8第七章外源化学物致突变作用8-2
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第七章外源化学物致突变作用
掌握：遗传毒理学相关概念；化学毒物致 突变类型；观察化学致突变物作用的基本 方法。
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
8第七章外源化学物致突变作用8-2
一. 观察项目的选择
（一）观察的效应终点类型
遗传学终点(genetic endpoint )：
－基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性， 是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。有许多试验所观察到的现象并 不反映基因突变,染色体畸变和染色体分离异常,而仅反映致突变过程中 发生的其他事件。因此，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为
光复活：
依赖光的过程，通过光裂合酶切下DNA上嘧啶二聚 体，将毗连的嘧啶接回原结构上。可以完全修复紫外线
诱发的嘧啶二聚体，使其在原位上恢复为单体。
“适应性”反应：
通过烷基转移酶修复DNA烷化损伤，保护细胞免受烷
化剂的毒性影响。
（二）碱基切除修复
DNA糖基酶作用于受损的DNA，识别并切
除损伤碱基，通过切断碱基与脱氧核糖连接的键，
（七）程序外DNA合成试验 (unschedule DNA synthesis， UDS)
当DNA受损伤时，损伤修复的DNA合成主要在S
期以外的其他细胞周期，称程序外DNA合成 **。
原理：观察分离或培养的细胞，加入标记DNA合成原料
，如3H-胸苷，测定S期以外3H-胸苷掺入胞核的量，判断
受试物是否造成DNA损伤。因此发现UDS增高，即表明
当细胞内发生DNA链内交联，会造成
双链的断裂，机体启动无误交联修复或易
误交联修复。
小结
修复的结果不全是有益的。
修复的途径是多种。
修复与突变不可分。
损伤－修复－突变
二、遗传因素对致突变作用的影响
（一）代谢酶遗传多态性
1、氧化代谢酶
芳烃羟化酶：催化多环芳烃等致癌物活化。
外源化学物致突变作用
遗传毒理学 (genetic toxicology)：研究化学、物理因素及生 物因素等对遗传物质（DNA）及活细胞遗传过程的作用， 以及人类接触致突变物可能引起的健康损伤效应。
遗传毒理学主要研究内容： 致突变作用及机制； 应用检测系统发现和探究致突变物； 提出评价致突变物健康危害的方法。
32
Mismatch (about 1/1000 base additions)
A A C T GG C Wild type
T T GA CCG
A A C T GG C
AACT AGC
3'
5'
A A C T GG C
T T GA TC G
MUTANT T T GA T CG
DNA replication
30
一、基因突变
基因突变（gene mutation）：指基因中DNA序列的变化。因为 基因突变限制在一个特定的部位，故称为点突变(point mutation)。
突变基因：存在突变的基因 野生型基因：没有发生突变的基因
基因突变可分为两种类型： 碱基置换(base substitution) 移码突变 (frame shift mutation)
普遍存在的未知因素作用下，自然条件下发生的突变。 特点：发生过程长，频率极低 , 与物种的进化有关。
诱发突变 (induced mutation)
人为的造成突变 。它已被农、林、牧、渔业和园艺学家利用 来培育和选择新种或良种。
特点：发生过程短，频率高，既可被人类利用，也可能对人 类产生危害。
29
突变的分类
基因突变 (gene mutation)： 一个或几个DNA 碱基对的改变。用光学显微镜观察不 到，必须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断。
遗传毒理学主要研究内容： 致突变作用及机制； 应用检测系统发现和探究致突变物； 提出评价致突变物健康危害的方法。
32
Mismatch (about 1/1000 base additions)
A A C T GG C Wild type
T T GA CCG
A A C T GG C
AACT AGC
3'
5'
