溃疡指数）及 病变的情况。
2020/6/16
王慷慨
24
幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价1—溃疡面积
通过溃疡中心量取的最大纵径和横径 S=π（d1/2）（d2/2）
2020/6/16
Barry J. Marshall and J. Robin Warren got the Nobel Prize in 2005
王慷慨
6
Produces adhesins which bind to membraneassociated lipids and carbohydrates and help its adhesion to epithelial cells
2020/6/16
王慷慨
20
幽门结扎法胃溃疡模型
2020/6/16
王慷慨
21
造模机制
幽门结扎法胃溃疡模型
幽门结扎后，可刺激胃液分泌并使高酸度 胃液在胃中潴留，损伤胃黏膜造成胃溃疡。
实验动物 成年大鼠，雄雌均可。
2020/6/16
王慷慨
22
操作方法
幽门结扎法胃溃疡模型
1.给药3天。实验前大鼠禁食(24h)不禁水。 2.自胸骨剑突下沿腹中线切开腹壁，切口约
3. 形态学上表现为肝小叶中央区坏死和脂肪变性。
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王慷慨
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2020/6/16
王慷慨
44
CCl4急性肝损伤模型
2020/6/16
王慷慨
45
模型评价与注意事项
CCl4急性肝损伤模型
1．CCl4肝损伤模型是最常用的急性肝损伤模型，
造模方法简单，成功率高，重复性好，价格低廉。
2．CCl4剂量不宜过大，以免造成动物中毒死亡。
3．CCl4是无色澄清的有毒液体，难溶于水，一般 用花生油、橄榄油、豆油等植物油混合成所需浓 度。
2020/6/16
37
一、四氯化碳急性肝损伤模型
2020/6/16
王慷慨
38
造模机制
CCl4急性肝损伤模型
CCl4在肝内经NADPH和肝微粒体细胞色素P450混合功
能氧化酶的作用，生成活泼的三氯甲基自由基（CCl3•）和氯
自由基（Cl3•） 。 这些自由基能与细胞内和细胞膜上大分子发生共价结合，
引起富含不饱和脂肪酸的生物膜发生脂质过氧化，导致膜 结构和功能完整性的破坏，肝细胞损伤坏死；
平法和乙醇法可任选其一。
2020/6/16
王慷慨
17
常用的方法
① 应激法 ② 幽门结扎法 ③ 药物法 ④ 醋酸法
急性胃溃疡动物模型
乙醇 组胺 促胃液素 肾上腺类固醇 水杨酸盐 血清素 利血平 保泰松
……
治疗性给药——醋酸法复制的模型 预防性给药——其他模型
2020/6/16
王慷慨
18
急性胃溃疡动物模型
操作方法
HP标准菌株灌胃（109-1010CFU/ml）法 实验前12小时禁食禁水
实验前1小时，0.1mol/L 碳酸氢钠0.5ml灌胃
0.5ml /只/次 每两天一次（隔天灌胃） 8周时模型成功率90% 保证HP活性及浓度
2020/6/16
王慷慨
8
H. Pylori induces inflammation
Microaerophilic, i.e. it requires oxygen but at lower levels than those contained in the atmosphere (5-8%)
With its flagella and its spiral shape, the bacterium drills into the mucus layer of the stomach, and can either be found suspended20in05th诺e贝ga尔s医tri学c m奖u，coWsaarorrena和ttaMcharesdhtaollepithelial cells
3.对笼具的要求。
2020/6/16
王慷慨
30
模型评价与注意事项
幽门结扎法胃溃疡模型
4.术中要求。
5.观察药物对溃疡的影响时，动物应预先给 药或同时给药，若粗制剂可采用灌胃给药，应确 认胃内已排空后方能结扎幽门。粗制剂可在幽门 结扎的同时采用十二指肠内注入给药较好。
6.阳性对照药:灌胃给予
西咪替丁（甲氰咪胍）1.0g/kg体重 雷尼替丁0.135g/kg体重
常用的方法
① 应激法 ② 幽门结扎法 ③ 药物法 ④ 醋酸法
乙醇 组胺 促胃液素 肾上腺类固醇 水杨酸盐 血清素 利血平 保泰松
……
阳性对照药：
H2受体拮抗药——西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁等 加强胃黏膜防御功能——甘珀酸，果胶铋，硫糖铝
2020/6/16
王慷慨
19
研究抗胃溃疡药物
胃黏膜形态观察 胃分泌试验 胃黏膜血流量测量 胃粘液测定 抗炎镇痛试验 抑制幽门螺杆菌试验等
Breaks down urea (NH2CONH2) to NH3 and HCO-3
Stomach acidity
Chassaing B. Gastroenterology, 2011,140(6):1720–8
2020/6/16
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7
实验动物
小鼠（18-22g），蒙古沙鼠（55-60g），仔犬、仔猪
（6）15%的乙醇；
（2）-（6）可单独或几种合用（2ml左右）灌胃；
急性胃炎动物模型
结果
4h后处死动物，剖检可见胃内发生急性 弥漫性炎症改变。
病变
胃黏膜表面有浅表糜烂、出血，粘膜层 内见中性粒细胞浸润。
2020/6/16
王慷慨
12
2020/6/16
王慷慨
