新型口服抗凝药的效应和风险-PPT课件

达比加群(Dabigatran)
• 前体药物（达比加群酯），在体内转化为具有直接抗 凝血活性的达比加群 • 生物利用率为6.5%，半衰期为12-17小时，经肾脏排 泄率为80% • 临床应用中不需要严密的剂量监控 • 虽然APTT不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度， 但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度
新型口服抗凝药
内容提要
• 背景 • 特性 • 临床应用 • 风险控制 • 总结展望
血栓性疾病
• • • • • • Coronary artery disease Ischemic stroke PTE Atrial fibrillation DVT PAD
血栓的构成
纤维蛋白
红细胞
血小板
血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应
RE-LY:缺血性或未分型卒中比较
Cumulative Hazard Rates 0.02 0.04 0.06 0.02 0.06 0.08
D 110 mg vs. Warfarin RR=1.11 95% CI = 0.89-1.40 P= 0.35 D 150 mg vs. Warfarin RR= 0.76 95% CI = 0.60-0.98 P= 0.03
Dabigatran 110 Warfarin
Dabigatran 150
0.0 0.0
0
0.5 0.5
1.0 1.5 Years of Follow-up
2.0
2.5
Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51
RE-LY:出血性卒中比较
特性
• 与华法林比较NOACs的优势和劣势
优势 半衰期短，起效快，失效快 劣势 半衰期短，药物依从性要求高
固定剂量
无需常规监测凝血指标 颅内出血并发症少 药物、食物相互作用很少
肾功能不全患者需调整剂量
缺少常用的方法评估抗凝强度 胃肠道出血风险略增加 无特异性拮抗剂 价格较高
特性
NOACs对凝血指标的影响：
特性
不同NOACs的药物代谢动力学特点
项目 血浆峰浓度/h 血浆谷浓度/h 前体药 达比加群 2 12-24 是 利伐沙班 2-4 16-24 否 阿哌沙班 1-4 12-24 否 依度沙班 2-4 12-24 否
清除（非肾脏/肾脏）
肝CYP3A4酶参与
20%/80%
否
65%/35%
是
73%/27%
是
50%/50%
很少 增加6-22% 否 9-11
与食物同服
H2/PPI影响吸收 消除半衰期/h
无
降低12-30% 12-17
增加39%
否 6-9（年轻人） 11-13（老年人）
无
否 12
临床应用
• 非瓣膜病心房颤动(NVAF)
• 静脉血栓栓塞(VTE)
− 骨科手术
临床应用
NOACs用于NVAF的Ⅲ期临床试验
动脉血栓形成
高流速、高度依赖血小板 动 脉
TM
PGI2
预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗
静脉血栓形成
低流速 对血小板依赖程度很低
静 脉
TM
PGI2
预防和治疗静脉系统血栓
抗凝治疗为主
背景
传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和 预防房颤血栓和深静脉血栓药物 华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物 影响 有出血危险性(1-3%/每年) 需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较 差，服用率低(国外50-60%) 新型口服抗凝药(New Oral Anticoagulants, NOACs)应运而生
Cumulative Hazard Rates
0.04
D 110 mg vs. Warfarin RR= 0.31 95% CI=0.17-0.56 P<0.001 D 150 mg vs. Warfarin RR=0.26 95% CI=0.14-0.49 P<0.001
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
特性
NOACs是针对特异 性凝血因子的药物
TF/VIIa
X VIIIa
IX IXa
华法林（Wafarin）
Va Xa 阿哌沙班（Apixaban） 利伐沙班（Rivaroxaban） 依度沙班（Edoxaban）
达比加群 （Dabigatran）
II IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Adapted from Bates Br J Haematol 2019
RE-LY:卒中或周围血管栓塞
非劣效性 P值
优效性 P值
达比加群 110mg vs. 华法林
<0.001
0.34
达比加群 150mg vs. 华法林
<0.001
<0.001
Margin = 1.46
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
达比加群更好 HR (95%CI) 华法林更好
Connolly et al., NEJM, 2009 Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51
• 服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测 • 急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量 等情况需评估NOACs的抗凝作用 • NOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆 峰浓度时，不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响 较大 • 蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，其 升高3倍提示出血风险增加；稀释凝血酶时间（dTT） 与达比加群的血浆浓度呈直线相关
RE-LY: 非劣效性检验设计
房颤伴≥ 1 危险因素 没有抗凝禁忌症 患者来自44国家的951中心
盲法结果判定
R
双盲
达比加群酯 110 mg BID N=6000 达比加群酯 150 mg BID N=6000
开放
华法林 调整 INR 2.0-3.0 N=6000
Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51
药物 达比加群 阿哌沙班 利伐沙班 依度沙班 Ⅲ期临床试验 RE-LY AVERROES ARISTOTLE ROCKET-AF ENGAGE 对照组 Warfarin Aspirin Warfarin Warfarin Warfarin 研究设计 非劣效性盲终点 试验 优效性双盲 非劣效性双盲 非劣效性双盲 非劣效性双盲 研究例数 研究进展 18113 5600 18201 14264 >21000 完成 完成 完成 进行中