DMSO作为新的合成子在有机合成中的应用研究进展

DMSO作为新的合成子在有机合成中的应用研究进展王琪琳;王文博;卜站伟;徐小英【摘要】二甲亚砜(DMSO)不但可以作为有机溶剂,同时还可以作为反应试剂,在有机合成中得到了广泛的应用.由于其具有来源广、价格低廉、操作简单等优点,近年来将DMSO作为反应试剂应用于有机合成反应引起了广大化学家的关注.本文作者对近几年来DMSO作为合成子在有机合成中的应用按照引入官能团的种类进行了总结,详细阐述了其转化为甲磺酰基、甲酰基、氰基、甲硫基等官能团的方法学研究,以期为开发DMSO新的应用提供参考依据.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2015(026)003【总页数】9页(P221-229)【关键词】DMSO;官能团;合成子;转化【作者】王琪琳;王文博;卜站伟;徐小英【作者单位】河南大学化学化工学院,河南开封475004;中国科学院成都有机化学研究所不对称合成及手性技术重点实验室,四川成都610041;河南大学化学化工学院,河南开封475004;河南大学化学化工学院,河南开封475004;中国科学院成都有机化学研究所不对称合成及手性技术重点实验室,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】O621.3DMSO 是一类非常重要的有机化合物，具有来源广、低毒、高极性、高沸点、与水混溶等优点.DMSO是一类优良的反应溶剂，广泛地应用在有机合成中；它还可以用作氧化剂，主要用于一些官能团的氧化，如Swern氧化[1]；此外，DMSO 还是一类新的合成子，被用于含硫官能团和其他一些重要官能团的引入，如甲磺酰基、甲酰基、甲硫基、氰基等(图 1)，合成一些重要的有机化合物，这些化合物是很多药物以及天然产物的核心骨架[2]，另外，引入这些官能团后还可以进行一系列后续的化学转化，从而衍生出结构更加新颖、骨架更加复杂多样的化合物，不仅为药物筛选提供了新的分子源，同时还可以提高药物筛选的成功率.因此，对DMSO的研究具有十分重要的理论意义和实践意义.本文作者将近几年来DMSO作为合成子在有机合成中的应用按照引入官能团的种类进行了总结，详细阐述了其转化为甲磺酰基、甲酰基、氰基、甲硫基等官能团的方法学研究，以期为开发DMSO新的应用提供参考依据.芳基甲基砜是一类非常重要的活性骨架，广泛存在于很多天然产物以及药物中间体中(图2)，具有重要的生理活性，如抗菌、抗肿瘤活性等[3].另外，它还是一类非常重要的有机合成子，可以进行多种化学转化，从而衍生为更加丰富多样的化合物[4].鉴于其重要性，合成该类化合物具有十分重要的意义.二甲亚砜是一类很好的甲磺酰化试剂，通过与芳香烃反应可以高效地构建芳基甲基砜.2012年，YUAN等[5]报道了氧化亚铜催化的卤代芳烃和DMSO发生的甲磺酰化反应，在O2的作用下，以高达96%的收率得到了一系列芳基甲基砜(图3).该反应的普适性较好，对碘代芳烃和氯代芳烃都能得到很好的结果.另外，作者还通过控制实验与同位素标记实验，验证了反应可能进行的机理(图4).在反应过程中，O2起着氧化剂的作用，在氧化亚铜-乙酰丙酮复合物的催化作用下，O2和卤代芳烃分别被活化形成中间体A和中间体B；然后中间体A把DMSO氧化成二甲砜，在叔丁醇负离子的亲核进攻下，二甲砜的C-S键断裂产生中间体C，同时释放出甲基叔丁基醚；最后中间体B和中间体C发生反应生成芳基甲基砜，从而释放出催化剂完成催化循环.甲酰基是一类非常重要的官能团，可以进行多种化学转化，从而衍生出结构多样的有机化合物.引入甲酰基多采用Vilsmeier-Hack合成法[6]、Reimer-Tiemann合成法[7]、Rieche合成法[8]和Friedel-Crafts酰基化[9]等方法，但是这些方法的反应条件相对苛刻，需要过量的强酸或强碱，同时要求严格无水.相比之下，DMSO是一类很好的甲酰化试剂，在相对温和的条件下，即可在芳环上引入甲酰基.2000年，SUZUKI课题组[10]以DMSO为起始原料，在强碱的作用下，实现了2,4-二硝基苯胺的3-甲酰化反应(图5).有意思的是，该反应的区域选择性较好，甲酰化反应发生在位阻相对较大的3-位.2012年，CHIBA课题组[11]用DMSO作为甲酰化试剂，实现了吲哚3-位的甲酰化反应(图6).该反应在三氟乙酸铜和DABCO的共同作用下，以中等收率得到了一系列3-甲酰基吲哚.值得一提的是，该反应对吡咯环的甲酰化反应也适用，以N-苯基吡咯为起始原料时，以29%的收率得到了2-甲酰化的吡咯衍生物.2013年，ZHANG课题组[12]报道了铜盐催化的脒的环化反应(图7).在三氟甲磺酸铜的催化作用下，用氟试剂作为氧化剂，DMSO和脒发生环化反应，以中等至优秀的收率得到了一系列喹唑啉衍生物.通过初步的机理研究发现，DMSO起到了甲酰基的作用，和脒基团中的氨基形成亚胺离子中间体G，继而发生后续的串联反应形成喹唑啉(图8).2013年，CHENG等[13]报道了铵盐促进的吲哚的甲酰化反应(图9).在醋酸铵的作用下，N-甲基吲哚与DMSO、水在空气中反应30 h后，以62%的收率得到3-甲酰基-1-甲基吲哚.O2的存在对反应不利，当反应在N2中进行时，收率可提高至79%.随后作者对底物范围进行了考察，均得到了不错的结果(收率为58%~95%).有意思的是，将醋酸铵换为碳酸氢铵时，得到的是3,3’-二吲哚甲烷(图9).2014年，ZHANG课题组[14]以DMSO为反应溶剂和反应试剂，实现了2,3-二氢吡咯的氧化/甲酰化串联反应(图10).