13
？ 观察指标：
组织：HE，免疫荧光，干湿重比等 NOS， PGE2等
muropeptide
MAP3KINASES
2020/6/16
INFLAMMATION
GASTRITIS
Naumann M, Trends in Microbiology, 2004, 12(1): 29–36
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9
酸制剂法
急性胃炎动物模型
实验动物
体重300g左右雄性Wistar大鼠。
2020/6/16
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结果
CCl4急性肝损伤模型
1. 根据所用CCl4剂量和时间的不同，肝脏的损伤程度 不同；
2. 一般在给予CCl4后16~24 h血清丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性 升高，并能反映肝损伤的程度；
2020/6/16
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31
大鼠胃的解剖及幽门结扎法所致胃溃疡图
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32
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33
大鼠慢性胃溃疡模型
第三节 急性和慢性肝损伤动物模型
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36
常用的肝损伤物质
四氯化碳 D-半乳糖胺 硫代乙酰胺 刀豆蛋白A
2020/6/16
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3
Gastritis
胃黏膜层的炎症（上皮细胞、固有层、黏膜肌）
急性
固有层中性粒细胞浸润 糜烂出血
上皮细胞
慢性
损伤与修复交替 进行，病程迁延
浅表性：淋巴细胞、浆细胞浸润
固有层
萎缩性：炎性细胞浸润，固有黏层膜腺肌
体减少，细胞增生
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4
胃炎模型的种类
1、HP法 2、药物、乙醇、应激法 3、非甾体抗炎药法 4、复合法 5、酸制剂法
三氯甲基自由基还能抑制细胞膜和微粒体膜上钙泵的活性， 使Ca2+内流增加，从而引起细胞中毒死亡；
三氯甲基自由基能与蛋白质形成共价键，损害线粒体使 NADH及ATP在肝内生成减少，脂肪酸氧化受抑制，影响肝 脏能量生成障碍，并使三酰甘油和脂肪酸在肝细胞内蓄积。
CCl4急性肝损伤模型
常用实验动物CC l4致急性肝损伤所需剂量和用法
溃疡的形成主要由于防御因素和致溃疡因素的 平衡失调所致。
2020/6/16
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16
急性胃溃疡动物模型
常用的方法
① 应激法 ② 幽门结扎法
乙醇 组胺 促胃液素 肾上腺类固醇
③ 药物法 ④ 醋酸法
水杨酸盐 血清素 利血平
保泰松
……
在抗溃疡药物药效学试验中，应激法、幽门结
扎法和醋酸法制备的胃溃疡模型为必做实验，利血
王慷慨
29
模型评价与注意事项
幽门结扎法胃溃疡模型
1.该模型是Shay等创立的模型，方法简单，溃 疡发生快，发生率达97%，主要用于观察药物对溃 疡形成的预防作用。
2.原法规定大鼠禁食48~72h。一般经验是：
体重小于180g，禁食24~48h，这样动物可以耐受手术； 体重超过180g，禁食48~72h，可提高溃疡发生率。
式中S为溃疡面积，d1为通过溃疡中心量取的最大纵 径，d2为通过溃疡中心量取的最大横径。
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幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价2—溃疡指数
可计数前胃部溃疡面积，以其总和作为溃疡 指数。
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幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价3—溃疡程度（Okabe法）
王慷慨
10
操作方法
急性胃炎动物模型
大鼠禁食24h，在清醒状态下，用下述试剂或物质灌胃：
（1）水杨酸制剂（如20 mmol/L阿司匹林或水杨
酸溶液）按100 mg/kg体重灌胃；
（2）10 mmol/L的醋酸；
（3）不同浓度的盐酸（1，10，100 mmol/L）；
（4）同种动物胆汁；
（5）2 mmol/L的牛磺胆酸；
动物
(CCl4)剂量 (ml/kg体重)
用法
形成肝损伤 所需时间
0.5% 10 颈背部皮下注射1次 约24h
小鼠
0.1% 10 腹腔注射1次
约24h
0.2% 10
12~24h
于1、4、7日各灌胃1次 末次后
25% 5 皮下注射1次
1~8d
大鼠
25% 5 皮下注射2次,间隔4日
1~8d
15% 1 每隔3日灌胃1次，共3次 末次后16h
溃疡抑制百分率＝
×100%
模型组溃疡指数
发生溃疡的动物数
溃疡发生百分率＝
×100%
实验动物数
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结果
幽门结扎法胃溃疡模型
形成的溃疡主要发生在对胃液抵抗力较弱 的前胃部（瘤胃），多为圆形或椭圆形。
但病变较表浅，属于胃黏膜急性出血性糜 烂，与人类胃溃疡的典型病变差距较大。