A A C T GG C
T T GA TC G
MUTANT T T GA T CG
DNA replication
30
一、基因突变
基因突变（gene mutation）：指基因中DNA序列的变化。因为 基因突变限制在一个特定的部位，故称为点突变(point mutation)。
突变基因：存在突变的基因 野生型基因：没有发生突变的基因
基因突变可分为两种类型： 碱基置换(base substitution) 移码突变 (frame shift mutation)
普遍存在的未知因素作用下，自然条件下发生的突变。 特点：发生过程长，频率极低 , 与物种的进化有关。
诱发突变 (induced mutation)
人为的造成突变 。它已被农、林、牧、渔业和园艺学家利用 来培育和选择新种或良种。
特点：发生过程短，频率高，既可被人类利用，也可能对人 类产生危害。
29
突变的分类
基因突变 (gene mutation)： 一个或几个DNA 碱基对的改变。用光学显微镜观察不 到，必须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断。
外源性化学物的致突变作用
复制，属于半保留复制，其中只 有一个母板才能进行复制 遗传法则 染色体的基本结构：
真核生物染色体的特点
一．非重复序列 二．中度重复序列 三．高度重复序列—卫星DNA 四．多基因家族 五．中断基因：一个蛋白质的基因组成是由
许多不连续的基因外显子组成
蛋白质的合成
一．mRNA与遗传 密码
二．tRNA的结构和 功能
的失活
抗突变物在细胞内发生作用是十分复杂的，是个多
层次、多环节共同作用的结果，往往是多种机制在 抗突变的发生上都起着很重要的作用，因此，其抗
小
结
突变的发生需要从多个角度进行综合考虑。
考虑问题的主 要角度：
添加标题
待研究物对前体的代谢抑制
添加标题
待研究物对细胞膜的稳定作用
添加标题
待研究物对细胞染色体的稳定作用
1直接的抗自由基作用 作用于与自由基有关的酶：GSH，
UDPGA，SOD以及
抗突变剂对抗自由基的 作用
考虑问题的 主要角度：
01
修复已经发生的突变
02
提高细胞间的信息传递
对体细胞而言是造成肿瘤，衰老，动脉硬化的原因
五、突变的遗传 学终点
DNA完整性改变（形成 加合物，断裂，交联）
DNA重排或交换 DNA碱基序列改变 染色体完整性改变 染色体分离异常
六、基因突 变的分类和 检测
碱基置换：野生型P53转变为突变型 P53 检验 TA100
移码突变：TA98
三．核糖体
突变的物质基础
•突变的概念： •突变一般情况对机体是有害的 •基因组与基因组计划：人类只有一个基因组，大约有５－１０万个基因。人类基因组计划是美国科学家于１９ ８５年率先提出的，旨在阐明人类基因组３０亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位 置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。计划于１９９０年正式启动1999年， 中国获准加入人类基因组计划，承担1%也就是３号染色体上的３０００万个碱基对的测序任务，成为参与这一 计划的惟一发展中国家。 总召集人:杨焕明 南方组:陈竺,北方组:强伯勤
真核生物染色体的特点
一．非重复序列 二．中度重复序列 三．高度重复序列—卫星DNA 四．多基因家族 五．中断基因：一个蛋白质的基因组成是由
许多不连续的基因外显子组成
蛋白质的合成
一．mRNA与遗传 密码
二．tRNA的结构和 功能
的失活
抗突变物在细胞内发生作用是十分复杂的，是个多
层次、多环节共同作用的结果，往往是多种机制在 抗突变的发生上都起着很重要的作用，因此，其抗
小
结
突变的发生需要从多个角度进行综合考虑。
考虑问题的主 要角度：
添加标题
待研究物对前体的代谢抑制
添加标题
待研究物对细胞膜的稳定作用
添加标题
待研究物对细胞染色体的稳定作用
1直接的抗自由基作用 作用于与自由基有关的酶：GSH，
UDPGA，SOD以及
抗突变剂对抗自由基的 作用
考虑问题的 主要角度：
01
修复已经发生的突变
02
提高细胞间的信息传递
对体细胞而言是造成肿瘤，衰老，动脉硬化的原因
五、突变的遗传 学终点
DNA完整性改变（形成 加合物，断裂，交联）
DNA重排或交换 DNA碱基序列改变 染色体完整性改变 染色体分离异常
六、基因突 变的分类和 检测
