冻干粉针剂生产设备清洁验证的探讨
粉针无菌分装机的清洁验证
粉针无菌分装机的清洁验证在药品生产结束后，对生产设备进行清洁是防止药品污染和交叉污染的必要手段，清洁就是按规定的清洁消毒规程，将上一批次产品生产后、清洁过程产生的残留物除去，使残留物在设备中的量减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性，对清洁的效果需进行验证。
本文对我公司粉针车间气流分装机进行清洁验证。
一. 试验仪器与材料SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津)；800B离心机(上海安亭)；90×90 cm2 不锈钢板(与设备材质相同)；灭菌棉签。
二. 方法与结果1. 方法用灭菌棉签在分装机表面直接擦拭取样﹝1,2﹞,用纯化水提取，检测。
检测方法参照中国药典﹝3﹞被检测物的含量测定方法检测药物残留，参照附录ⅪJ﹝3﹞检测微生物残留，结果与限量标准比较。
2. 清洁验证合格标准根据可能存在的污染物确定检测对象，通常应包括上批药物残留物、清洁剂残留物、消毒剂残留物及微生物(细菌总数、霉菌数)。
因清洁消毒规程规定清洁剂为注射用水、消毒剂为75%乙醇，因此无需对其残留物进行检测，但需对上批药品残留物和微生物进行检测。
验证开始前，必需确定一个明确的残留物限量，达到或低于该限量时，可以认为设备的清洁消毒规程是可行的，设备是清洁的。
2.1. 药物残留限量经该分装机分装的产品有注射用头孢唑林钠、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢他啶三种，均可溶于水，对溶解度进行试验，見表1。
表 1 产品在水中溶解度试验结果(25℃)清洁物质，因此在该清洁验证中将头孢呋辛钠确定为验证清洗对象。
参照有关资料﹝1﹞,药品每日最低剂量的0.1%为可接受的残留限量。
每支注射用头孢呋辛钠含头孢呋辛钠750mg，每日最低剂量1支× 3次 = 3支，共2250mg，即上批药物残留物(头孢呋辛钠)可接受的残留限量：≤ 2250μg。
2.2. 微生物限度因为是无菌制剂，洁净室100级中与药粉接触的部分，不得长菌。
细菌总数限度： 0个/碟；霉菌数限度： 0个/碟。
粉针剂分装机的清洁验证研究
溶解 度 ４ｇＬ ０ ／ １ｅ ￣ ６ａ ， １ ０／ ０ｇＬ
上 用 钢 锥 划 出 ４０ ｍ× ０ｍ
表 ２ 回收率试验结果
加入量 ｇ 测量值 （ｇ 回收率 （ 平均回收率 ） ） ％） （ ＲＳ （ ％） Ｄ ％）
嘧
Ｉ 锻 。＂ ຫໍສະໝຸດ 嘶 佗 ４ ７
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ｍ， ｌ这样 ， 面积 与浓 度 的 回归方 峰 程 为 ： Ｉ ３ ｌ １ ５ ｌａｒ Ｙ＝ ． ｘ ０ｘ一＿ ｘ Ｏ，＝ ２ ７ ０ ９ ４ 即 存 ０ ２， ． ０ ｇ 浓 ．９， ９ ． ０，１ ｍ／ ０ － ５ ０ ｍｌ 度范 围 内呈 良好 的线性 关系 。
在药品生产的每道工序完成后 ，对制药设备 进行清洁是防止药品污染和交叉污染的必要手 段。 清洁就是指通过规定的、 有效的标准操作程序 对设备进行清洁消毒 ，使各种残留物的总量低至 不影响下批产品的规定的疗效 、质量和安全性的 程度。 为证明清洁消毒的标准操作程序的可靠 陛， 需要进 行验 证。 以下是对粉针剂的分装机进行清洁验证。 １试验仪器与材料 高效液相色谱仪：Ｃ １Ａ型日 Ｌ－０ 本岛津；不锈 钢板 （ 与设备材质相 同）０ ｍ ｘ ０ ｒ 无菌棉 ５ ０ ｍ ５ Ｏ ｍ； ｎ 签； 生理盐 水 。 ２方 法与结 果 ２１ ．方法 ： 用无菌棉签在分装机表面直接擦拭 取样， 用纯化水提取， 检测。检测方法参照《 中国药 典＞０ ５ ＞ ０ 年版二部被检测物的含量测定方法检测 ２ 药物残留， 参照《 中国药典＞ ０ ５ ＞ ０ 年版二部附录ⅪＪ ２ 检 测微生 物限度 检测 微生物残 留。 ２ ． ２残留物限度的确定 ２ ．上批药品残留物限度确定：经该分装机 ．１ ２ 分装的产品有注射用头孢唑林钠 、注射用头孢呋 辛钠 、 注射用头孢他啶ｊ种 ， 均可溶于水 ， 对溶解 度 进行 比较试验 。结果 ： 见表 １ 。 表 ｌ产品在 水中的溶解度试验 结果（ ５ ２ ℃）
冻干机清洁验证方案
清洁验证文件XXXXXXX制药有限公司2007 年验证立项申请表验证方案的审批验证方案执行人员目录1. 引言-----------------------------------------------1.1概述------------------------------------------------1.2验证目的---------------------------------------------2. 人员职责--------------------------------------------- 2.1验证小组--------------------------------------------- 2.2生产部----------------------------------------------2.3QA --------------------------------------------------------------------3. 文件控制---------------------------------------------4. 验证时间---------------------------------------------5. 产品列表---------------------------------------------6. 清洁方法---------------------------------------------7. 验证原理---------------------------------------------8. 取样方法---------------------------------------------9. 清洁程序及取样-----------------------------------------10. 检测方法--------------------------------------------10.1目测检查--------------------------------------------10.2微生物限度检查11. 接受标准--------------------------------------------12. 再验证----------------------------------------------1. 引言1.1概述设备名称：冻干机生产厂家：上海东富龙科技有限公司最大抽水量：260kg /批容积：3.32m3本设备用于对灌装半压塞后的西林瓶装冻干粉针剂溶液进行冷冻干燥，除去药液中的水分并进行压塞密封，得到冻干粉针剂的目的。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析1.原料的质量控制冻干粉针剂的制备过程中，其原料的质量直接决定了产品的质量。