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家兔
50% 0.5 皮下注射1次，共3次 4~7d
33% 1.5 隔日灌胃1次，共2次 7d
结果
CCl4急性肝损伤模型
1. 根据所用CCl4剂量和时间的不同，肝脏的损伤程度 不同；
2. 一般在给予CCl4后16~24 h血清丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性 升高，并能反映肝损伤的程度；
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HP法
Helicobacter pylori
Spiral-shaped Gram-negative, oxidase and catalase-positive motile bacterium with 4-6 flagella (Thruster and anchor)
第八章 消化系统疾病动物模型
The animal models of digestives system diseases
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讲授内容
胃炎动物模型 消化性溃疡模型 病毒性肝炎模型（乙型肝炎） 脂肪肝、肝硬化模型 胰腺炎模型
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2
第一节 急性胃炎动物模型
PCR：特定基因或炎症因子 Western：特定激酶或信号分子，特定基因等 ……
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第二节 急性胃溃疡动物模型
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15
溃疡病的病因
致溃疡因素:胃酸、胃蛋白酶、非甾体抗炎药 不合理应用、幽门螺杆菌感染等。
防御因素：粘液-碳酸氢盐屏障、粘膜屏障、 粘膜血流量、胃上皮细胞的更新、表皮生长因 子和内生性前列腺素等。
在解剖显微镜下测量溃疡面积，将每只 鼠溃疡面积的总合分为5个等级作为溃疡指数：
溃疡面积(mm2)： 1-12 13-25 26-37 38-50 ≥50mm2或穿孔
溃疡指数: 1级 2级 3级 4级 5级
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幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价3—溃疡程度（Okabe法）
模型组溃疡指数－给药组溃疡指数
2~3cm。在左侧肋缘部位用手指轻轻上推暴露 胃。 3.在胃幽门与十二指肠连接处用结扎线将幽门结 扎，注意勿将邻近的其他器官、血管结扎。同 时经十二指肠给予受试药。缝合腹壁切口，用 纱布包扎切口。
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23
幽门结扎法胃溃疡模型
4. 幽门结扎后，停止供水供食，术后18h处死大鼠， 取胃固定、剖检。
5. 沿胃大弯剪开胃壁，洗净胃内容物，将胃壁展开， 胃黏膜面向上用大头钉固定在蜡板上。
6. 用肉眼或放大镜观察胃黏膜面，记录每只动物产生 的溃疡数、溃疡程度、溃疡面积（或溃疡指数）及 病变的情况。
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幽门结扎法胃溃疡模型
病变程度的评价1—溃疡面积
通过溃疡中心量取的最大纵径和横径 S=π（d1/2）（d2/2）
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Barry J. Marshall and J. Robin Warren got the Nobel Prize in 2005
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Produces adhesins which bind to membraneassociated lipids and carbohydrates and help its adhesion to epithelial cells
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幽门结扎法胃溃疡模型
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造模机制
幽门结扎法胃溃疡模型
幽门结扎后，可刺激胃液分泌并使高酸度 胃液在胃中潴留，损伤胃黏膜造成胃溃疡。
实验动物 成年大鼠，雄雌均可。
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22
操作方法
幽门结扎法胃溃疡模型
1.给药3天。实验前大鼠禁食(24h)不禁水。 2.自胸骨剑突下沿腹中线切开腹壁，切口约
3. 形态学上表现为肝小叶中央区坏死和脂肪变性。
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CCl4急性肝损伤模型
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模型评价与注意事项
CCl4急性肝损伤模型
1．CCl4肝损伤模型是最常用的急性肝损伤模型，
造模方法简单，成功率高，重复性好，价格低廉。
2．CCl4剂量不宜过大，以免造成动物中毒死亡。
3．CCl4是无色澄清的有毒液体，难溶于水，一般 用花生油、橄榄油、豆油等植物油混合成所需浓 度。
