第11章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
药物化学(第二版)第11章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的
黑片中含有苯海拉明。
茶苯海明 DimenhydrinateP185
O
CH3 N CHOCH2CH2NH(CH3)2 ·
ON
N Cl
N
CH3
又名晕海宁、乘晕宁；
为苯海拉明与8-氯茶碱（中枢兴奋药）形
成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用；
为常用抗晕动病药。
CH3 N
H N
在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体， 其活性显著不同（E型的活性高于Z型）。
曲普利啶的活性与氯苯那敏相当，其反式
（E）体比顺式（Z）体强1000倍。
阿伐斯汀（Acrivastine） P187
CH3
CH2N
CC
H
N HOOC CH CH
阿伐斯丁
❖吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两 性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作 用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受 体。E>Z
S
N
N CH3
CH3 CH3
其盐酸盐称非那根（Phenergen），为吩噻嗪类H1受体拮
抗剂。
抗组胺作用比苯海拉明强而持久
镇静副作用较明显。
1、将吩噻嗪母核的N原子用C原子替换，并通
过双键和侧链相连 。
P187
S
H3C NCH2CH2 H
H3C
氯普噻吨 Cl Chlorprothixene
反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的17
P187
4、三环类（Tricyclines）
将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的 两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，则构成三环类
H1受体拮抗剂。
11组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 11组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药组胺是重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。
组胺的结构命名 4（5）-（2-氨乙基）咪唑组胺受体 H1、H2、H3 受体胺组胺 H1 受体作用的效应 1、引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 2、严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难引起毛细血管舒张 3、导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感参与变态反应胺组胺 H2 受体作用的效应引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成密切相关胺组胺 H3 受体作用的效应已在中枢神经和一些外周组织中发现作用尚不明确抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂组胺H1 受体拮抗剂组胺 H2 受体拮抗剂第一节组胺 H1 受体拮抗剂和抗过敏药物 1 ）经典的 H1 受体拮抗剂 1933 年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生，对支气管痉挛有保护作用，开始 H1 受体拮抗剂研究。
H1 受体拮抗剂的分类主要学习药物马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪马来酸氯苯那敏又名：氯苯吡胺、扑尔敏 NNCl.OHOHOO 结构与命名 N，N-二甲基--（4-氯苯基）-2- 吡啶丙胺顺丁烯二酸盐结构特点丙胺类间接作用N1.5H 2 O.HCl.光学活性 S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小 R-构型（左旋）为消旋体的 1/90 扑尔敏为消旋代1 / 5谢吸收迅速而完全排泄缓慢作用持久极性代谢物 N-去一甲基、N-去二甲基 N-氧化物作用 1、作用较强，用量少，副作用小适用于小儿 2、用于过敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的过敏荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病盐酸赛庚啶三环类抗组胺药对 H1 受体的拮抗作用比氯苯那敏和异丙嗪强。
第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药（一）名词解释1．奥美拉唑循环（Omelazole Cycle）答：指奥美拉唑在口服吸收后，并不能直接产生质子泵的抑制作用，须经复杂的代谢转化生成活性形式后，才发挥抑制胃酸分泌的作用。
奥美拉唑为一前体药物，口服后在十二指肠吸收，因其具有弱碱性，可选择性得聚集在胃壁细胞的酸性环境中。
进入胃壁细胞后，在氢离子的催化下，发生斯迈尔斯重排形成“螺环形式”，再进一步依次转化成“次磺酸活性形式”、“次磺酰胺活性形式”。
研究发现，次磺酰胺活性形式是奥美拉唑的活性代谢物，它可与H+/K+-ATP酶的巯基相结合并形成二硫键的共价键即酶-抑制剂复合物，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制胃酸分泌的作用。
此复合物在产生长时间的抑制胃酸分泌的作用后，可被体内的谷胱甘肽等含巯基的化合物所复活，经再一次的斯迈尔斯重排形成硫醚化合物，再经肝脏的氧化代谢重新转化成奥美拉唑，继续发挥质子泵的抑制作用。
2．H2受体拮抗剂（H2-Receptor Antagonist）答：指具有阻断组胺分子与受体亲和，从而防止组胺对受体的激动效应，并能产生抗过敏作用的药物。
例如，西咪替丁、雷尼替丁等。
3．质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor）答：又称作H+/K+-ATP酶抑制剂。
具体指能够与该酶发生不可逆的共价键结合，抑制H+/K+-ATP酶催化下的ATP水解，并使H+离子输出受阻，产生胃酸分泌抑制作用的药物。
