冻干粉针剂生产设备验证

第三章冻干粉针剂生产设备验证

第一节验证方案的准备

冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）。详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。

一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述，因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上。

冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。验证方案中还应包括标准操作规程（SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果，空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度，搁板温度的控制精度，干燥箱内部压力状态，压力控制精度，获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档。

不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质，需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案。因此，在验证方案制定前，要进行充分的准备。一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。

第二节冻干有关技术文件的确认要求

一、冻干机械系统

如前所述，一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成。这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义，验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。

二、测量仪器的校验和维修

冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。由于仪器仪表都有测量误差（该误差值为测定值减去真实值），所以在仪表使用中

引入了精度的概念。仪表的测量精度与冻干工艺过程中温度、压力等物理量的数值可靠程度直接相关。例如，冻干机中使用的热电偶和测温电阻，测温电阻的测温精度比热电偶高。同时，热电偶的温度响应速度比测温电阻快。因此，究竟使用何种测温元件，须根据工艺监控的范围要求及仪器的测量精度来决定。

虽然测定仪表的精度在控制系统的设计中已经予以考虑，但为了使验证过程获得的

数据准确可靠，在验证前后仍必须对仪表进行校准。

三、公用系统

冻干工艺相关的其他辅助系统，如氮气、冷却水、制药用水系统、压缩空气、纯蒸

汽及工业蒸汽等，由于它们对冻干工艺的影响很大，因此需要根据冻干剂生产的要求进

行确认，确认它们的对冻干工艺的保证能力。这些系统的技术文件及确认中得到的有关

记录也应按验证的要求归档。

第三节冻干机械设备的确认

根据ISO13408—3冻干机设计的有关要求，前验证的设计确认中，应包括以下内容：

1、冻干机的设计应该有利于干燥箱和真空冷凝器的清洁和灭菌（符合用户指定的清洁和灭菌程序）。

2、冻干机装载、卸载的门，已最终灭菌内包材料暴露处，灌封作业处在百级以上的高洁净控制区域。

3、冻干作业百级以上的高洁净控制区域内环境监测及其他中间控制均不得对产品造成污染。

4、冻干机的设计和安装应能防止由于机械泄漏或暴露所致的微生物污染。

5、设备的内外表面均应光滑，门或其他附加物（如门栓等）的数目应尽可能减少，应对附加物的数目、位置和表面光洁度严格控制。

6、设备的空气过滤系统应能对进入箱体的空气进行除菌，空气过滤器的放置位置也

应方便进行过滤器的完整性测试实验。

7、冻干机的搁板及其升降系统的设计应能防止冷凝物在其间残留，要求搁板平整光

滑，有较低的表面粗糙度。

冻干工艺的验证过程中，冻干机械设备的设计确认与各个性能参数确认占有重要的地位。工艺的技术参数要求最终都是由执行该工艺过程的机械设备来完成的，因此冻干工艺验证之前，应对冻干系统所包括机械设备的设计能力进行确认，切实证明冻干系统中各设备的运行状况、系统整体运行时的各种参数和运行的可靠性都能够达到预定的设计能力，从而能够最终满足产

品的冻干工艺要求，使产品的生产过程能够始终如一地获得预期的结果。以下所述设备确认项目、试验方法和各种物理参数指标可供验证时参考。

一、冷冻机冷却性能确认

在冻干过程中，冷冻机的作用是将制品溶液的温度降至溶液的三相点温度之下，并向制品干燥过程提供冷冻能量。制冷，通常采用蒸气压缩的制冷循环方式，蒸气压缩制冷循环原理如图4—3—1所示。通过冻干机干燥箱内的导热隔板或真空冷凝器，吸热后的低温制冷剂蒸气经过

成为高压的液体高温高压的制冷剂液体，高温制冷剂液体再经过膨胀阀节流膨胀成为低温制冷剂液体，通过蒸发器放热为冻干机提供制冷量，完成一个制冷循环过程。

冷冻系统的能力，通常需在空载与模拟满载两种状态下进行确认。由于介质间接热交换传递能量法容易保持搁板各部位温度的均一性，它在工业上广泛应用，现将此法为例展开讨论。

1、冻干机制冷方式的设计确认

由于冻干制品在整个冻干工艺过程中，对制冷状态的要求变化很大，冻干机采用的制冷方式给干燥工艺过程的影响必须加以考虑和确认。

成这一步后，被蒸发的制冷剂（气体）又按上述方式返回到制冷机内，如此循环，连续制冷。为了避免制冷剂液体的液压缩，在制冷机的吸气口设置有贮液器。制冷剂液体的蒸发流量，须靠膨胀阀检测蒸发器出口的过热度来控制。

负荷变动不大的设备，制冷机通过开启、停止运行（例如电冰箱，冷库等一般的冷冻系统的运行）可以没有任何问题。

而冻干机中制冷系统的特殊问题首先是其温度变化范围特别大，其次是冻结干燥工艺过程制冷负荷变化剧烈，三是长期在低效率下运行，这些都是在确认中必须加以考虑的问题。

（1）冻干工艺制冷的问题

①温度范围较宽冻干机工作的温度范围较宽，在一个冻干工艺过程中，制品干燥过程的温度通常需要在-40～50℃之间变化，起水分捕集作用的真空冷凝器内的温度需要始终维持在

-70～-50℃之间，即导热搁板层的冷却可能从常温冷却直至-60～-50℃。冷却的时间为1～1.5h，真空冷凝器系则可能需要冷却到-70～-50℃。

②冻结干燥工艺过程制冷负荷变化剧烈冻结真空干燥工艺的缺点之一，就是干燥过程的能耗高。其中，能耗高主要体现在整个干燥工艺过程中，制冷负荷变化剧烈。例如，导热搁板系统中，在冻干工艺的不同阶段，需要对导热媒体进行预备冻结制冷；干燥时又需要将导热媒体升温；温度超过干燥工艺的控制范围时还需要再冷却，等等。而对真空冷凝器系统，需要连续将温度控制在-50℃以下。因此，冻干机的制冷系统通常需要在恶劣的制冷工况条件下运行，严重地影响冷冻机的制冷效率。

③制冷机长期运行在低效率的无负荷状态下因为冻干工艺的一次、二次干燥阶段时间很长。在干燥阶段内，只需要少量的冷源就可以满足干燥过程的低温控制要求。但在冻干工艺过程中，制冷机需要在真空状态下低负荷或无负荷状态下长时间运转，在冻干全过程中，必须将系统控制在供货厂商规定的条件下运行。

（2）冻干机常用的制冷形式

①直接膨胀式制冷的真空冷凝器直接膨胀方式制冷的真空冷凝器（冻干机系统）（图

4-3-2,）其主要的制冷原理是使制冷剂在冷却管内直接膨胀、蒸发，蒸发的制冷剂气体通过制冷压缩机压缩、冷凝。通常，采用制冷贮液器的设置、压缩机高温排气管的旁通，无负荷时、将高温排气作为模拟负荷直接引至制冷机来调控制冷负荷，提高制冷机的效率。冻干工艺过程中，一次干燥（升华干燥）过程中停电或其他事故发生时，直接膨胀式制冷的真空冷凝器控制系统真空下降的能力比较差。