第二十一章 有机合成基础

第二十一章有机合成基础简单有机化合物的制备及复杂化合物的合成是有机化学研究过程中的主要任务。

有机合成是有机化学中的重要分支。

出于基础理论和实际应用研究的需要，人们在从事新化合物的合成的同时，也在不断的优化已知化合物的合成工艺路线，开发出了许多新的更经济、更环保的合成反应。

有机合成的中心任务主要包括：1）以具有特殊用途或目的的分子为目标，设计合成路线并进行实施；2）以特定的价廉易得的天然原料为起始物，经过合成转化成价值高的产品；3）以特定的反应，特别是新反应为对象，研究它们在有意义的化合物的合成中的潜在应用。

有机合成设计的主要内容包括有机分子骨架的形成和官能团的引入及转化两个方面。

分子骨架的形成主要包括碳碳单键、不饱和键以及碳环与杂环的形成方法，它是有机合成的核心内容。

本章将主要介绍碳基本骨架的形成途径、常见官能团的合成方法、以及反合成分析的基础知识。

21.1 碳氢分子骨架的形成复杂有机化合物可以看成是以烃类分子为基本骨架，在特定位置上引入各种不同的杂原子或官能团后形成的。

构建分子骨架的具体内容主要包括C-H键、C-C键、C=C键、C≡C 键及碳环的形成方法。

21.1.1 C-H键的形成方法在有机合成中，为了构建特定的碳链结构，常需要借助特定的官能团作为辅助基团。

在碳链结构构建成功后，这些官能团需要转化成C-H键。

形成C-H键的一般方法包括：1）利用碳负离子夺取一个质子；2）利用催化加氢和氢解反应；3）利用负氢试剂的亲核取代反应（表观上的还原反应）；4）碳自由基的攫氢反应。

一、碳负离子法一般而言，碳负离子主要是通过还原试剂还原特定官能团化合物而生成的中间体。

下面对各种形成方式作简单介绍。

1）卤代烃与碱（土）金属的反应除氟代烃外，卤代烃可以与金属镁反应，形成相应的格氏试剂。

格氏试剂与含酸性氢原子的化合物反应，则可以得到卤素被氢原子取代的产物。

例如：OCH3Br ClOCH3 Br OCH3MgBrClH O+OCH3ClOH HBr Br Mg, THF3+2）碱金属还原不饱和键的反应在低温下，含苯环的化合物可以被锂（钠）在液氨中还原成1，4-环己二烯化合物，该过程称为Birch 还原反应。

OCH 3Li, NH (liq)OCH 3非末端炔烃也可以被锂（钠）在液氨-乙醇中还原成反式烯烃：PhCH 3Na, NH (liq)C 2H 5OHPhH33）水合肼还原醛酮羰基的反应一些对碱较稳定的醛酮的羰基，可以在KOH-二缩乙二醇，二甲亚砜等高沸点溶剂中用水合肼还原成亚甲基（Wolff-Kishner-黄鸣龙反应）。

例如：OCH 2OHKOH, NH 2NH 2二缩乙二醇CH 2OH二、催化加氢与氢解反应在特定的过渡金属催化下，不饱和有机化合物可以与氢气发生加成反应，形成新的C-H 键。

例如：COOEtNi, H2COOEt PhCH 2OR喹啉HPh CH 2OR H含有苄氧或苄胺基团的化合物在Pd-C 催化下，易发生裂解反应。

例如：O COOH2HOAcCH 3HOCOOH+N PhCH 2OHNH CH 2OHH , Pd/C EtOHCH 3+另外，碳卤键也可以通过催化加氢进行裂解。

例如：Cl CH2NHCH2CH2C6H5H (2.5 atm), Pd/CCH2NHCH2CH2C6H586 %+ C6H5CH2CH2NH24%COCl24喹啉CHO74-81 %三、负氢试剂的还原卤代烃的C-X键可以被氢化铝锂、硼氢化钠等负氢试剂还原成C-H键。

