第八章外源化学物致癌作用chemicalcarcinogenesis-文档资料
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第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
6、Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world.
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
外源化学物致癌作用
性； 5）肿瘤细胞来源于单克隆； 6）癌基因的突变以及抑癌基因的突变或缺失在肿瘤细
胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分 裂传递给子代细胞。
DNA加合物(Adduct)
外源化学物与DNA碱基共价结合形成DNA加 合物
DNA加合物是DNA损伤的主要形式 后果：碱基突变、缺失、插入、交联、DNA链
一、体细胞突变学说
当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素 的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然 的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导 致机体的衰老。
体细胞突变学说提出的证据
1）致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突 变；
2）大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3）DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4）在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
化学致癌过程
引发(initiation) 促长(promotion) 进展（progression)
1．引发阶段：
相对迅速的过程 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细
胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发 生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细 胞。
具有引发作用的化学物质，称为引发剂 (initiator),单独作用一般不会引起肿瘤
四、癌变的阶段学说
上世纪 40 年代,提出：化学致癌的两阶段学说,即引 发(启动, initiation)和促长(promotion)两个阶段
第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis
毒理学教研室
概要
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程 化学致癌机制 化学致癌相关的分子事件 化学致癌物的分类 化学致癌筛查的基本方法
胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分 裂传递给子代细胞。
DNA加合物(Adduct)
外源化学物与DNA碱基共价结合形成DNA加 合物
DNA加合物是DNA损伤的主要形式 后果：碱基突变、缺失、插入、交联、DNA链
一、体细胞突变学说
当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素 的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然 的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导 致机体的衰老。
体细胞突变学说提出的证据
1）致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突 变；
2）大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3）DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4）在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
化学致癌过程
引发(initiation) 促长(promotion) 进展（progression)
1．引发阶段：
相对迅速的过程 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细
胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发 生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细 胞。
具有引发作用的化学物质，称为引发剂 (initiator),单独作用一般不会引起肿瘤
四、癌变的阶段学说
上世纪 40 年代,提出：化学致癌的两阶段学说,即引 发(启动, initiation)和促长(promotion)两个阶段
第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis
毒理学教研室
概要
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程 化学致癌机制 化学致癌相关的分子事件 化学致癌物的分类 化学致癌筛查的基本方法
毒理学 毒理12预防整理8章以后
第八章外源化学物致癌作用1.名词解释:化学致癌物、化学致癌作用、直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、促癌（长）剂2.化学致癌的三个过程及主要特征3.试述化学毒物致癌的机制（体细胞突变学说和非突变致癌机制）4.试述化学毒物致癌分子事件5.化学致癌物分类6.化学致癌物筛查方法。
啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。
一、名词解释1.化学致癌物(chemical carcinogen)：指具有化学致癌作用的化学物质，大多数是亲电子活性产物。
2.化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
3.直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌，大多为亲电子反应物。
4.间接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。
约95％化学致癌物属此类。
5.终致癌物 (ultimate carcinogen)：近致癌物进一步代谢活化形成的具有致癌作用的代谢物。
6.促癌（长）剂：本身无致癌性，给以遗传毒性致癌物后再给以促长剂可增强致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。
二、简答1.化学致癌的三个过程及主要特征答：（1）引发阶段：体细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传学变异，成为引发细胞的阶段。
引发阶段的主要特征（③，④不用记）：①不可逆性；②引发细胞在形态学上无法识别；（△③对外源性化学物质和其他化学因素敏感④引发细胞可能自发(内源性)启动；）⑤常积累一系列的基因突变；⑥剂量-反应关系良好，但很难确定阈值；（2）促长阶段：引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。