碱基置换：野生型P53转变为突变型 P53 检验 TA100
移码突变：TA98
三．核糖体
突变的物质基础
•突变的概念： •突变一般情况对机体是有害的 •基因组与基因组计划：人类只有一个基因组，大约有５－１０万个基因。人类基因组计划是美国科学家于１９ ８５年率先提出的，旨在阐明人类基因组３０亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位 置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。计划于１９９０年正式启动1999年， 中国获准加入人类基因组计划，承担1%也就是３号染色体上的３０００万个碱基对的测序任务，成为参与这一 计划的惟一发展中国家。 总召集人:杨焕明 南方组:陈竺,北方组:强伯勤
毒理学 第七章-致突变
三体记为 2n+1 单体记为 2n-1
单体型——45,x 41
减数分裂中染色体不分离
a 同源染色体不分离；b 姐妹染色单体不分离
42
21三体导致先天愚型(Down氏综合征) Down综合征与母亲年龄 43
2．多倍体 (euploid)
正常是2n 染色体数目以染色体组为单位成倍增加， 如形成三倍体(triploid)： 3n为69条染色体 四倍体(tetroploid)等： 4n为92条染色体。
50
2. 平面大分子嵌入DNA链
以非共价结合（静电吸附）形式嵌入DNA 的碱基之间，造成碱基对的缺失或者额外碱基 对的增加，引起移码突变
a：臂内倒位
b：臂间倒位
31
染色体倒位可能会导致自然流产、不 孕不育、畸胎等不良妊娠结局
32
4) 易位(translocation)
一个染色体片段的位置改变了 染色体发生断裂，断裂片段接到非同源染色体上
相互易位
33
慢性粒细胞白血病, 人第22号染色体和第 14号染色体易位
34
缺失 重复 倒位 易位
鸟嘌呤（G）6位氧(O6)上的烷化，不与胞嘧啶（C）配 对，而是与胸腺嘧啶（T）配对。烷化剂引起的DNA碱基 对的改变G:C-A:T
鸟嘌呤脱落，留下无嘌呤或无嘧啶（AP）位点，其他碱 基配上，引起突变
49
碱基脱落
鸟嘌呤甲基化后脱落，留下AP位点
鸟嘌呤N7位烷化作用的后果有（ ） A鸟嘌呤脱落 B脱嘌呤 C作用碱基缺失 D移码突变 E以上都是
错义突变：突变后引起氨基酸序列改变 无义突变：突变成终止密码子，使肽链合
成提前终止（UAG，UAA，UGA） 同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变
单体型——45,x 41
减数分裂中染色体不分离
a 同源染色体不分离；b 姐妹染色单体不分离
42
21三体导致先天愚型(Down氏综合征) Down综合征与母亲年龄 43
2．多倍体 (euploid)
正常是2n 染色体数目以染色体组为单位成倍增加， 如形成三倍体(triploid)： 3n为69条染色体 四倍体(tetroploid)等： 4n为92条染色体。
50
2. 平面大分子嵌入DNA链
以非共价结合（静电吸附）形式嵌入DNA 的碱基之间，造成碱基对的缺失或者额外碱基 对的增加，引起移码突变
a：臂内倒位
b：臂间倒位
31
染色体倒位可能会导致自然流产、不 孕不育、畸胎等不良妊娠结局
32
4) 易位(translocation)
一个染色体片段的位置改变了 染色体发生断裂，断裂片段接到非同源染色体上
相互易位
33
慢性粒细胞白血病, 人第22号染色体和第 14号染色体易位
34
缺失 重复 倒位 易位
鸟嘌呤（G）6位氧(O6)上的烷化，不与胞嘧啶（C）配 对，而是与胸腺嘧啶（T）配对。烷化剂引起的DNA碱基 对的改变G:C-A:T
鸟嘌呤脱落，留下无嘌呤或无嘧啶（AP）位点，其他碱 基配上，引起突变
49
碱基脱落
鸟嘌呤甲基化后脱落，留下AP位点
鸟嘌呤N7位烷化作用的后果有（ ） A鸟嘌呤脱落 B脱嘌呤 C作用碱基缺失 D移码突变 E以上都是
错义突变：突变后引起氨基酸序列改变 无义突变：突变成终止密码子，使肽链合
成提前终止（UAG，UAA，UGA） 同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变
第七章外源化学物致突变作用详解演示文稿
第二十七页，共100页。
染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位
第二十八页，共100页。
