5镇静催眠药和抗癫痫药

第五章：镇静催眠药和抗癫痫药
镇静催眠药的分类，按化学结构分三类：巴比妥类、苯并二氮杂卓类、其它类。

第一节 苯二氮卓类镇静催眠药
1. 地西泮(Diazepam, 安定，苯甲二氮卓)
【命名】
1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮
【结构】
结构特征为：苯环和七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓类母核
【药物作用】
1.较好的抗焦虑和镇静催眠作用
2.安全范围大
3.目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物
【作用机制】
作用于中枢的苯二氮卓受体
通过促进GABA 与GABAA 受体的结合
使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流
【理化性质】
水解性（酰胺，亚胺水解成胺基和酰基）
在酸性条件下，4，5位间开环，在中性时，重新闭合。

所以，4-5 开环，不影响生物利用度。

1-2位开环失效，因此，开环大部分发生在4-5位。

①在7位和2’位有强的吸电子基团存在时
②1，2位成环，有强吸电子基（三唑环等） ——水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮等
【药物代谢】
在肝脏进行，N-1去甲基（NHCH3），C-3的羟基化，羟基代谢产物(减毒，仍有活性，N
N
CH 3O Cl 13
4
5
如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)与葡萄糖醛酸结合排出。

2.奥沙西泮（Oxazepam ）去甲羟安定
【结构】：安定体内代谢产物：1-去甲基，3-OH
【用途】：抗焦虑，毒性较安定小，癫痫小发作和大发作。

3.苯二氮卓类药物的构效关系
1,4－二氮卓环为必须结构
1,2 位拼合三唑环稳定性增加，作用强。

如艾司唑伦
4,5 位拼合四氢噁唑环,稳定性增加,作用强。

如氯沙唑伦
苯二氮卓类的稳定性（45 位，12 位在酸性及胃肠道中的开环反应）
第二节 非苯二氮卓类GABAa 受体激动剂
吡咯酮类
咪唑并吡啶类
第三节 抗癫痫药
癫痫：脑内异常放电而导致的精神性疾病
抗癫痫药的作用机制：阻断Na+通道，膜稳定作用；提高兴奋阈值；调节GABA 系统；调节异常钙信号。

抗癫痫药物分类：环内酰脲类（巴比妥类）、苯并二氮卓类、其它类
1.巴比妥类
H N
N O Cl OH H
环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物
巴比妥酸无镇静催眠作用，当5位的两个氢被取代后才呈现活性
【巴比妥药物的构效关系】
1、丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4—8时，药物有适当的脂溶性，药效最佳。

2、引入亲脂基团，如以S 代替2位碳上的=O 硫代巴比妥，酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。

3、氮原子上引入甲基，降低解离度，增加脂溶性，属起短效；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。

苯巴比妥
【命名】
5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H ，3H ，5H ）嘧啶三酮
【理化性质】
弱酸性：酸性小于碳酸，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液生成钠盐。

苯巴比妥钠不宜与酸性药物配伍，易析出苯巴比妥沉淀。

钠盐，易溶于水，注射用药。

水解性：酰脲结构，易水解。

其钠盐水溶液放置易水解。

钠盐须制成粉针剂，临用时溶解
【临床作用】
苯巴比妥：长效催眠药，治疗癫痫大发作
异戌巴比妥：中效催眠药
2.二苯并二氮杂卓类
卡马西平
N O NH 2
5
b
f N H
O O
O R 1R 2
H N 135
H N N H O O O
1
3 5
2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物
二个苯环通过烯键相连形成共轭体系
具有尿素的结构
【临床作用】
用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,对精神运动型发作最有效！
3.GABA 类似物
卤加比
作用于GABA 受体发挥作用
对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果
口服吸收迅速
4.脂肪羧酸类
OH
F N Cl
NH 2
O。