(最经典的促长剂是:佛波酯,TPA)促长阶段的主要特征：①反复使用促长剂才能刺激细胞分裂，形成肿瘤；②促长剂的作用相对短暂，且是可逆的；③引发剂与促长剂共同作用才会引起肿瘤，且引发必须发生在促长之前。
第八章 外源化学物致癌作用
启动作用是不可逆的，它对DNA的损伤是细微 的，很可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基 因突变。
14
引发阶段的主要特征
不可逆 经引发的“干细胞”在形态学上无法识别 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 存在自发的引发作用(内源性） 剂量-反应关系良好，但很难确定阈值 需经细胞分裂“固定突变” 引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发 作用在无促长时不导致肿瘤，引发剂的强度以促长 阶段后发生的癌前病变来定量
癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合 成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。
30
1 2 3 4
己知的细胞癌基因分为下列四类: 蛋白激酶类 信息传递蛋白类 生长因子及其受体类 核内蛋白类
31
一些原癌基因
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 原癌基因 功能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、 卵巢癌、 肺癌、胃癌、唾腺癌 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src 非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
15
促长阶段（promotion）
是指致癌物促进引发形成的肿瘤细胞分裂生长的 过程。
Hale Waihona Puke 促长作用比较复杂，是可逆的，它有物种特异 性、并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起 促进作用。 促长作用选择性地使启动细胞增殖增加或细胞 凋亡相对减少，从而实现克隆扩展。
第八章 外源化学物致癌作用汇总
进展阶段（progression） 是良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程。细 胞表现出不可逆的遗传学改变。在该阶段可 观察到恶性肿瘤的许多特征，如生长率增加、 侵袭、转移等。核型不稳定性导致细胞基因 组结构的形态学改变。 进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有 引发活性。
四、非遗传毒性致癌机制
化学致癌——指化学物质引起正常细胞发 生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物——指凡能引起动物和人类肿 瘤、增加其发病率或死亡率的化学物。
化学致癌作用——指化学致癌物在体内引 起肿瘤的过程。
第一节 化学致癌机制
一.与致癌作用有关的代谢
直接指致癌物——本身直接具有致癌作 用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。 （氮芥、TCDD等）
未分类 助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具 有促长作用，但可以促进引发作用和增强 促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。 这类化学物本身无致癌性，在致癌物之 前或同时应用可显著增加癌症的发生。
第三节
观察化学毒物致癌作用的基本方法
一.短期试验
致突变试验 （一组试验） 细胞转化试验
哺乳动物短期致癌试验（有限体内致癌 试验） 小鼠皮肤肿瘤诱发试验 小鼠肺瘤诱发试验 大鼠肝转化灶诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验
二、根据化学致癌物作用机制的分类
遗传毒性致癌物——指进入细胞后与DNA 共价结合，引起机体遗传物质改变，导致 癌变的化学物质。
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
非遗传毒性致癌物（表遗传毒性致癌物） ——指不作用于遗传物质的化学致癌物。 促长剂—— 本身无致癌作用，在给以遗传 毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒 性致癌物的致癌作用。 内分泌调控剂 免疫抑制剂 细胞毒剂 过氧化物酶体增殖剂 固体物质
第八章外源化合物的致癌作用
癌基因是化学致癌物作用的靶分子. 在细胞癌变过程中发挥关健作用. 所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的
形成.
18
原癌基因(proto-oncogene)：指机体内正常细胞 所具有的能致癌的遗传信息。即癌基因的原型。
4
【本章目的要求】
掌握化学致癌作用概念和机制 熟悉致癌化合物分类 熟悉致癌作用评价方法
5
【本章基本内容】
化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢；化学致癌作用的分子机制； 化学致癌过程；非遗传毒性机制。
化学致癌物分类：
IARC按证据分类；根据机制分类；其他分类。
观察致癌作用的基本方法：
（解毒）
生成活性代谢产物 （代谢活化）
例如:苯并芘、亚硝胺类
8
与致癌作用有关的化学致癌作用的 代谢活化过程：
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
终致癌物
9
代谢酶 细胞色素P450、硫酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、葡萄 糖醛酸转移酶等。
前致癌物（precarcinogens）: 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，才具有致 癌作用。是尚未代谢活化的形式，即母体化学物。
化学致癌机制可分为两类： 体细胞突变致癌学说：造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传 毒性机制。 非突变致癌学说：对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒 性机制。
12
致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期 累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等 多种变化。
从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾 病，即遗传病。
指本身直接具有致癌活性，在体内不需要经过 代谢活化即可致癌的物质。
间接致癌物（indirect carcinogen）
指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其 所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。
形成.