染色体相互易位示意图
第二十九页，共100页。
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 细胞的染色体数目不同于正常的染 色体数目。 或称为基因组突变（genomic mutation) 即基 因组中染色体数目的改变 • 染色体数目异常以二倍体细胞为标准进行命 名。 • 非整倍体指增加或减少一条或几条染色体； • 多倍体指以染色体组为单位的增加。
变作用。这项研究结果不但有助于研究基因的本 质和基因如何控制代谢作用及个体发育，有利于 通过突变基因进行染色体结构分析研究，而且在 诱变育种发展农业生产方面也有重要意义。
1946年获诺贝尔
生理学医学奖。
第五页，共100页。
突变作用的研究史
20世纪50年代，Watson 和Crick阐明了DNA的结构，为研 究突变机理开辟了一条新的途径。
指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改变。一般可用 光学显微镜检查适当有丝分裂中期的染色体来发现。分染 色单体型畸变和染色体型畸变。
结构异常:缺失 (deletion)
重复 (duplication) 倒位 (inversion)
易位 (translocation)
第二十六页，共100页。
染色体缺失及环状染色体的形成图
产生原因：基因重组、基因突变、染色体成分 改变、细胞质变化。
• 突变（Mutation）遗传物质自身发生改变 及其引起的变异。分为自发突变和诱发突 变
第九页，共100页。
• 遗传毒理学 (genetic toxicology) 属毒理学下属三级学科,是研究化学性和 放射性物质对机体遗传物质的损害作用 （致突变作用）及可能引起的健康效应。
8第七章外源化学物致突变作用8-1
2.变异(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同 程度的差异, 称为变异。
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良 人类健康危害
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
非整倍体(aneuploidy)：指增 加或减少一条或几条染色体; 如单 体、三体、四体、缺体等，由于有 丝分裂或减数分裂过程中染色体不 分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍 增加。三倍体、四 倍体，由于细胞核 分裂和细胞分裂不 同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼 人综合征”，他和26岁的哥哥拉里 从小便被当成“怪物”，被关进笼 子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身 上的一种“失传基因”。当远 古时代的人类还是长满毛发的 灵长类动物时，身上就存在着 这种基因，但当人类渐渐进化 后，这种基因变得不再需要， 就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他 们体内被“关闭”的多毛症基 因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕 见，患病概率只有100亿分之 一，且没有根治办法。
毒理学基础：第7章 外源化合物致突变作用
突变的类型
遗传
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变
机理 以DNA为靶的损伤：
基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变
1.本质相同，损伤的程度不同 2.基因突变在光学显微镜下不能观察 3.染色体畸变（结构、数目）可在光 学显微镜下观察
1.基因突变
Genetic mutation：指基因在结构上发生 了碱基对组成和排列序列的改变 两种：碱基置换、移码突变
突变是致突变作用的后果 致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称诱变剂 遗传毒物（genotoxic agent）：因致突变物能引起遗传物质损伤，又称
其为遗传毒物 遗传毒性：对基因组的损伤能力，包括对基因组的毒作用引起的致突