因此，对于每批进入工厂的原料，都应该进行严格的质量检查，以确保其质量符合相关标准。
例如，对于活性成分，常常需要进行相关性试验，包括纯度、含量等检测；对载体，也需要检查其PH、水分等指标是否符合要求。
如果发现任何不符合要求的原料，需要及时排除，以避免影响产品的质量。
2.生产过程中的环境控制冻干粉针剂的制备需要在洁净性高的生产车间进行，如果环境无法保持良好的洁净度，将直接影响产品质量。
因此，对生产车间的要求相对严格：例如，对压力差、温度、湿度等参数进行严格控制，并采用空气净化设备、紫外线灯等装置来确保环境的洁净度符合标准。
同时，也需要定期进行生产车间的清洁和消毒工作，以确保生产环境的纯净度。
3.工艺控制在冻干粉针剂的生产过程中，工艺控制是非常重要的环节。
例如，对于药液制备环节，需要严格控制原料的配比、搅拌速度、温度、时间等参数，以确保药液的质量。
在原液制备完成后，需要进行严格的微生物检测；对于冻干过程，需要确保冷却速度、真空度等参数不会影响产品的质量。
同时，对于每个生产线，都需要制定相应的工艺规程和操作规范，以确保产品的一致性。
4.质量检测冻干粉针剂在生产过程中，产品的质量检验证非常重要。
针剂需要检测外观、PH值、水分含量、分散性等多个方面的指标；固体粉末需要进行粒度、纯度、有效成分含量等多种检测。
同时，需要安排专业的质检部门进行检测，并按照相应的规范制定质量检测流程；另外，在检测过程中要确保用于检测的仪器设备的准确性，以避免测试出现误差。
5.记录与追溯在冻干粉针剂的生产过程中，要求详细记录每批产品的原料存储和使用记录，生产记录，质检报告等。
这些记录是产品质量安全的重要依据，在后期进行质量问题分析和追溯时，也具有重要作用。
总之，冻干粉针剂在生产过程中的质量控制是一个非常严格的过程，包括原料的质量控制、生产环境的控制、工艺的控制、质量检测和记录追溯等多个方面。
浅谈冻干生产线的清洁验证
过滤器筒 灌装配件 灌装机 设备主体
清洁剂的选择原则 ： 安全 、 无危害性 、 对设备无腐蚀性 、 易于清洗 、 其残 留量容易检测 。现常用 的清洁剂有 ： 纯化水 、 １ ％～ ２ ％氢氧化钠溶 液、 １ ％～ ２ ％ 碳 酸钠溶液 、 ７ ５ ％乙醇 、 注射用水（ 一般用 于最后一次清洗 ） 等
一
３ ． ４ 可接受残留物及 限度 的确定 主要污染物包括 ： 上批次残 留的活性物质 、 辅料 、 清 洁剂及 微生 物 等 可接受的限度标准 ： 清洁后 目测设 备表 面不得有可见异物 ： 上批产
科技・ 精 ・ 争Ｉ 鸟
Ｓ ｃ 科 ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ＆ 技 Ｔ ｅ ｃ ｈ 视 ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ 界 Ｖ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ
浅谈冻干生产线的清洁验证
张海 燕 吴 亚玲 董 俊 （ 西 南药业 股份有 限公 司， 中国 重庆 ４ ０ ０ ０ ３ ８ ）
【 摘 要】 通过对冻干线配制 药液 系统、 灌装设备 、 器具的清洗灭茵程序 的验证 ， 确认冻干生产线药液 配制及灌装 系统按 清洗灭菌程 序进 行 清洗灭 菌的效果 ， 保证合 理有 效地将 活性物质 残留量控制到规 定限度 ， 并符合 工艺卫生和 Ｇ Ｍ Ｐ法规的要求 ， 从 而证 明清洗灭 菌程序 的可行性
设备名称 取样部位 清洗难易程度 罐体外壁 低
风险评估 表面平整 、 易清洗
风险级别 非关键
配制罐 罐体内壁
罐体底 部 总回流口
管道 内腔
中
高 高 高 高 由
表面平整 、 易清洗
出 口有挡板． 较难 清洗 出口在系统的末段 ． 较难清 洗 有密封垫圈的管道连接处 ． 不易清洗 该部件表面积小 、 含陶瓷配 件． 不易清洗 表面平整 ． 易清洗
激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案
激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案一、清洁验证的目的二、清洁验证的方法1.准备工作在进行清洁验证之前，首先要做好准备工作。
包括制定验证计划和验证方案，明确验证的目标和工艺参数。
确保验证设备可靠，并准备好验证用的灌装系统和检测设备。
同时，还需准备好清洗剂和消毒剂等。
2.清洗步骤清洗步骤是清洁验证的核心内容。
首先，要将灌装系统拆卸，将灌装设备和管道进行物理清洁，包括冲洗、刷洗等。
然后，用清洗剂进行化学清洗，如用碱性清洗剂进行循环清洗，清除残留的药物和污垢。
最后，再次用清水进行冲洗，确保清洗剂被彻底去除。
3.消毒步骤清洗完成后，需要进行消毒步骤。
首先，要将消毒剂配制好，按照要求的浓度进行稀释。
然后，在灌装系统中充分冲洗，确保消毒剂能够接触到所有需要消毒的部位。
根据需要，可以选择湿热消毒、化学消毒等方式进行消毒操作。
最后，用清水进行冲洗，确保消毒剂的残留物被完全清除。
4.检测和评估清洁验证完成后，需要进行检测和评估。
可以进行视觉检查，观察灌装系统是否干净无菌。
同时，还需进行微生物检测，包括空气菌落总数检测、大肠杆菌菌落总数检测等。
根据检测结果，评估灌装系统的清洁状况和无菌状态。
三、风险控制措施在进行清洁验证时，应采取一些风险控制措施，以确保验证的准确性和可靠性。
例如，要注意验证过程的严谨性和标准化；选择合适的验证方法和验证参数，以确保验证结果的可比性；严格执行操作规程，避免操作误差的发生；保持验证设备的良好状态，确保设备的精度和可靠性。
四、验证结果的处理根据清洁验证的结果，可以判断灌装系统的清洁状态和无菌状态。
如果验证结果符合要求，表明灌装系统已经达到清洁和无菌的要求，可以进行正式生产。
如果验证结果不符合要求，需要对灌装系统进行进一步的清洁和消毒操作，并重新进行验证，直至达到要求为止。
总之，激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证是确保药品质量和生产过程无菌性的重要环节。
通过制定验证计划和验证方案，并采取相应的清洁和消毒操作，可以确保灌装系统的清洁和无菌状态。
冻干粉针剂生产工艺验证方案
冻干粉针剂生产工艺验证方案冻干粉针剂是一种常见的药品剂型，其生产工艺涉及多个环节，需要严格验证方案确保产品质量和安全性。
本文将从生产流程、验证方案和实验设计等角度，探讨冻干粉针剂生产工艺验证方案的编制及实施。
一、生产流程冻干粉针剂的生产流程一般由以下步骤组成：原材料检验、制剂、灌装、冷冻干燥、包装。