在CuI的催化作用下，O2为氧化剂，三氟醋酸为添加剂，以高达87%的收率得到了一系列2-甲酰基吡咯衍生物.该反应对R2为吸电子取代基的底物普适性较好，而当R2为Me或H时该反应无法进行.随后该课题组又将该催化体系改为FeCl3，也得到了不错的结果[15].通过条件筛选发现，当采用60%(物质的量分数)的FeCl3时反应效果最佳，最高可以获得81%的收率(图11).最近，CAO课题组[16]采用醋酸铜为催化剂，咪唑类化合物与DMSO作用，以72%~83%的收率获得了一系列3-甲酰基并环咪唑类化合物(图12).后来作者通过控制实验条件，证明该反应采用的是自由基机理(图13).首先，在催化剂和O2的作用下，咪唑类化合物和DMSO发生单电子转移的氧化反应，分别生成中间体A 和甲基自由基；随后中间体A和和甲基自由基发生偶联反应生成3-甲基化的咪唑类中间体B；在铜盐和O2的作用下，中间体B继而发生单电子转移反应生成中间体C；C被O2捕捉生成D；最后D转变为3-甲酰化的目标产物.芳基腈是很多药物以及天然产物的核心成分，也是染料、除草剂的基本组成部分[17]，此外，氰基还是一类非常重要的官能团，可以转换为醛、酸、胺、脒等[18].鉴于芳基腈的重要性，合成该类化合物具有十分重要的意义.传统的合成该类化合物的方法主要有Sandmeyer合成法[19]和Rosenmund-von Braun合成法[20]，但是他们具有反应步骤多的缺点，另外“氰源”多为MCN(M= Cu,K,Na,Zn,TMS)[21]，毒性较大，因此有必要发展一种相对安全、步骤简单的合成方法.2011年，CHENG课题组[22]报道了以DMSO和NH4HCO3结合作为“氰源”，进行N-烷基取代吲哚的3-位氰化反应(图14).该反应在PdCl2和Cu(OAc)2的共同作用下，以65%~91%的收率高选择性地得到了3-氰基取代的吲哚衍生物.甲基芳基硫醚也是一类重要的活性骨架，广泛存在于很多具有生理活性的药物中[23].而DMSO是一类简便易得、条件温和、操作简单的甲硫化试剂，对于合成甲基芳基硫醚起到了关键性的作用.2010年，QING课题组[24]以DMSO为甲硫化试剂，实现了芳环的甲硫化反应(图15).该反应以CuF2为催化剂，K2S2O8为氧化剂，以中等的收率得到了甲基芳基硫醚.在该反应中，邻位吡啶杂环对反应的顺利进行起到了至关重要的作用，若换为联苯则反应无法进行.2011年，CHENG课题组[25]实现了卤代芳烃的甲硫化反应(图16).在铜盐和氟化锌的共同作用下，碘代芳烃和溴代芳烃均可以和DMSO反应，以68%~93%的收率得到了一系列甲基芳基硫醚.2012年，GAO课题组[26]报道了AgF催化芳香杂环的甲硫化反应(图17).杂原子芳香烃与DMSO在醋酸铜的作用下进行反应，以高达95%的收率获得甲基芳香杂环硫醚.2013年，ROYCHOWDHURY课题组[27]采用DMSO-POCl3体系，实现了基于咪唑结构的芳香稠环以及吲哚的甲硫化反应(图18).其反应温度相对较低，在5~20 ℃反应20 min即可反应完全，并且以不错的收率得到了一系列甲硫化产物. 此外，DMSO还可以参与Pummerer类型的反应，形成单取代二甲基硫醚类化合物.2012年，HUANG课题组[28]以吲哚和DMSO为起始原料，在醋酸铵和溴化亚铜的作用下，以41%~90%的收率得到了一系列3-甲基硫甲基取代吲哚(图19)，该类化合物广泛存在于一些生物碱中，具有杀虫活性[29].综上所述，DMSO已成为引入一些官能团的重要合成子.由于其具有廉价易得、操作简单等优点，近几年来已经成为一个研究热点，由此涌现出大量高效的合成新反应.但是，在机理和底物范围方面，机理研究还不够透彻，底物仅限于具有芳香烃的官能化反应，而对于其他类型化合物的官能化还需进一步研究.此外，反应温度一般较高，寻找更加温和的反应条件仍是需要解决的问题.【相关文献】[1](a) OMURA K,SWERN D.Oxidation of alcohols by “activated” dimethyl sulfoxide.A pre parative,steric and mechanistic study [J].Tetrahedron,1978,34(11):1651-1660;(b) MANCUSO A J,BROWNFAIN D S,SWERN D.Structure of the dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride reaction product.Oxidation of heteroaromatic and diverse alcohols to carb onyl compounds [J].J Org Chem,1979,44(23):4148-4150.[2](a) GANGJEE A,ZENG Y B,TALREJA T,et al.Design and synthesis of classical and nonclassi cal 6-arylthio-2,4-diamino-5-ethylpyrrolo[3,3-d]pyrimidines as Antifolates [J].J Med Chem,2007,50(13):3046-3053;(b) MARTINO G,EDLER M C,REGINA G,et al.New arylthioindoles:potent inhibitors of T ubulin 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