变性及其他各种不同效应。 致突变性：引起遗传物质发生突变的能力。在一个实验群体中突变率
无义密码子：UAA，UAG ，UGA
Tyrosine (Tyr) 酪氨酸 Serine (Ser)丝氨酸
移码突变（frameshift mutation）
√指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或 增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成 错误的密码，并转译为不正常的氨基酸
√因为碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互 间无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读 框完全改变
3.染色体数目异常
动物正常体细胞染色体数目2n为标准 异常：整倍性畸变—单倍体、三倍体、四倍体
非整倍性畸变—比二倍体多或少一条或多 条染色体
Down 综合征-为21-三体syndrome
发病率：1/800，1.25‰ 以13亿人口计
1.25‰x13亿=162.5万。
体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼 距宽。
卫生毒理学基础复习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录、八―丄前言 (1)目录 (1)第一章绪论. (1)第二章毒理学基本概念. (2)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化. (6)第四章毒性机制. (11)第五章外源化学物毒性作用的影响因素. (11)第六章化学毒物的一般毒作用. (13)第七章外源化学物致突变作用. (18)第八章外源化学物致癌作用. (24)第九章发育毒性与致畸作用. (29)第十章管理毒理学. (32)第一章绪论A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A. 核素B. 细菌C. 病毒D. 各种化学物质2．外源化学物的概念A存在于人类生活和外界环境中B. 与人类接触并进入机体C. 具有生物活性，并有损害作用D. 以上都是【B 型题】【名词解释】1. 毒理学2. 现代毒理学3. 卫生毒理学4. 管理毒理学【问答题】1. 毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2. 卫生毒理学的研究方法有哪几种？3. 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4. 毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
《毒理学基础》课程教学大纲-临床
《毒理学基础》课程教学大纲课程名称：毒理学基础授课专业：七年制、五年制临床医学专业学时与学分：总学时为30（理论课24学时，实验课6学时），1.5学分一、课程性质和目的《毒理学基础》是以五年制临床医学和七年制临床医学本科生为培养对象。
毒理学基础教学分课堂讲授和实验课两部分。
理论部分对学生有三种要求，即：掌握的内容、熟悉的内容和了解的内容。
理论课教学要注重质量，教学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。
对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。
注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。
二、理论课教学内容及基本要求第一章绪论【目的要求】掌握毒理学的定义及基本概念，研究领域和方法以及其在临床医学中的应用；熟悉其在法医、放射医学、药学的应用；了解其在预防医学中的应用。