其中冷冻干燥是制备过程中最重要的环节。
冷冻干燥过程是指将含有大量水分的制品冷冻后，在低压条件下，通过升温、升压等方式使冻结的水分逸出，从而得到干燥的产品。
冷冻干燥的过程不仅会影响产品质量和产量，还涉及到能源消耗、生产成本和工艺设备的选择等方面。
二、验证方案制定有效的冻干粉针剂生产工艺验证方案，能够保证产品的质量和安全性。
验证方案需要涵盖产品制造过程中的各个环节和关键点，并设立一套严格的实验设计和实验方法，进行各项验证实验和数据分析。
1.验证目标：验证方案需要明确验证的目标，包括制备工艺的可控性、生产设备的稳定性和生产过程的可重复性等方面。
2.工艺要求：工艺要求是冻干粉针剂生产过程中必须满足的条件和指标，如产品水分含量、制剂时间、注射器尺寸等。
3.实验设计：实验设计是验证方案中最为重要的环节之一。
合理的实验设计可以减少实验成本和时间，提高实验效率。
实验设计包括试验方法、操作程序、研究某个变量对产品质量的影响等方面。
4.数据分析：数据分析是验证方案中的最后一步，对实验结果进行分析和判断。
数据分析需要综合考虑试验方案、原始数据和实验方法等因素。
三、实验设计冻干粉针剂的生产工艺验证实验，需要有一套合理的实验设计来指导和管理。
实验设计应包括工艺验证、热力学验证、制剂工艺的确定、包装工艺的确定等方面，具体分为以下几个环节：1.工艺验证：考量制剂工艺的可行性，验证所使用设备的关键参数，包括批次量、防刮器、可重复性等。
实验中应记录温度、压力和流量等信息。
2.热力学验证：根据不同的制剂工艺，设计冷冻干燥条件和试验方案。
一文解析冻干机为什么要做清洁验证
制药业中，在冻干药品的清洁度上是不允许妥协的，因为冻干机的污染会导致精力和资源上的浪费，甚至更糟的是，对于无菌产品，甚至会产生健康和安全问题，这会损害公司的声誉和客户信心。
对于四环冻干机的清洗验证过程，检测和量化活性药物成分（API）、赋形剂和洗涤液的微量残留浓度，是生产冻干药品相关的最大单一成本之一。
冻干机清洗验证是一个非常"费力”的过程，如果再考虑到生产设备的闲置时间成本，那么二者结合构成了制药生产成本中昂贵的一部分。
冻干机清洁验证：一些定义
失效模式：某些事物可能失效的方式或模式。
失效是指任何错误或缺陷，尤其是影响客户的错误或缺陷，可能是潜在的或当前的。
潜在失效模式：每种可能的失效模式，不必实际发生。
它通常回答这样的问题：它是以什么方式导致产品或过程可能会失败？组成因素如何不符合所定规范的？
潜在失效原因：可分配给每个失效模式的所有原因
冻干机清洁验证：潜在失效模式可能性评估■工艺过程观点
1）与直接产品接触表面设备相比，"粘附"或"粘性"残留物更难清洁，因为冻干机"松散粘附'残留物代表最坏的情况，具有讽刺意味的是，这些分子可以通过流动的水轻易去除。
因此,上一批次产品残留的可能性几乎为零。
2）冻干后的产品通常设计为仅用注射水进行复溶，以供患者使用。
因此，从QBD中，我们知道这些产品残留物可以在清洗过程中单独用水去除。
此外，现在大多数配有自动C1P循环的冻干机只使用注射用水，不添加任何类型的清洁剂或清洗液。
激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案
Powder For Injection(hormone) Production Line激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案Page 1 of 41清洁验证方案CLEANING VALIDATION PROTOCOL设备名称Equipment Name灌装系统Filling System清洗SOP 编码Cleaning SOP IDSOP-P S01-030-01生产线Production Line激素冻干粉针生产线Lyophilized Powder for Injection(hormone) Production Line建筑楼Building NoP10Powder For Injection(hormone) Production Line激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案Page 2 of 41 Prepared by 起草Title 职务Name姓名Signature签字Date日期生产Production质量控制QC Reviewed by 审核Title 职务Name姓名Signature签字Date日期生产Production质量控制QC验证Validation质量保证QA Approved by 批准Title 职务Name姓名Signature签字Date日期质量受权人QPPowder For Injection(hormone) Production Line激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案Page 3 of 41Revision History修订历史纪录Revision 版本Date of Version修订日期Description of Change变更描述Revised By修订人01 2010年5月19日新制定Powder For Injection(hormone) Production LinePage 4 of 41 激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案TABLE OF CONTENTS目录1. INTRODUCTION引言 (6)1.1S UMMARIZE概述 (6)1.2S COPE范围 (6)2. PURPOSE验证目的 (6)3.RESPONSIBILITY人员职责 (6)4. APPLICABLE REGULATIONS AND CODES REFERRED适用的法规和指南 (7)5. ABBREVIATION AND DEFINITION缩写与定义 (8)6. CHANGE CONTROL变更控制 (8)7. RELEV ANT DOCUMENT相关文件 (8)8. PER-EXECUTION SIGNATURE LIST/TRAINING VERIFICATION方案实施前签名表/培训确认 (9)9. SYSTEM DESCRIPTION系统描述 (9)10. PRODUCT GROUP DESCRIPTION产品描述 (10)11. CLEANING AND STERILIZATION PROCEDURE清洗灭菌规程 (10)12.SAMPLING PROCEDURE取样程序 (10)12.1S WAB S AMPLING 擦拭取样 (10)12.2R INSE S AMPLING淋洗水取样 (13)12.3S AMPLING P LAN取样计划 (14)12.4R ESULT C ONNECTION 数据收集 (15)13. ACCEPTANCE