18
原癌基因(proto-oncogene)：指机体内正常细胞 所具有的能致癌的遗传信息。即癌基因的原型。
4
【本章目的要求】
掌握化学致癌作用概念和机制 熟悉致癌化合物分类 熟悉致癌作用评价方法
5
【本章基本内容】
化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢；化学致癌作用的分子机制； 化学致癌过程；非遗传毒性机制。
化学致癌物分类：
IARC按证据分类；根据机制分类；其他分类。
观察致癌作用的基本方法：
（解毒）
生成活性代谢产物 （代谢活化）
例如:苯并芘、亚硝胺类
8
与致癌作用有关的化学致癌作用的 代谢活化过程：
代谢酶
代谢酶
前致癌物
近致癌物
终致癌物
9
代谢酶 细胞色素P450、硫酸转移酶、谷胱甘肽转移酶、葡萄 糖醛酸转移酶等。
前致癌物（precarcinogens）: 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，才具有致 癌作用。是尚未代谢活化的形式，即母体化学物。
化学致癌机制可分为两类： 体细胞突变致癌学说：造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传 毒性机制。 非突变致癌学说：对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒 性机制。
12
致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期 累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等 多种变化。
从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾 病，即遗传病。
指本身直接具有致癌活性，在体内不需要经过 代谢活化即可致癌的物质。
间接致癌物（indirect carcinogen）
指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其 所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
23
二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
28
2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
42
(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
43
• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
毒理学基础 第八章 外源化学物的致癌作用
不一定发生改变。
化学致癌作用的分子机制
（五）、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。
四、化学致癌过程
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
具有一定潜伏期
具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆 受宿主因素的影响
第二节 化学致癌物的分类**
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
国际癌症研究所(IARC) 分为四类： 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动 物实验均得到证实） 2 类， A 组很可能对人致癌（ 63 种）对人致癌性证据有限，但 对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物 致癌性证据也不充分。
是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能 够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因
（tumor suppressor gene），或称抗癌基因 （antioncogene）。
原癌基因 活化 癌基因
肿瘤发生
抑癌基因失活
化学致癌作用的分子机制
（四）、基因表达调控异常
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的 统称。
三、与致癌作用有关的代谢
代谢酶 代谢酶
前致癌物
活化
近致癌物
活化
终致癌物
解毒
三、化学致癌作用的分子机制 1. DNA加合物 2. DNA修复与化学致癌 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 基因表达异常与肿瘤发生
化学致癌作用的分子机制
（五）、非遗传毒性致癌机制
细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。
四、化学致癌过程
（一）引发阶段（initiaition）
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
具有一定潜伏期
具有协同性和累积性 是一个多阶段的过程 到一定程度不可逆 受宿主因素的影响
第二节 化学致癌物的分类**
一、根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
国际癌症研究所(IARC) 分为四类： 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动 物实验均得到证实） 2 类， A 组很可能对人致癌（ 63 种）对人致癌性证据有限，但 对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物 致癌性证据也不充分。
是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能 够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因
（tumor suppressor gene），或称抗癌基因 （antioncogene）。
原癌基因 活化 癌基因
肿瘤发生
抑癌基因失活
化学致癌作用的分子机制
（四）、基因表达调控异常
基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身
物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的 统称。
三、与致癌作用有关的代谢
代谢酶 代谢酶
前致癌物
活化
近致癌物
活化
终致癌物
解毒
三、化学致癌作用的分子机制 1. DNA加合物 2. DNA修复与化学致癌 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 基因表达异常与肿瘤发生
第八外源化学物致癌作用文稿演示
❖ 接触抑制(contact inhibition)是指细胞在生长过程中达到 相互接触时停止分裂的现象，1954年，由艾伯克龙比 (Aberchrombie)等首先发现。
6
癌细胞的生理特征
• 细胞周期失控
• 具有迁移性
• 接触抑制丧失（接触抑制：细胞在生长过程中达到相互接触时停止
分裂的现象）
• 定着依赖性丧失 (正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于
要是化学因素。 • 肿瘤是可以预防的，要降低其发生率，首先必须认识、
鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理， 然后采取措施，加以防治。
8
➢1775年，英国医师Percivall Pott报道阴囊癌，推测致癌物
是煤焦油和烟炱 。——首例化学致癌报道
9
化学致癌物（chemical carcinogen）
能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率 或死亡率的化合物。
例如，黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
化学致癌作用（chemical carcinogenesis）
指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转 化并发展成为肿瘤的过程。
10
第二节 化学致癌过程
11
一、细胞癌变的多阶段学说
➢ 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变
并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起促进作用。 • 促长作用选择性地启动细胞增殖或细胞凋亡相对减少，
从而实现克隆扩展。 15
细胞癌变的多阶段学说
促长阶段的主要特征
• 促长在早期阶段的改变是可逆的 • 促长剂通常是非致突变物，本身没有或仅有微弱
的致癌作用，需要持续和反复暴露才能维持促长 细胞群，即刺激细胞分裂，形成肿瘤。 • 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后，促长剂 的相对强度以能否有效地扩大引发细胞群来确定 • 只有促长剂的慢性作用，而没有引发剂作用也不 会引起肿瘤。 • 内源性促长剂可起“自发”促长作用 • 剂量-反应显示有可测定的阈值
6
癌细胞的生理特征
• 细胞周期失控
• 具有迁移性
• 接触抑制丧失（接触抑制：细胞在生长过程中达到相互接触时停止
分裂的现象）
• 定着依赖性丧失 (正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于
要是化学因素。 • 肿瘤是可以预防的，要降低其发生率，首先必须认识、
鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理， 然后采取措施，加以防治。
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➢1775年，英国医师Percivall Pott报道阴囊癌，推测致癌物
是煤焦油和烟炱 。——首例化学致癌报道