【教学内容】一、掌握：毒理学定义、研究领域和研究方法；在临床医学中的应用；毒理学基本概念（毒物、毒性、毒效应）、生物学标志、选择毒性、毒性参数和安全限值二、熟悉：毒理学在法医、放射医学、药学中的应用三、了解：毒理学在预防医学中的应用、剂量-反应关系、时间-反应关系【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第二章外源化学物在体内的生物转运与转运【目的要求】掌握毒物动力学的概念和主要参数，生物转化反应形式；熟悉外源化学物在体内的蓄积作用以及影响其代谢的因素【教学内容】一、掌握：影响化学物的吸收及其影响因素；毒物动力学的概念、主要参数：消除半减期、曲线下面积、表观分布容积、消除速率常数、清除率、生物利用度、吸收速率常数、峰浓度、峰时间；I相反应：微粒体混合功能氧化酶；II相反应：葡萄糖醛酸基结合反应。
二、熟悉：外源化学物的分布及其影响因素；生物转化及其反应类型（Ⅰ相反应、Ⅱ相反应）；代谢灭活与代谢活化；代谢的影响因素三、了解：外源化学物的吸收、分布、排泄过程；影响排泄的因素【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第三章外源化学物毒作用影响因素及机制【目的要求】重点掌握化学毒物对机体毒性作用的主要影响因素，了解外来化合物对机体的毒作用机制，为认识毒性作用本质、评价特定化学毒物的潜在危害以及毒理学试验设计奠定理论基础。
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美国加州科研人员发现，高温烹调或油炸
的肉食中合有突变源，对经过高温烹调的 牛肉、鸡、鱼等进行检验，结果测出10种
致癌化合物，这次研究证实，突变源不是
由于炭火等热源将肉烧糊所致，而是肉食 本身成分在加温200℃以上时的产物。
检测化学物的致突变性的目的：
鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物； 预测潜在致癌物 环境致突变物的监测与评价。
当细胞内发生DNA链内交联，会造成
双链的断裂，机体启动无误交联修复或易
误交联修复。
小结
修复的结果不全是有益的。
修复的途径是多种。
修复与突变不可分。
损伤－修复－突变
二、遗传因素对致突变作用的影响
（一）代谢酶遗传多态性
1、氧化代谢酶
芳烃羟化酶：催化多环芳烃等致癌物活化。
2、酯酶
环氧水化酶：活化酶，参与苯并（a）比代谢为终致癌物。
切除损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填
补产生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有
DNA序列。
（四）双链断裂修复
未修复的双链断裂启动DNA损伤反应
系统，使细胞阻滞于周期的某一期或诱发
细胞凋亡。
不是修复，是一种耐受过程，以容忍 损伤继续存在和高突变率情况来换取细胞 继续生存的耐受过程。
（五）交联修复：
(六)显性致死试验
1. 原理 对雄性动物染毒，观察一个精子发育周期中
各个阶段雌鼠出现受精卵在着床前死亡和胚胎早期死亡。
致突变物引起哺乳动物生殖细胞染色体发生结构和数目变
化。
2.检测整体哺乳动物生殖细胞遗传性（染色体畸变）损 伤的方法。是评价化学毒物对雄性动物的生殖细胞遗传毒 性较好的方法之一。
不足：灵敏度差，动物数量大，一定的受孕率。
DNA发生过损伤。
(八)单细胞凝胶电泳试验(single cell gel electrophoresis，SCGE)（彗星试验(comet assay)）
一种快速检测哺乳动物细胞DNA损伤的实验方法。
原理：DNA损伤后，断裂的DNA片段比大片段DNA迁
移的更快，电泳后出现彗星状，即可判断DNA损伤。
（七）程序外DNA合成试验 (unschedule DNA synthesis， UDS)
当DNA受损伤时，损伤修复的DNA合成主要在S
期以外的其他细胞周期，称程序外DNA合成 **。
原理：观察分离或培养的细胞，加入标记DNA合成原料
，如3H-胸苷，测定S期以外3H-胸苷掺入胞核的量，判断
受试物是否造成DNA损伤。因此发现UDS增高，即表明
微核（micronucleus） ：染色体或染色单体的 无着丝点断片或因纺锤体受损伤而丢失的整个
染色体，在细胞分裂的后期仍留在子细胞的胞
质内，单独形成一个或几个规则的次核，包含
在子细胞的胞质内，比主核小。
正常细胞、微核细胞
指示正常细胞； 指示微核细胞；
指示核异常细胞 （2.5×100）
正常细胞、微核细胞和核异常细胞
一. 观察项目的选择
（一）观察的效应终点类型
遗传学终点(genetic endpoint )：