CRITERIA接受标准 (15)13.1V ISIBLE RESIDUE可见残留物 (15)13.2S WAB ACCEPTANCE CRITERIA擦拭取样限度 (15)13.3R INSE WATER淋洗水 (20)14.TESTING PROCEDURE检测程序 (20)14.1TOC限度计算 (20)14.2验证内容 (21)14.3样品测定 (22)15. DEVIATION LOG偏差记录 (22)16. DEVIATION REPORT偏差报告 (22)Cleaning Validation Protocol For Filling System Of LyophilizedPowder For Injection(hormone) Production LinePage 5 of 41 激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案17. FINAL CONCLUSION最终结论 (22)18. CYCLES V ALIDATION验证周期 (22)19. APPENDIX LIST附录清单 (23)20 ATTACHMENTS 附件 (38)20.1A TTACHMENTS 1—COPY O F SWAB SAMPLING RECORDS AND TESTING RESULTS.擦拭取样记录和测试结果的复印件 (38)20.2A TTACHMENTS 2—COPY OF RINSE SAMPLING RECORDS AND TESTING RESULTS.淋洗水取样记录和测试结果的复印件 (39)20.3A TTACHMENTS 3—SCHEMATIC DIAGRAM FOR RINSE淋洗水取样示意图 (40)20.4A TTACHMENTS 4—SCHEMATIC DIAGRAM FOR SWAB擦拭取样点示意图 (41)Cleaning Validation Protocol For Filling System Of LyophilizedPowder For Injection(hormone) Production LinePage 6 of 41 激素类药冻干粉针生产线灌装系统清洁验证方案1. Introduction引言1.1 Summarize概述根据GMP要求，在每次更换品种、批号及生产工序完成后，要严格按照清洗规程对设备、容器及生产场地进行清洗或灭菌，该过程为从设备表面上去除可见及不可见的物质的过程，这些物质包括活性成分（FSH、HCG及HMG），以及生产用辅料（甘露醇、右旋糖酐40、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠），为了正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药物的设备表面进行清洗验证。
探讨粉针分装机的清洁保养验证研究
ｍ Ｌ的头孢呋辛钠对照 品溶液 ｌ Ｌ各三份均匀涂 布一， 每块 方块 取洁净脱脂 棉签 ， ２支
用纯化水 润湿 ， 沿垂直方 向， 水平方 向擦拭 表面 ， 将棉 签用 纯 化水洗涤 离心取上清液检测。
３ 残 留物测 定
在生产注 射用 头孢 呋辛钠后 ， 按照分装机清 洁清毒的标 准操作程序对分装机进行清洁消毒 ， 然后取样检测 。
２ 方 法与结 果
２１ 方法 ： ． 用无菌棉签在分装机表面直接擦拭取样用纯化水
提取检测 ， 检测参 照《 中国药典） ０ ５年版二部被检测物的含 ）０ ２
量测定方法检测药物残留参照 中国药典 ２ １ 版二部附录 ００年 ＸＪ Ｉ检测微生物限度 检测微生物残留。
解并稀释成 ２ ｍ ／ Ｌ的溶液精密 吸取 ０８１， ， ， ，．ｍ ５ ｇｍ ．， ２ ４ ５ ６Ｏ Ｌ ００００ 分 别 置 １０ Ｌ容 量 并 加 水 至 浓 度 分 别 为 ００ ０ ｇ ， ０ｍ ．２ ｍ ／ ｍＬ
需要进行检验 ， 证 。 验
参照《 中国药典） ０ ０年版第二部用十八烷基硅 ， 健合 硅胶 ）１ ２ 烷 为填充剂 以 Ｐ ３４醋酸 ， Ｈ． 一醋酸钠 冲液 （ ０Ｉ Ｎ醋酸钠溶 取 ．ＭＯ
液 ５ｍ ０ Ｌ加 ０１ Ｎ醋酸钠 溶液至 １０ ｍ ） 乙晴（ ０１ 为 ． ＭＯ ００ Ｌ 一 １：） 流动相检 测波为 ２４ ｍ取 ２ｕ 上清 液注入液 相色谱仪 ， ５ｎ ０ｌ 记 录色谱 图。 空白试验 ， 对于取 样用棉签 ， 设备表面 ， 用纯化水提取 进 行空 白试 验 ， ５ ０ ｍｘ ０ ｍ 的不锈钢 板一‘ ， 取 ０ｍ ５０ ｍ 块 存钢 板用 钢锥划出 ４ ０ ｍｘ ０ ｍ ０ ｍ ４ ０ ｍ的区域每 隔 ｌＯ ｍ划线形成 ｌ Ｏｍ ６块 ｌＯ ｘ Ｏ ｍ Ｏ ｍｍ ｌＯ ｍ方块按照分装机清洁消毒标准操作程序对试 验材料进行 清洁消毒与保养 ， 三个方块 ， 取 将 只棉签 分别 放入盛有 ＩＭＬ纯化水的离 管 中湿润 ，取上清液检测结果 Ｏ 在 ２ ４ ｍ波长处无吸收峰表 明试验材料对测定无干扰 。 ５ｎ
冻干粉针剂配液灌装系统的清洁验证
2962017.05医苑纵横冻干粉针剂配液灌装系统的清洁验证王德艳 谢 航海口奇力制药股份有限公司GMP 技术室 海南省海口市 570216【摘 要】对生产结束后按清洁规程对系统进行清洁，然后进行清洁灭菌效果的取样检测无菌、内毒素、残留量等各项检测项目均符合标准，表明现行的清洁规程能有效地清洁生产系统及设备，防止交叉污染，保证下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态，符合GMP 生产要求。
在产品生产后，若残留活性成分及其降解产物、辅料等,直接进入下批生产过程，必然对下批产品产生不良影响，根据GMP 及《药品生产验证指南(2003)》[1]的要求，必须对其生产系统及设备的清洁方法进行定期的清洁验证，冻干粉针剂具有生产工艺相对复杂、其清洁验证难点在于残留、无菌取样方法与取样点的确定，对配液灌装系统进行取样点分析确定、对取样与检验方法进行验证，得出真实可靠的结果。
【关键词】配液罐装系统；清洁验证；回收率1 验证方法1.1 验证目的车间为了证明生产操作人员按照经批准的按设定的《配料过滤系统清洁、消毒标准操作规程》和《SYGZ-600直线液体灌装机清洁、消毒标准操作规程》，进行清洁灭菌操作，能对冻干粉针剂车间配液灌装系统进行有效的清洁、灭菌 ，避免对下批产品生产造成污染，保证产品质量。
验证方案中最关键问题为如何确定残留参照物限度，用什么方法能准确地定量残留量，这包括取样方法和检测方法的制订与验证[1]。
一般药品是由活性成分和辅料组成，根据《药品生产验证指南》的“清洁验证”评估了生产线最难清洗的残留物为奥美拉唑钠，所以作为本次清洁验证的参照物。
1.2 残留参照物限度的确定在验证方案中，残留参照物限度检验方法的确定是关键，接受的限度标准基于以下原则：①如浓度限度10×10-6；②生物活性的限度为最低日治疗剂量的0.1%。
