第七章 芳香胺类药物的分析

代表药物有：
N H2
N H2
N H (C H 2 ) 3 C H 3
.H C l
.H C l
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 ) 2
C O O C H 2C H 3
C O O C H 2 C H 2 N (C H 3 ) 2
盐酸普鲁卡因
苯佐卡因
盐酸丁卡因
2．性质：
① 具有芳伯氨基，发生重氮化 或重氮化-偶合反应
OH
对乙酰氨基酚
盐酸利多卡因
2．性质：
①
水解后可发生重氮化反应 具有酰胺结构—共性。 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。
※利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基， 有很大空间位阻，水解较为困难。（利多 卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解）
②
与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对 乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。


(二)、三氯化铁反应
具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可 与FeCl3TS作用显蓝紫色。
(三)、与重金属离子反应
(1)．与铜离子的反应
利多卡因 CuSO
4
Na 2 CO 3 TS 中 蓝紫色 转溶于 CHCl 黄色
3
(2)．与钴盐反应
利多卡因 CoCl H 细小的亮绿色
N a 2 [F e(C N ) 5 N O ] + H 2 N OH OH
-
N a 2 [F e(C N ) 5 H 2 N
O H ] + H 2O

检查方法：
甲 醇 (1 2 ) 碱 性 N a 2 [F e(C N ) 5 N O ] 操作同样品 放 置 30 比较
样 品 (1 .0 g ) 对照
第七章
芳香胺类药物的分析
芳胺类药物指氨基直接与苯环相连。 芳烃胺类药物指氨基在烃基侧链上。
芳胺类* : 酰胺类、对氨基苯甲酸酯类 芳烃胺类: 苯乙胺类 .芳氧丙醇胺类
第一节 芳胺类药物的分析
一、对氨基苯甲酸酯类
1．结构特点：
H 2N C O OR
具有对氨基苯甲酸酯基本结构。 具有游离的芳伯氨基。
TLC法
①
样品
样品液
（对乙酰氨基酚）
乙醚 5 ml 离心 1 g 上清液 溶解
② ③
对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml） 分离系统 硅胶GF254 氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）
④
点样量 样品液：200l
对照液：40l ⑤
具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚，
水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应。
※ 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物 沉淀。
NO N H (C H 2 ) 3 C H 3 N aN O 2 H+ C O O C H 2 C H 2 N (C H 3 ) 2 C O O C H 2 C H 2 N (C H 3 ) 2 N (C H 2 ) 3 C H 3
阳极: 阴极：
NO H 2 O
HNO

2
H

e
HNO
2
H
e
NO H 2 O
导致在两电极间有电子流动，从而回
路中有电流产生，使得电流计指针发 生偏转并且不再返回零点。
ⅱ．电位法
在被测溶液中插入甘汞-铂电极，
到达滴定终点时，溶液中稍过量的
NaNO2 使电位产生突跃，从而指示 终点。 USP采用这个方法指示终点。
潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基
等，可先水解或还原，得芳伯氨基后， 再进行测定。
Ar NHCOR
H H 2 O Ar NH


2
RCOOH
Ar NO
2
6 [ H ] Ar NH
Zn HCl
2
2H 2O
Ar NH
2
NaNO
2
2 HCl [ Ar N 2 ] Cl NaCl 2 H 2 O
②
操作中的主要条件
＊重氮化反应属于分子反应 ＊滴定液NaNO2及反应生成的重氮 盐都不稳定
＊反应速度受多种因素影响
ⅰ．反应速度与药物结构的关系
重氮化反应机制：
NaNO
HNO
2
HCl HNO
HCl Biblioteka ⅳ．反应速度与滴定速度的关系
重氮化反应属分子反应，反应速度比较
慢，滴定速度不能过快。
尤其是近终点时，更要慢慢地滴定。近
终点时，游离芳伯胺浓度非常低，反应 速度就更慢了。
所以，每加一滴标准液后，要搅拌1~5
分钟后再判断终点。
③
指示终点的方法
重氮化滴定法指示终点的方法有:
永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法
中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显
橙红色或棕色。
（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）
NO2
NO 2
NH2
NHCOCH3
水解
Cl
还原
OH
乙酰化
OH
OH
NH2
NHCOCH3
副反应
副反应副副反应
还原
Cl
乙酰化
Cl
对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚 时，如发生这样的副反应就能够引入 对氯乙酰苯胺。
对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。
NO2
NO 2
NH2
NHCOCH3
乙酰化
水解
Cl
还原
OH
OH
OH
(1)．乙醇溶液的澄清度与颜色
对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液
不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。
生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，
则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。
C H 3I 黄色
+ H C O O N a + H2O

(2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验
N H2 N aO H N H2
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 ) 2 . H C l
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 ) 2
N H2 N aO H
+ H O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2
点于硅胶GF254薄层板上
判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照 品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大 小与颜色。

⑥ 限量:
40 50 200 1, 000 , 000 5
100 % 0 . 005 %
(3)．对氨基酚
制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水
解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰 化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液 比较判断对氨基酚的限量。
C O N O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 ) 2
3
具有酰胺结构的药物
羟肟酸
羟肟酸铁
(4)与汞离子反应
(四)、水解产物的反应
(1)．苯佐卡因的鉴别试验
N H2 N H2
+ N aO H
+ C 2H 5O H
C O O C 2H 5
COONa
C 2 H 5 O H + I2 + N a O H
如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重 氮盐产生偶氮氨基化合物，而影响测定 结果。
[Ar N+ N ] C l + H 2N A r
－
Ar N N N H Ar + H C l
如盐酸量增加，则反应向左进行。 如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨
的量减小（成盐），而影响重氮化反应 速度，使反应速度减慢。
酸的种类 重 氮 化 反 应 在 HBr、HCl、H2SO4 中 反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4
a.
HNO
2
K1 HBr
NOBr
溴化亚硝酰
H 2O
HNO
2
K2 HCl NOCl
H 2O
K1比K2大300倍
用HBr时，生成NOBr量大，反应速度快。 但HBr价格贵，用盐酸代替，为加快反
ⅲ．外指示剂法
淀粉-KI糊剂或试纸 原理：
当达到滴定终点时，溶液中稍过量 的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2， I2遇淀粉显蓝色。
2 NaNO
2
2 KI 4 HCl NO I 2 2 KCl 2 NaCl 2 H 2 O
N
2
NaCl
H 2O
2
NOCl
氯化亚硝酰
A r- N H 2
NOCl
（慢）
|
A r- N - N O
（快）
A r- N = N - O H
[A r- N 2 ] C l
（快） 重氮盐
+
-
第一步反应速度比较慢，而后两步反应速 度则比较快。
a.
当苯环上特别是氨基邻位或对位上有 吸电基时,如 SO H COOH NO X 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
应速度，需加入KBr（催化剂）。
HCl KBr HBr KCl
产生HBr与HNO2反应，可生成大
量NOBr，加快反应速度。
b.
盐酸的用量
芳胺∶盐酸＝1∶1mol 芳胺∶盐酸＝1∶2.5~6mol
理论上:
实际上:
原因：
＊强酸性可加速反应 ＊重氮盐在酸性下稳定 ＊酸性下避免副反应发生。