（二）问答题1．在非镇静性的H1受体拮抗剂中，哪个属于三环类的代表性药物？写出其中英文名称、结构式，并写出其活性代谢物的中英文名称、结构式及生物学特点。
答：在非镇静性的H1受体拮抗剂中，属于三环类的代表性药物是氯雷他定，它的英文名称、结构式及活性代谢物的中英文名称、结构式如下：地氯雷他定（Desloratadine）生物学特点是对H1受体的选择性更强，毒副作用更轻。
2．依据经典H1受体拮抗剂的构效关系，简要说明手性中心对活性的影响。
组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药
Leuckart 反应
醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺， 除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。
醛酮的还原胺化
N,N-二甲基甲酰胺 30 DMF
四、三环类化合物
• 基本结构
• 将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团 连接在一起，则可以得到三环类化合物
• 连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂 原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的 短链。
• 存在于肥大细胞中 • 组胺释放进入细胞间液
–当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺 激引发抗原-抗体反应时
–肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应 6
组胺受体
受体
H1 H2
H3
组
织
肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌
毛细血管
大脑
胃
导气管和血管平滑肌
心脏
免疫活性细胞
脑
肺
作用
收缩 松弛 失眠（唤醒） 酸分泌 松弛 正性变时和变力 抑制细胞功能 抑制组胺的合成与释放 抑制组胺的合成与释放 以及神经元的收缩
CH 3 CH3
N
Chlorphenamine Maleate������ 扑尔敏
H
α
.
氯苯吡胺
β
Nγ 12 *
H
化学名：
Cl
N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐
S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate
O OH OH
10
抗过敏药（Antiallergic drugs）
近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态
反应组织（WAO）指出，全球变态反应患病率高达22%
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Cl
Cl
CHCH2CH2N(CH3)2 N
OC2H5 CHCH2CH
OC2H5 N
CH2Cl N
Cl NH2 . HCl
2019/12/18
扑尔敏的逆合成分析
CH2 N
28
P187
从2-甲基吡啶出发，经侧链氯化得2-氯甲基吡啶， 然后与苯胺盐酸盐高温缩合，经Sandmeyer反应 得2-对氯苄基吡啶；再与溴代乙醛缩二乙醇在氨 基钠存在下缩合，得3-(对氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙 醛缩二乙醇；该缩醛和二甲基甲酰胺先水解生成 醛和二甲胺，醛、二甲胺和甲酸经Leuckart反应 缩合得氯苯那敏。后两步反应工业上已采用“一 锅炒”方法，由于反应终点易掌握，两步反应连 续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得 到本品。
Ar NH2
NaNO2 HX
Ar N2 X
Cu2X2 HX
Ar X
用Cu2Cl2或Cu2Br2在相应的HX存在下，将芳香重 氮盐转化成相应的卤代芳烃。
2019/12/18
32
C-烃化反应
烃化试剂用的是BrCH2CHO的缩醛 形式，即溴代乙醛缩二乙醇，这是为了
防止BrCH2CHO在强碱NaNH2条件下 发生自身羟醛缩合反应。
PGR：前列腺素受体 GR： 胃泌素受体 MR： M胆碱受体
：抑制作用6
H3受体
P184
• H3受体既可抑制组胺的释放和合成，也可调控其他 神经递质的释放，因此组胺H3受体有着重要的生理 功能，对心功能、胃酸分泌、过敏反应、睡眠和觉 醒、认知和记忆、惊厥抽搐等都有调节作用。
• 激动剂类：有着潜在止喘、治疗心肌缺血、止泻或 减少胃酸分泌作用的药物。
曲普利啶的活性与氯苯那敏（扑尔敏）相当，
其反式（E）体比顺式（Z）体强1000倍。
2019/12/18
36
阿伐斯汀（Acrivastine）
P187
CH3
N
H N
曲普利啶
CH3 HOOC CH CH
CH2N CC
H N
°¢ ·¥ ¹Ë ¶¡
吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两
性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作
2019/12/18
22
氯马斯汀 Clemastine P186
Cl
C* OCH2CH2 *
N CH3
N H3C
氯马斯汀的结构中含有两个手性碳原子，有四个光
学异构体，其活性不同，RR体和RS体的活性强，SR 体次之，SS体的活性最弱。
氯马斯汀的特点是：起效快、作用强；是氨基醚类
中第一个非镇静性抗组胺药。
2019/12/18
29
扑尔敏的合成
P187
CH3 Cl2Na2CO3CCl4
N
【氯化】
C Cl
N H2 HCl
N H2
高温 【 缩 合】
H2N
NaNO2,HCl
Cl
CuCl,HCl 【 Sandmeyer】
N
N
2019/12/18
30
扑尔敏的合成
P187
OEt
Cl
Cl
Br C C
H2 H OEt
2019/12/18
23
3、丙胺类（Monoaminopropyl
analogs） P186
Ar'
R
NCH2CH2N
乙二胺类
ArCH2
R'
Ar
R
CHCH2CH2N
Ar'
R'
Ar
ArC ' H2
N
置换为
Ar Ar' CH
乙二胺类的ArCH2(Ar’)N-被Ar(Ar’)CH-置换
2019/12/18
OEt CC
HCOOH DMF
NaNH2 C6H5CH3
N
【 缩 合】
H2 H OEt
H2O
【 Leuckart】 N
Cl
N
2019/12/18
C C N CH3 H2 H2 CH3
C O O H Cl COOH