一般说来，除非是高活性、高敏感性的药品，残留参照物限度 10×10-6是足够安全的。
冻干机清洁验证方案
XXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031－01清洁验证文件XXXXXXX制药有限公司2007年验证立项申请表一、验证方案的审批二、验证方案执行人员目录1.引言-------------------------------------------------------------------- 1.1概述-------------------------------------------------------------------1.2验证目的---------------------------------------------------------------2.人员职责---------------------------------------------------------------- 2.1验证小组--------------------------------------------------------------- 2.2生产部-----------------------------------------------------------------2.3QA---------------------------------------------------------------------3.文件控制----------------------------------------------------------------4.验证时间----------------------------------------------------------------5.产品列表----------------------------------------------------------------6.清洁方法----------------------------------------------------------------7.验证原理----------------------------------------------------------------8.取样方法----------------------------------------------------------------9.清洁程序及取样----------------------------------------------------------10.检测方法--------------------------------------------------------------- 10.1目测检查--------------------------------------------------------------10.2微生物限度检查------------------------------------------------------11.接受标准----------------------------------------------------------------12.再验证------------------------------------------------------------------1.引言1.1概述设备名称：冻干机生产厂家：上海东富龙科技有限公司最大抽水量：260kg /批容积：3.32m3本设备用于对灌装半压塞后的西林瓶装冻干粉针剂溶液进行冷冻干燥,除去药液中的水分并进行压塞密封,得到冻干粉针剂的目的。
冻干粉针剂生产线清洁验证方案
冻干粉针剂生产线清洁验证方案目录1.1 目的 (3)1.2 范围 (3)1.3 职责 (3)1.4 验证前培训 (3)1.6 验证对象描述 (4)1.7 可接受标准 (5)1.8 验证步骤及结果 (3)1.9 偏差 (26)1.10 变更 (26)1.11 术语 (26)1.12 参考文件 (27)1.13 修订历史 (27)1.14 附录列表 (27)1.1目的为保证产品质量，防止污染和交叉污染，对生产线上设备进行清洁验证，确保生产结束后，各设备按相关清洗程序清洗后，上批残留的量应低于限量标准，不会对下批产品造成交叉污染。
1.2范围1.2.1本验证方案适用于江苏复旦复华药业有限公司冻干粉针剂车间生产线清洁验证工作。
1.2.2验证配液系统是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、电导率等进行验证。
1.2.3验证灌装加塞机是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、不溶性微粒等进行验证。
1.2.4验证冻干机是否符合清洁要求，并对TOC、微生物限度、可见异物等进行验证。
1.2.5验证所有设备内、外表面。
1.3职责1.3.1设备使用部门：负责验证文件的起草及并实施。
1.3.2工程部：负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，确保验证顺利进行。
1.3.3QC部门：负责化验，包括残留限度、不溶性微粒、内毒素检查、微生物限度、TOC。
1.3.4QA部门：负责取样，对清洁验证全过程进行监控，QA经理负责相关确认文件的审核，QA文档管理员负责给出验证文件的文件编号以及相关文件的发放、回收及归档。
1.3.5质量管理负责人：负责相关确认文件的批准。
1.4验证前培训验证小组应在本验证方案批准后进行培训，并确保所有参加本验证工作的人都已熟知本方案要求，并记录在《培训记录表》（QA-MAN-005-H）。
1.5文件记录要求1.5.1严格按照《良好的文件记录规范》（QA-MAN-003）中对质量记录填写的要求进行验证报告的填写及记录。
冻干粉针剂生产设备清洁验证的探讨
依据上述多标准分析的方法选择 要验证的产品： 总分＝清洁难度分数× 溶 解 性 分 数×活 性 及 毒 性 分 数 险系数较高的注射剂范畴， 故对 我公司冻干粉针剂车间生产设备情况 的清洁验证的有效性进行探讨。
１ 设备清洁规程（ 草案） 的制定
设备清洁验证的目的是对企业所 制 定 的 清 洁 规 程（ 草 案） 进 行 确 认 ， 证 明其有效性和合理性， 保证所残留的 活性成分、残留清洁剂及微生物等控 制在可接受标准内。
表 ２ 中 ＭＴＤＤ— ——最 低 日 治 疗 剂 量 （ ｍｉｎｉｍｕｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓａｇｅ） ； ＳＢＳ— ——下 批 产 品 的 最 小 生 产 批 量 ； Ｕｗ— ——单 个 制 剂 的 质 量 ； Ｄｄ— ——下 批 产 品 日 最 多 使 用 成 品 数 ； ＳＡ— ——设 备 总内表面积； Ｌｄ— ——表面残留物限度。