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化学致癌物（chemical carcinogen）
能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率 或死亡率的化合物。
例如，黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
化学致癌作用（chemical carcinogenesis）
指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转 化并发展成为肿瘤的过程。
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第二节 化学致癌过程
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一、细胞癌变的多阶段学说
➢ 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变
并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起促进作用。 • 促长作用选择性地启动细胞增殖或细胞凋亡相对减少，
从而实现克隆扩展。 15
细胞癌变的多阶段学说
促长阶段的主要特征
• 促长在早期阶段的改变是可逆的 • 促长剂通常是非致突变物，本身没有或仅有微弱
的致癌作用，需要持续和反复暴露才能维持促长 细胞群，即刺激细胞分裂，形成肿瘤。 • 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后，促长剂 的相对强度以能否有效地扩大引发细胞群来确定 • 只有促长剂的慢性作用，而没有引发剂作用也不 会引起肿瘤。 • 内源性促长剂可起“自发”促长作用 • 剂量-反应显示有可测定的阈值
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第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验 （一）致突变试验：
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 (Ames试验); ②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小 鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验; ③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修 复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验； ④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
对大鼠进行肝大部切除术后，给以受试物，一般可在8～14周 结束实验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷 氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及铁摄取 能力降低。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验 也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂 为二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。
2．小鼠肺瘤诱发试验：染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或吸 入，一般30周可结束实验，观察肺肿瘤的发生。较敏感的小鼠为A系 小鼠。此试验也可设计)b检测受试物的引发活性或促长活性。典型的 引发剂为乌拉坦，促长剂为二丁基经基甲苯(BHT)。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
3．大鼠肝转化灶诱发试验。
第八章
外源化学物致癌 作用
chemical carcinogenesis
卫生毒理学教研室 2019.5
1775年——英国Pott 阴囊癌 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌
第一节 化学作用的基本方法
第一节 化学致癌机制
一、化学致癌作用——多因素、多基因参与的 多阶段过程
致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一 种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的 多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响
不分化的癌
转移
细胞死亡
细胞含错 配碱基
第二节 化学致癌物的分类
IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报 告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2019，878）： 组 1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本 组。87 组 2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组 2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人 类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组 2B ，对人类是可能 (possible) 致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或 指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 234 组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1
肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用 后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生 物，在人体任何部位、任何组织都可以发生 肿瘤。
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)
是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并 发展成肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)是指具 有化学致癌作用的化学物质。
第二节 化学致癌物的分类
根据致癌机制分类
1.genotoxic carcinogens
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
2.non- genotoxic carcinogens
促长剂 细胞毒剂 免疫抑制剂
● 激素调控剂 ● 过氧化物酶体增殖剂 ● 固态物质
3.未分类：美舍吡伦
一、用于致癌物筛选的短期试验：
（二）哺乳动物短期致癌试验： 何时应考虑进行致癌性评价：
①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阳性结果，可预测 为遗传毒性致癌物；如在3种遗传毒理学短期试验均得 到阴性结果，可预测为非遗传毒性非致癌物；如经5种 遗传毒理学短期试验仍不能预测其致癌性的化学品，应 优先进行哺乳动物致癌试验。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
一、用于致癌物筛选的短期试验： （二）哺乳动物短期致癌试验：
哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数 月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种： 1． 小鼠皮肤肿瘤诱发试验： 于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，
以观察皮肤乳头瘤和癌的发生，一般20周可结束实验，较敏感的小鼠 为SENCAR小鼠。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活 性。典型的引发剂为致癌性多环芳烃，促长剂为佛波醇酯(TPA)。
4 ．雌性大鼠乳腺癌诱发试验，一般可用 SD 大鼠 ( 或 Wistar大鼠)，实验周期为6个月。 此四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点 选择使用。此四个试验任一试验得到阳性结果的意义 与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受 试物的致癌性。
第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法
第一节 化学致癌机制
四、化学致癌过程：
引发阶段
促长阶段 进展阶段
（initiation） （promotion）（progression）
第一节 化学致癌机制
前致癌物
活化
正常细胞
修复 DNA结合
引发的细胞
促长
终致癌物
致癌物-DNA加 合物
DNA复制 错配修复失败 DNA修复
分化的肿瘤
进展
第一节 化学致癌机制
二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活： 前致癌物 近致癌物 终致癌物
Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogens
第一节 化学致癌机制
三、化学致癌作用的分子机制：
（一）DNA加合物： （二）DNA修复与致癌过程： （三）癌基因、原癌基因和抑癌基因： 1、癌基因（oncogene）和原癌基因（protooncogene）： 2、抑癌基因（anti-oncogene） （四）基因表达调控异常与肿瘤的发生：