【 成盐】
. C C N CH3
H2 H2
C H3
N
COOH
COO3H1
Sandmeyer反应
• 拮抗剂类：治疗癫痫等中枢神经系统疾病。
2019/12/18
7
H4受体
P184
• H4受体与调节免疫功能有关
• 作用于H4 受体的小分子化合物目前仅 开始研究，距离开发出治疗药物尚较远。
2019/12/18
8
P184
第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents
2019/12/18
9
哌罗克生 Piperoxan P185
O N
O
又名吡并生，在1933年，法国人在动物试验中
发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。 由此开始了H1受体拮抗剂的研究。
2019/12/18
10
• 组胺H1受体拮抗剂可以分为： • 一、经典的H1受体拮抗剂 • 二、非镇静H1受体拮抗剂
优于曲吡那敏。
2019/12/18
16
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
P185
Cl
Cl
CH N N CH3
CH N N CH2
C(CH3)3
氯环力嗪 Chlorcyclizine
布克力嗪 Buclizine
将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，
则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活
性，而且作用时间较长。
活性高，毒性较低。
2019/12/18
15
P185
CH2
CH3
NCH2CH2N
CH3
N
曲吡那敏
Tripelennamine
S
CH2
CH3
NCH2CH2N
CH3
N
西尼二胺
Thenyldiamine
曲吡那敏（苯环→吡啶环） 1946年发现，
抗组胺作用强而持久，且副作用较小。
西尼二胺（苯环→吡啶和噻吩环）的活性
• 组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。 • 组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们生理作用
各不相同。 • 抗组胺药通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。
2019/12/1
2019/12/18
4
H2受体
胃酸分泌
P183
• H2受体兴奋时能促进胃酸分泌，还能兴奋心脏， 抑制子宫收缩。
P183
第11章 组胺受体拮抗剂及 抗过敏和抗溃疡药
(Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)
2019/12/18
1
P183
Histamine
组胺是一种内源性的生物活性物质，作为
重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。 分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以 Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式（III) 存 在。
用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1
受体。E>Z
2019/12/18
37
4、三环类（Tricyclines） P187
将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮 抗剂的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，
则构成三环类H1受体拮抗剂。
Cl
Y
CHCH2CH2N(CH3)2
N
扑尔敏
X R
临床以外消旋体供药。
2019/12/18
26
马来酸氯苯那敏的药理作用 P186
对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用较小，
抗胆碱作用也较弱
适用于日间服用，治疗荨麻疹、过敏性
鼻炎、结膜炎等。
也用在多种复方制剂和化妆品中。
2019/12/18
27
P187
Synthesis of Chlorphenamine Maleate
2019/12/18
13
1、乙二胺类
P185
（Ethylenediamines）
乙二胺类H1受体拮抗剂的结构通式
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
2019/12/18
14
芬苯扎胺Phenbenzamine P185
CH2
CH3
NCH2CH2N
CH3
1943年发现的本类第一个临床应用的抗组
胺药；
• 在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰 胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的配基 与这些受体作用后，可激活泌酸作用。
• 组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸 （环化腺核苷一磷酸， cAMP）浓度升高或直接 增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理 过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细 胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子泵），将 H+ 泵出细胞外，分泌胃酸。
2019/12/18
11
P185
一、经典的H1受体拮抗剂
80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药。 由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中 枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外， 由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不 同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、 抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。
2019/12/18
12
P185
Classical H1-Receptor Antagonists