表 ３ 回收率试验结果
方块编号 １． ２． ３． ４． ５． ６． ７． ８． ９．
加入量（ μｇ） ８０ ８０ ８０ １ ６０ １ ６０ １ ６０ ３２０ ３２０ ３２０
测得值（ μｇ） ６５．１ ６５．４ ６８．２ １ ３７．６ １ ３４．７ １ ２２．９ ２６８．５ ２６６．６ ２７５．８
回收率（ ％） ８１ ．４ ８１ ．８ ８５．２ ８６．０ ８４．２ ７６．８ ８３．９ ８３．３ ８６．２
表 ２ 三种注射剂最低日治疗剂量及相关工艺数据
冻干机清洗消毒效果验证
冻干机清洗消毒效果验证1验证目的证明经过按照配制过滤系统的清洗消毒规程，对配制过滤系统进行清洗消毒后，该设备上药物残留量限度及微生物限度达到了规定的要求，确认所使用的清洗消毒方法能将配制过滤系统清洗消毒至符合工艺要求。
2 范围本验证方案适用于针剂工段配液过滤系统（包括浓配罐、稀配罐、输要管路及过滤器）的清洗消毒验证。
3 责任4概述在针剂制剂生产过程中，从浓配、稀配、过滤药液直接与配制系统内表面及过滤器接触，配制过滤系统的清洗消毒是否干净直接影响下一批产品的质量，因此我们对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证，以***做为清洗对象，对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证。
5清洁程序执行配制过滤系统的清洗消毒规程SOP—P50095.1 在线清洗5.1.1在药液灌装完成后，排空配液罐，关闭管道阀门，卸下钛棒，折叠滤芯，并将过滤器外壳重新安装好，打开罐体顶部清洗球阀门，用注射用水冲洗罐体内部，打开罐体排污阀冲洗至排污阀出水澄清为止，关闭排污阀。
5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3处，打开管路上所有阀门并打开药液泵，使注射用水冲洗至管道的终端或灌装机头（注：输液配液过滤系统需开启灌装机，使每一个灌装机头都得到冲洗）。
5.1.3 打开所有排污阀（终端出水口、取样口、液位计出水口，高位罐排污口、罐体排污口等）冲洗至出水澄清为止，在线清洗完成。
5.1.4 如果更换品种时，用大量注射用水冲洗罐体，至排污阀出水澄清为止，罐体放入1/3体积的注射用水，冲洗管道及终端至澄清，重复以上操作5-6次，清洗完成。
5.1.5 液位计的清洗：将液位计的上下卡环松动取下液位计，用细长毛刷刷洗至目检无异物，再用注射用水冲洗5-6次，然后在罐体上安装好。
5.2 在线灭菌5.2.1 在线灭菌流程：排空管路—打开所有溢流阀门—通入纯蒸汽灭菌—用注射用水冲洗。
5.2.2 在罐体及管道在线清洗后，检查并打开所有排污阀、溢流阀，打开罐体上部纯蒸汽阀门，向罐体通入纯蒸汽，待罐体温度显示至100℃，各排污口溢流蒸汽时，关小各排气口阀门，待温度显示121℃时开始灭菌计时。
冻干粉针剂主产验证要点
五、冻干粉针剂主产验证要点这里选择介绍冻干粉针剂生产验证要点，作为所有药物剂型生产工艺验证的典型剖析。
冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。
冻干的工艺需要验证，通过验证确定冻干的程序，以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标，以及产品的贮存稳定性。
除这些与具体产品品种相关的内容以外，还有一些共性的内容择要如下。
1、厂房与设施验证（l）净化空调系统（HVAC系统）验证要点说明：高效过滤器检漏、压差、换气次数等。
（2）生产厂房验证要点说明：布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。
）系统（3）充氮保护用氮气（N2验证要点说明：纯度符合工艺要求，微生物＜1个／m3。
（4）压缩空气系统验证要点说明：微生物＜1个/m3。
压力、无油性（对与产品直接质量相关的压缩空气的要求）。
（5）纯蒸汽系统验证要点说明：胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽，其他可用经适当过滤的工业蒸汽。
纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准2、生产设备及工艺验证（1）纯化水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准。
（2）注射用水系统验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准并须做澄明度检查。
（3）洗瓶及灭菌设备验证要点说明：洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查／不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求（最终淋洗水样应在瓶内充分振摇，以使水样具代表性）；干热灭菌应不得检出微生物，细菌内毒素下降3个对数单位。
（4）洗塞机及洗塞程序验证要点说明：洗塞效果应使澄明度检查／不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。
（5）配制罐系统验证要点说明：能力及功能上，如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。
（6）灭菌器验证要点说明：用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验；胶塞如用工业蒸汽灭菌，须先装人可灭菌的塑料袋，参照中国药典灭菌法的要求。
（7）药液除菌过滤器验证要点说明：除菌能力应符合除菌过滤器的要求，如起泡点压力不低于0.31MPa。
冻干粉针剂生产工艺验证方案
冻干粉针剂生产工艺验证方案1.验证目的和范围该验证方案的目的是验证冻干粉针剂的生产工艺是否能够确保产品质量的稳定和一致性。
验证的范围包括关键工艺参数、生产设备和设备清洁程序等。
2.验证计划验证计划包括验证的时间表、验证的负责人和团队成员、验证的具体步骤和方法等。
验证的时间表应根据生产计划和产品特性来确定，验证的负责人应具有相关的经验和知识。
3.关键工艺参数的验证关键工艺参数的验证包括工艺参数的确定、参数范围的确定和参数的控制等。
工艺参数的确定可以通过实验室试验和生产实践来确定，参数范围的确定应根据产品的特性和质量要求来确定，参数的控制应通过设备调试和操作规范来实现。
4.生产设备的验证生产设备的验证包括设备的安装、设备的操作和设备的维护等。
设备的安装应按照设备供应商提供的安装要求进行，设备的操作应按照设备操作规范进行，设备的维护应按照设备维护计划进行。