芳基C-X键比烷基的较难还原，C-I键最易被还原。

烷基碘化物在二甲亚砜等溶剂中甚至可以被硼氢化钠还原，还原反应一般按S N2历程进行。

ClI+ LiAlH4rt, 24 hClC HH3+ LiAlD4THF回流3H5酰氯的C-Cl键可以选择性地被三叔丁氧基氢化铝还原成C-H键，得到较高产率的醛。

例如：O2N COCl LiAlH(OBu-t)3二乙二醇二甲醚- 78CO2N CHO1 mol1 mol+81%氰基硼氢化钠也可以用于选择性地还原碳卤键。

例如：OPh CH2BrHMPA, 70o C OPh CH33四、三丁基氢化锡的还原三丁基氢化锡是一个很有效的脱卤试剂。

在自由基引发剂，如过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，的存在下，它能选择性地将C-X键还原成C-H键。

例如：OCH3CH3Cl33OCH3CH3HCl33321.1.2 碳碳单键的形成形成C-C键的主要方法包括：1）碳中心亲核试剂的烷基化反应；2）碳中心亲核试剂的酰化反应；3）碳中心亲核试剂与不饱和羰基化合物等的Michael加成反应；4）自由基偶联反应；5）过渡金属催化偶联反应。

有机合成中常用的碳中心亲核试剂主要包括：1）有机金属试剂；2）具有活泼氢的亚甲基或甲基化合物；3）炔盐；4）烯胺、烯醇硅醚等中性试剂；5）叶立德试剂。

一、碳中心亲核试剂的烷基化反应最简单的烷基化反应是碳负离子与卤代烃或对甲苯磺酸酯等烷基化试剂的亲和取代反应。

例如：PhCH2Cl + CH2(COOEt)2PhCH2CH(COOEt)2PhCH2Cl + NaCN PhCH2CN + NaCl 环氧乙烷也可以用作烷基化试剂，得到碳链延长二个碳的产物：PhMgBr +OTHFPhCH2CH2OH3+醛和酮也可以看作烷基化试剂，反应后可以在亲核试剂的碳中心原子上引入羟甲基或羟烷基。

例如：CH3NO2 + CH2OEt3NHOCH2CH2NO2(CH3)3CMgCl + CH2O(CH3)3CCH2OHEt2O3+C CHPh+ CH2=CHCH2Cl2C CPh CH2CH=CH2芳香醛与α-溴代或氯代羧酸酯在活性锌粉作用下，可以得到中等产率的α-羟基羧酸酯，这一反应过程被称为Reformatsky反应。

例如：CHO+ BrCH2COOEt1) Zn3COOEtOH醛与仲胺在酸性条件下形成的亚胺正离子也是一个有用的胺甲基化试剂，可以与多种碳中心亲核试剂进行反应。

例如：PhCOCH 3 + CH 2O + Et 2NHPhCOCH 2CH 2NEt 2OHOHCH 2NEt 2+ CH 2O + Et 2NH二、碳中心亲核试剂的酰化反应常用的酰化试剂主要是羧酸衍生物，腈在某些场合也能充当酰化试剂。

羧酸衍生物作为酰化试剂的反应性很不相同，其大小次序为：RCONR 2' < RCOOR' < RCOOAr < RCON 3 <(RCO)2O < RCOX活性较低的酰化试剂一般需要与亲核能力很强的试剂反应。

例如：PhLi + CH 3CH 2CONMe 2THF H 3O +PhCOCH 2CH 3(CH 3)3CMgCl + PhCNEt 2O3+PhCOC(CH 3)3羧酸酯是一种较温和的酰化试剂，与较强的碳亲核试剂反应得到酮类化合物。