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一、四氯化碳急性肝损伤模型
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造模机制
CCl4急性肝损伤模型
CCl4在肝内经NADPH和肝微粒体细胞色素P450混合功
能氧化酶的作用，生成活泼的三氯甲基自由基（CCl3•）和氯
自由基（Cl3•） 。 这些自由基能与细胞内和细胞膜上大分子发生共价结合，
引起富含不饱和脂肪酸的生物膜发生脂质过氧化，导致膜 结构和功能完整性的破坏，肝细胞损伤坏死；
平法和乙醇法可任选其一。
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常用的方法
① 应激法 ② 幽门结扎法 ③ 药物法 ④ 醋酸法
急性胃溃疡动物模型
乙醇 组胺 促胃液素 肾上腺类固醇 水杨酸盐 血清素 利血平 保泰松
……
治疗性给药——醋酸法复制的模型 预防性给药——其他模型
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18
急性胃溃疡动物模型
操作方法
HP标准菌株灌胃（109-1010CFU/ml）法 实验前12小时禁食禁水
实验前1小时，0.1mol/L 碳酸氢钠0.5ml灌胃
0.5ml /只/次 每两天一次（隔天灌胃） 8周时模型成功率90% 保证HP活性及浓度
2020/6/16
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8
H. Pylori induces inflammation
Microaerophilic, i.e. it requires oxygen but at lower levels than those contained in the atmosphere (5-8%)
With its flagella and its spiral shape, the bacterium drills into the mucus layer of the stomach, and can either be found suspended20in05th诺e贝ga尔s医tri学c m奖u，coWsaarorrena和ttaMcharesdhtaollepithelial cells
3.对笼具的要求。
2020/6/16
王慷慨
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模型评价与注意事项
幽门结扎法胃溃疡模型
4.术中要求。
5.观察药物对溃疡的影响时，动物应预先给 药或同时给药，若粗制剂可采用灌胃给药，应确 认胃内已排空后方能结扎幽门。粗制剂可在幽门 结扎的同时采用十二指肠内注入给药较好。
6.阳性对照药:灌胃给予
西咪替丁（甲氰咪胍）1.0g/kg体重 雷尼替丁0.135g/kg体重
常用的方法
① 应激法 ② 幽门结扎法 ③ 药物法 ④ 醋酸法
乙醇 组胺 促胃液素 肾上腺类固醇 水杨酸盐 血清素 利血平 保泰松
……
阳性对照药：
H2受体拮抗药——西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁等 加强胃黏膜防御功能——甘珀酸，果胶铋，硫糖铝
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王慷慨
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研究抗胃溃疡药物
胃黏膜形态观察 胃分泌试验 胃黏膜血流量测量 胃粘液测定 抗炎镇痛试验 抑制幽门螺杆菌试验等
Breaks down urea (NH2CONH2) to NH3 and HCO-3
Stomach acidity
Chassaing B. Gastroenterology, 2011,140(6):1720–8
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王慷慨
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实验动物
小鼠（18-22g），蒙古沙鼠（55-60g），仔犬、仔猪
（6）15%的乙醇；
（2）-（6）可单独或几种合用（2ml左右）灌胃；
急性胃炎动物模型
结果
4h后处死动物，剖检可见胃内发生急性 弥漫性炎症改变。
病变
胃黏膜表面有浅表糜烂、出血，粘膜层 内见中性粒细胞浸润。
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王慷慨
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王慷慨
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？ 观察指标：
组织：HE，免疫荧光，干湿重比等 NOS， PGE2等
muropeptide
MAP3KINASES
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INFLAMMATION
GASTRITIS
Naumann M, Trends in Microbiology, 2004, 12(1): 29–36
王慷慨
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酸制剂法
急性胃炎动物模型
实验动物
体重300g左右雄性Wistar大鼠。
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