5.设备清洁程序的验证设备清洁程序的验证包括清洁程序的制定、清洁程序的执行和清洁程序的效果验证等。
清洁程序的制定应根据设备的特性和产品的要求来确定，清洁程序的执行应按照清洁程序进行，清洁程序的效果验证应通过检测方法和检测结果来进行。
6.验证结果的评价和报告验证结果的评价应根据验证的目的和范围进行，评价的方法可以包括数据分析、相关性分析和交叉验证等。
验证报告应包括验证的目的、验证的方法和步骤、验证结果的评价和结论等。
以上是一个关于冻干粉针剂生产工艺验证方案的简要说明，具体的验证方案应根据产品特性和生产条件来制定，并严格按照验证计划来执行。
验证结果的准确性和可靠性对于确保产品质量和安全性具有重要意义。
冻干粉针剂生产设备验证
第三章冻干粉针剂生产设备验证第一节验证方案的准备冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）.详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。
一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述,因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上.冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。
验证方案中还应包括标准操作规程(SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。
其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果,空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度,搁板温度的控制精度,干燥箱内部压力状态，压力控制精度,获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。
验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档.不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质,需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案.因此,在验证方案制定前，要进行充分的准备。
一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。
这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。
第二节冻干有关技术文件的确认要求一、冻干机械系统如前所述,一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成.这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义,验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。
二、测量仪器的校验和维修冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。
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平均回收率（ ％） ８３
ＲＳＤ（ ％） ２．９
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以 乙 腈－ ０．２ ｍｏｌ／Ｌ 醋 酸 铵 溶 液 （ ７０︰３０） 为流动相； 检测波长为 ２５４ ｎｍ。理论板 数按长春西汀峰计算应不低于 ２０００。 ２．３．３ 线 性 关 系 取 长 春 西 汀 对 照 品 适 量， 加 ０．５％枸 椽 酸 溶 液 制 成 每 １ ｍｌ 中 含 １６ μｇ 的 溶 液 作 为 对 照 品 溶 液 。 分 别 进 样 ５、１０、１５、２０、３０ μｌ， 记 录 峰 面 积， 以长春西汀含量为横坐标， 以峰面 积为纵坐标进行线性回归， 回归方程 为 Ａ＝０．０２１１Ｃ＋０．０１３２， Ｒ ＝ ０．９９９６， 结 果 表 明 ： 长 春 西 汀 ０．０８￣０．４８ μｇ 范 围 内线性关系良好。 ２．３．４ 最 低 检 测 限 的 测 定 取 上 述 长 春 西汀对照品溶液逐步稀释， 在上述色 谱 条 件 下 ， 以 Ｓ／Ｎ＝３ 为 标 准 ， 分 别 进 样 ２０ μｌ， 测 得 长 春 西 汀 最 小 检 出 量 为 ０．０２ μｇ（即最小检出浓度度 １ μｇ／ｍｌ）。 ２．３．５ 精 密 度 试 验 取 同 一 份 对 照 品 溶 液， 按上述色谱条件连续进样， 长春西 汀峰面积的 ＲＳＤ （ ｎ＝６， ｎ 为进样次数） 为 ０．５２％， 小 于 预 定 值（ ＲＳＤ≤１％） ， 达 到精密度试验要求。 ２．３．６ 空 白 实 验 取 不 锈 钢 板 一 块 （ 约 ５０ ｃｍ×５０ ｃｍ） ， 与设备材质相同（ ３１６Ｌ 不 锈 钢 材 料） ， 画 线 ， 使 成 若 干 个 １０ ｃｍ×１０ ｃｍ 方块， 按验证方案对试验材 料进行清洁消毒， 取 ３ 个方块， 将洁净 脱 脂 药 签 放 人 盛 有 １０ ｍｌ 注 射 用 水 的 具塞离心管中湿润， 分别擦拭方块， 将 药签放回具塞离心管中洗涤， 每方块 用 ２ 支 药 签 ， 超 声 ５ ｍｉｎ 后 离 心 ， 取 上 清 液 检 测 ， 结 果 在 ２５４ ｎｍ 波 长 处 无 吸 收峰， 表明试验材料对测定无干扰。 ２．３．７ 回 收 率 试 验 在 空 白 试 验 中 的 不 锈 钢 板 上 选 择 ９ 块 面 积 为 １０ ｃｍ×１０ ｃｍ 方 块 ， 分 别 取 含 长 春 西 汀 浓 度 为 ８０、１６０、３２０ μｇ／ｍｌ 的 ０．５％枸 椽 酸 溶 液 各 １ 份， 分别量取 １ ｍｌ 溶液均匀涂 布 于方块上， 每一浓度涂布 ３ 块， 并用电 吹风冷风吹干不锈钢板面； 每块方块 取洁净脱脂药签 ２ 支， 于装有注射用 水 １０ ｍｌ 的具塞离心管中 润湿后， 沿垂 直 方 向 、水 平 方 向 擦 拭 整 个 方 块 ， 将 药 签 放 回 具 塞 离 心 管 中 洗 涤 ， 超 声 ５ ｍｉｎ 后离心， 取上清液检测， 结果见表 ３。
这 样 可 计 算 出 长 春 西 汀 、乙 酰 谷 酰 胺及更昔洛韦的单位面积残留物限度 Ｌｄ 分别为 １．６３、８．１５ 及 ５．７１ μｇ／ｃｍ２。 ２．３ 药品残留物分析方法的建立