由于酮羰基的活性比酯的高，反应过程中会产生亲核试剂与酮进一步反应造成的副产物。

例如，格氏试剂与三氟乙酸乙酯在低温下反应，主要得到三氟甲基酮；而在较高温度下，则会得到相当多的叔醇：PhMgBr +CF 3COOEt3+PhCOCF 3 + Ph 2C(CF 3)OH甲酸酯是一种有效的甲酰化试剂，可以与酮等在碱催化下反应。

例如：O+ HCOOEt2OCHO70%分子内的酰化反应可以用于合成环状化合物。

例如：OCOC 6H 5COCH 3KOH 吡碇， 50C3+24OHCOCH 2COC 6H 5OO85%94%具有α-氢的酯在强碱作用下，会发生酯缩合反应，主要得到以烯醇盐形式存在的产物，经酸化后转化成β–酮酸酯。

在这种请况下，酮羰基不易与亲核试剂发生进一步反应。

分子内酯缩合反应可以得到较高产率的环状β–酮酸酯。

例如：COOEtCOOEt EtONa PhCH 3, 回流COOEtO -Na +HOAc2OCOOEt 75-80 %酸酐是一个较活泼的酰化试剂，可以与各种亲核试剂发生酰化反应。

酰氯的反应活性很高，在不同条件下可以与各种亲核试剂发生酰化反应。

例如，酰氯与氰化钠反应，可以得到酮腈化合物；在碱作用下，丙二酸二乙酯可以与酰氯反应得到2-酰化产物，后者进一步反应可以得到脱羧产物。

例如：CH 2(COOEt)2催化量 Mg EtOHEtOMgCH(COOEt)2COClNO 2COCH(COOEt)2NO 2H 2SO 4, H 2OHOAc, 回流COCH 3NO 283 %EtOMgCH(COOEt)烯胺可以与酰氯反应，可以得到中等产率的1，3-二酮化合物。

三、碳中心亲核试剂的Michael 加成反应烯醇盐与Michael 受体间的Michael 加成反应是构建碳链的重要方法之一。

常用的Michael 受体主要有α，β-不饱和醛酮、α，β-不饱和羧酸酯、丙烯腈和硝基烯烃等，形成碳负离子的试剂包括含活泼氢的亚甲基化合物、硝基烷烃、烯胺以及氰化钾（钠）等。

反应示例如下：PhPhO+CH 2(COOEt)2六氢吡啶EtOH,回流PhPh CH(COOEt)2O98 %OO+Et 3N t-BuOH, H 2OOONCH 2CCH 2CN77%2 CH 2=CHCN(CH 3)2CHNO 2 + CH 2=CHCOOCH 3PhCH N(CH )OH+-H 3CCOOCH 3CH 3NO 280%NOCH 2CH 2COOCH 3CH =CHCOOCH 二氧六环，回流60%3++ KCN270o CPhCOOEtCOOEtPhCOOEt COOEtCNHCl, H 2OPhCOOHCOOH70%四、自由基偶联反应酯等羰基化合物在金属还原下，会形成双分子偶联产物（偶姻反应）。

例如：COOEt3OOHCOOEtCOOEt OHO 3芳基重氮盐与不饱和化合物在氯化亚酮的作用下，可以发生芳基化反应（Meerwein 反应）。

例如：PhN 2++OCOCH 3337o CH 3CPhON 2+ Cl-O 2NOOOONO 235-45%+CuCl1924年Gomberg 和Bachmann 发现，芳香重氮盐在碱性条件下与其它芳香族化合物偶联生成联苯或联苯衍生物。

反应是通过自由基历程进行的。

N 2+Cl -+五、过渡金属催化偶联反应偶联反应（Coupling reaction ）是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。

狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键生成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。

下面对各种偶联反应作简单介绍。

1）Wurtz-Fittig 反应1855年，法国化学家Wurtz 发现卤代烷和金属钠作用后，生成了含碳原子数增加1倍的烷烃。

上述反应对伯卤代烷较为适宜，叔卤代烷则形成烯烃。