冻干粉针剂工艺

冻干粉针剂的工艺流程图及环境要求

生产工艺流程及环境区域划分示意图

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冻干粉针剂认证检查的要点

冻干粉针剂指在低温真空的环境下先将配制好的药液预冻然后升华干燥成粉末状态的一种制剂。根据药品新版GMP原则要求，结合冻干粉针剂生产影响药品质量的关键环节，提出冻干粉针剂GMP检查要点，旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实。

1、机构与人员

a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。

b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。

2、厂房设施的管理要点及检查重点

a)洁净区：

我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：

浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行；

稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作应在10000级洁净区内进行；

物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。

中国药典规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。

微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。

b)空气净化系统

应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。

初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。

空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。

c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施

这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。

d)注射用水(WFI)系统

以纯化水为原水，经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。

注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀，设计和安装应避免死角和盲管；

储罐应密闭，并安装有经完整性检查合格的无菌级别的疏水性过

滤器，设有保温装置；

管道通过卡箍连接，有一定的倾斜度，最低位出水，阀门用隔膜阀而不是球阀；

注射用水的储存应采用80o C以上保温或65o C以上保温循环，应有温度控制和指示装置；

设有必要的取样口包括注射用水储罐的入水口、总出水口和总回水口，并便于取样；

储罐、增压泵、管道可以排空便于清洁、消毒或灭菌。

e)纯蒸汽系统

纯蒸汽通常用于与产品接触物品的灭菌及产品的最终灭菌，质量应符合要求，纯蒸汽系统应经过验证并定期监测。

3、设备

a)配制系统

称量用秤的精度应符合物料的称量要求，并定期校验，贴有合格标志。

配制罐体积应与生产批量相匹配，材质应符合要求，禁用铁类容器或露铁搪瓷桶，配有搅拌、降温等装置，可定容。配制罐宜自带称量系统或液位电极、或液位标尺，如采用玻璃液位管应能拆卸，以便清洗。

因配制需要在低于30℃、 CO2饱和的注射用水溶解原辅料，应有有效的控温装置，CO2输送管道终端应连有0.45 μm或精度更高的疏水性过滤器。

配有粗滤所需要的0.45μm 过滤器。

配有终端过滤所需要的2个0.22μm过滤器及过滤器完整性测试设备。过滤器的安装应符合工艺要求，一个0.22μm的过滤器应可能接近灌封机（欧盟无菌药品附录要求），与产品直接接触的过滤器材质应不得吸附药液组分和释放异物（应有验证数据支持）。

反复使用的过滤芯应灭菌干燥后保存，并规定有灭菌有效期和使用次数。

配制系统宜采用密闭系统，并配有自动清洗、消毒或灭菌装置。

管道通过卡箍连接，使用结束应能排空。

b)洗瓶与灭菌

洗瓶机：应安装在100000级洁净区。洗安瓿能力应能满足工艺需要，洗净后安瓿的清洁度符合要求。

隧道烘箱：应安装在100000级洁净区，分为预热、高温、冷却三个部分，应有温度记录装置，应有传送速度显示仪，温度控制仪与温度记录装置应分开。传送带不得穿越十万级与万级区域，应分段。

定期检测隧道烘箱内洁净度和风速，如：尘埃粒子、沉降菌等数据。高效过滤器应定期或根据两端压差的变化情况进行更换，更换后应进行检漏试验。

c)液体半加塞灌装机组联动线

灌封系统：应安装在10000级洁净区，能有效控制装量，灌装过程中药液无溅壁现象，安瓿封口完好。

灌装头、灌装管道等灌装器具应按规定的程序清洁、消毒或灭菌。

灌封速度，达到产量要求。

灌装量准确性，应符合中国药典规定，以容积法检查，装量误差≤2.5％

半加胶塞正确成功率≥99％（对半加塞正确性检查用目测法，认可标准是无压斜和涤槽胶塞槽外露）；胶塞定向失误率≤3‰，缺瓶不灌装动作完成率100％，工作时的挤瓶破损率＜1‰。

灌封后的澄明度测试，灌封后的澄明度≥96％；灌封时的不溶性粒子的测试，应符合中国药典中。

控制与显示关键参数的仪表如：温度、传送速度应经过定期校验，并贴有合格校验标签。

d)文件

每台主要设备都应建立设备使用标准操作程序（SOP）、清洁、消毒或灭菌标准操作程序、维护保养标准操作程序、使用记录和设备档案。

4、物料的管理要点及检查重点

a)物料的采购

应由具有产品专业知识的人员负责，从企业质量审计合格的供应商处采购。

内包装材料为低硼硅玻璃安瓿，应符合国家药用包装容器（材料）标准，标准号：国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002。

b)原辅料的检验、贮存及分发

物料应保存于企业规定的适宜的环境中并有明确的标识，质控部