用 计 算 出 的 单 位 面 积 残 留 量 Ｌｄ， 并分别对长春西汀及更昔洛韦进行分 析方法学研究。现以长春西汀为例说 明， 长春西汀的检测采用其成品标准 含量测定方法。 ２．３．１ 试 验 仪 器 与 材 料 ＬＣ－ １０ＡＴ ＶＰ 液 相 色 谱 仪 ； 色 谱 柱 ： Ｔｈｅｒｍｏ ＯＤＳ－ ２ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ， ５ μｍ） ； ８００ 离心机； ５０ ｃｍ×５０ ｃｍ 不 锈 钢 板 （ 与 设 备 材 质 相 同） ； 灭 菌 药 签 ； 乙 腈（ 色 谱 纯） ； 长 春 西 汀 对 照 品（ 广 东 省 药 品 有 限 公 司 提 供） ， 所 用 试 剂 均 为 分 析 纯 （ ＡＲ） 。 ２．３．２ 色 谱 条 件 与 系 统 适 用 性 试 验 用
表 ２ 中 ＭＴＤＤ— ——最 低 日 治 疗 剂 量 （ ｍｉｎｉｍｕｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄａｉｌｙ ｄｏｓａｇｅ） ； ＳＢＳ— ——下 批 产 品 的 最 小 生 产 批 量 ； Ｕｗ— ——单 个 制 剂 的 质 量 ； Ｄｄ— ——下 批 产 品 日 最 多 使 用 成 品 数 ； ＳＡ— ——设 备 总内表面积； Ｌｄ— ——表面残留物限度。
溶解性评分 ４ ４ ４
活性及毒性评分 ４ ３ １
总分 ４８ ２４ ８
作者简介： 康兰芳（１９６８－ ）， 男， 本科， 高级工程师， 主要从事药品生产质量管理及药品技师检验工作。
●２００８ 年第 １８ 卷第 ３ 期● ５１
制剂工艺 今日药学
清洁方法中总分最大的产品作为验证 产品的代表。
按照上述方法， 我公司的注射剂产 品所用原料依据多标准分析划分为 ３ 类： ①水中不溶， 碱性溶液中溶解； ② 水中易溶； ③水中不溶， 酸性溶液中溶 解 。 并 分 别 以“ 更 昔 洛 韦 ”、“ 乙 酰 谷 酰 胺 ”、“ 长 春 西 汀 ”为 代 表 。
清洁规程主要包括以下内容： 清洁 的 目 的 、范 围 、参 考 文 件 、职 责 、清 洁 周 期 、清 洁 部 位 的 确 定 、清 洁 剂 的 选 择 、 清洁工具和场地的确定、清洁参数的 确 定 、设 备 的 消 毒 灭 菌 和 贮 存 、清 洁 后 的检查等。
直接接触药品的针剂生产设备表 面消毒应使用无残留的消毒剂 （ 如 ７５％乙醇） ； 清洁剂应使 用成份单一明 确的溶剂， 如注射用水以及用注射用 水配制的氢氧化钠溶液、枸橼酸溶液 等。不应使用对不锈钢材料有腐蚀作 用的清洁剂。
表 １ 三种注射剂的评分情况表
品名 注射用更昔洛韦 注射用阿昔洛韦 注射用奥扎雷格钠
清洁难易度评分 ３ ２ ２
按溶解性对产品进行等级划分并 评分 （ 按处方中溶解度最低的活性成 分计） ： 极易溶解 与易溶（ １ 分） ； 溶解（ ２ 分） ； 略溶（ ３ 分） ； 微溶及不溶（ ４ 分） 。
按活性及毒性对产品进行分类并 评 分 ： 以 最 大 允 许 携 带 量（ Ｍａｘｉｍｕｍ Ａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｃａｒｒｙ Ｏｖｅｒ， ＭＡＣＯ） 的大 小 为 指 标 进 行 考 量 。ＭＡＣＯ 是 指 产 品 Ａ 能 进入到产品 Ｂ 中而不导致风险的最大 量。
我公司冻干粉针剂直接接触药品 的生产设备划分为共用设备及专用设 备。共用设备包括： 备料桶、浓配罐、稀 配 罐 、过 滤 器 、灌 装 加 塞 机 及 管 道 ； 专 用设备为脱炭用钛棒过滤器。
按清洁难易程度对产品进行等级 划 分 并 评 分 ： 容 易 清 洁（ １ 分） ； 相 对 容 易 清 洁（ ２ 分） ； 难 以 清 洁（ ３ 分） ； 很 难 清洁（ ４ 分） 。
冻干粉针剂的生产工艺相对复杂， 属风险系数较高的注射剂范畴， 故对 我公司冻干粉针剂车间生产设备情况 的清洁验证的有效性进行探讨。
１ 设备清洁规程（ 草案） 的制定
设备清洁验证的目的是对企业所 制 定 的 清 洁 规 程（ 草 案） 进 行 确 认 ， 证 明其有效性和合理性， 保证所残留的 活性成分、残留清洁剂及微生物等控 制在可接受标准内。
关键词： 冻干粉针剂； 生产设备； 清洁验证
中图分类号： ＴＱ４６０．５
文献标识码： Ａ
文章编号： １６７３－ ４６１０（ ２００８） ０３－ ００５１－ ０３
实施 ＧＭＰ 的目的就是要解决药品 生 产 过 程 中 的“ 污 染 、交 叉 污 染 、混 淆 、 差错”等问题， 药品生产各工序结束 后， 采用有效的清洁剂和清洁方法将 制药设备中的残留物和微生物清除显 得 尤 为 重 要 。 因 此 ， 制 订 出“ 有 效 、合 理 ”的 设 备 清 洁 ＳＯＰ， 并 对 其 进 行 验 证 是 制 药 企 业 实 施 ＧＭＰ 管 理 的 一 项 重 要内容。
由 于 ＭＡＣＯ 越 小 ， 表 明 药 物 的 毒 性 越 大 ， 故 采 用 ＭＡＣＯ 的 倒 数 或 对 ＭＡＣＯ 的 倒 数 打 分 ： ≤１ （ １ 分） ； １～９．９ （ ２ 分） ； １０～９９（ ３ 分） ； ≥１００（ ４ 分） 。
依据上述多标准分析的方法选择 要验证的产品： 总分＝清洁难度分数× 溶 解 性 分 数×活 性 及 毒 性 分 数 。以 同 类
今日药学 制剂工艺
冻干粉针剂生产设备清洁验证的探讨
康兰芳， 林春洁， 吕春霞， 姜 莲（ 汕头市八达制药有限公司， 广东 汕头 ５１５１００）
摘要： 通过对冻干粉针剂生产设备清洗规程（ 草案） 制定、验证方案的确定、方案的实施、验 证结果的评估及报告、监控与再验
证等流程进行探讨， 以及对设备清洁验证实例分析探索“有效、合理”的验证方法。
产品品种较多时， 首先应对不同的 清洗方法进行分类， 并筛选出不同清 洗方法具有代表性的品种， 这就应采 用“多标准分析”。多标准分析包括 ５ 个步骤： ①设备及产品分组； ②按照清 洁难易度对产品分类； ③按照溶解性 对产品分类； ④按照活性及毒性对产 品分类； ⑤选择用于验证具有代表性 的品种。
２ 清洁验证方案的起草、会签、批 准及培训
验证方案是为实施验证而制定的 一 套 包 括 待 验 证 项 目（ 系 统 、设 备 或 工 艺） 、目 的 、范 围 、标 准 、步 骤 、记 录 、结 果 、评 价 及 最 终 结 论 在 内 的 文 件 。
设备清洁验证方案由清洁验证实 施 小 组 负 责 起 草 ， 生 产 部 、质 量 部 、工 程部负责人会签和修改补充， 验证总 负责人批准。验证方案的起草应进行 以下几个方面的工作： ２．１ 多标准分析， 找出不同清洗方法中 具有代表性的品种
表 ２ 三种注射剂最低日治疗剂量及相关工艺数据
品名 注射用长春西汀 注射用乙酰谷酰胺 注射用更昔洛韦
ＭＴＤＤ／ｍｇ ２０ １ ００ ７００
Ｓ ＢＳ ／ｋｇ ３０
Ｕｗ／ｇ １
Ｄｄ／ 瓶 ４
Ｓ Ａ（ｃｍ２） ９．２×１ ０４中没有加活性炭及脱炭过滤， 故其总表面积相对要小。