－基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性， 是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。有许多试验所观察到的现象并 不反映基因突变,染色体畸变和染色体分离异常,而仅反映致突变过程中 发生的其他事件。因此，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为
光复活：
依赖光的过程，通过光裂合酶切下DNA上嘧啶二聚 体，将毗连的嘧啶接回原结构上。可以完全修复紫外线
诱发的嘧啶二聚体，使其在原位上恢复为单体。
“适应性”反应：
通过烷基转移酶修复DNA烷化损伤，保护细胞免受烷
化剂的毒性影响。
（二）碱基切除修复
DNA糖基酶作用于受损的DNA，识别并切
除损伤碱基，通过切断碱基与脱氧核糖连接的键，
根据“彗星”尾部占头 部的大小百分比将细胞损伤 分为： 0 ⅠⅡⅢⅣ无损伤 轻度损伤 中度损伤 重度损伤 完全损伤 <5% 5%-20% 21%-40% 41%-95% >95%
细胞DNA不同损伤程度的彗星电泳图
39
几种遗传毒理学试验的哺乳动物性细胞 致突变物筛检可靠性评价
试 验 灵敏性(%) 特异性(%) 准确性(％)
小 结
遗传因素是化学毒物的作用靶部位，是决
定化学毒物毒作用性质和强度的一个重要
因素。
遗传因素对致突变作用的影响的研究，是 预防和治疗肿瘤的新思路。
第五节 观察外源化学物致突变作
用的基本方法***
致突变试验的应用
中国预防医学博士张学明:煎炸鱼中合有强 致癌物－－杂环胺。
杂环胺的形成量主要受煎炸、烤的温度影 响，其次是煎烤时间。煎炸温度小于200℃ ，杂环胺的形成量就很少；如果煎炸温度 超过200℃，煎炸时间少于2分钟，杂环胺 的形成量也很少；在煎炸的鱼外面挂上一 层淀粉糊再炸，也能预防杂环胺形成。
阳性
培养48小时 阴性
平板掺入法：标准试验，用作定量测定
表层培养基＋指示菌±S9＋受试物
阳 性 培养48小时 阴 性
(二)微核试验(micronucleus test, MNT)
观察受试物产生微核发生率或
有微核的细胞率为观察指标检测 化学物染色体损害能力的试验， DNA断裂剂，非整倍体诱变剂。
为增强对诱变物的敏感性加入一些附加突变：
试验中可供选用的测试菌株有多种，所携带的突变在不同的基
因中，各有不同的特征，有的测定碱基置换，有的测定移码突变， 有的两者都可测定，根据实验目的配套选择。
(一)Ames试验
3. 方法：
点试法：用作定性试验，适用于短期大量筛选
表层培养基＋指示菌±S9 受试物10μl
性约24小时，然后成为正染红细胞，并进入外周血。
计数骨髓有微核多染红细胞率可判断受试物对骨髓细 胞的染色体损伤作用。
骨髓细胞微核试验的不足
某些化学物在骨髓难以达到有效浓度。
骨髓中的SCE是动态平衡，其不断成熟为红
细胞，红细胞又衰老死亡。
化学物毒物主要在肝脏活化，其活化中间产 物可能在到达骨髓之前消失。
骨髓多染红细胞微核试验
大多数类型的细胞都可形成微核，但有核细胞的胞质少， 微核与正常核叶及核的突起难以鉴别。 常规：骨髓多染红细胞微核试验
多染红细胞是成红细胞发展为成熟红细胞时，主核已
排出，微核仍保留在细胞质中，成为多染红细胞（ polychromatic erythrocytes PCE）,这些细胞保持其嗜碱
3、谷胱甘肽硫转移酶
缺乏易患肺癌
（二）修复功能的个体差异
修复酶的多态性造成机体对损伤的反应不一。
1、O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶：
功能：恢复碱基的原有配对性。
缺乏或活性降低：肿瘤发生
2、聚（二磷酸腺苷－核糖）多聚酶：
功能：氧化损伤的修复方式，对外来因素造成基因突变和 肿瘤发生可产生抑制或促进作用。
遗传学终点。
包括：基因突变，染色体畸变，染色体组畸变，DNA
原始损伤
（二）成套观察项目
1.原则
① 选择的遗传毒性试验应包括每一类型的遗传学 终点。 ② 应包括多种进化程度不同的物种,如原核细胞, 低等和高等真核细胞。 ③ 体内试验与体外试验配合。
2. HIC(1997)对于药品的遗传毒性评价 建议的实验组合为：
第七章
外源化学物致突变作用
案例3分析讨论
镰刀型细胞贫血是遗传物质DNA中血红蛋白基因序列中一 个CTT变成CAT，即发生基因颠换，血红蛋白β链中N端第 六位氨基酸由Glu变为Val，血红蛋白分子发生遗传缺陷，
以至产生病变。这种疾病可以遗传。
通过这个案例，一方面了解从碱基改变，到编码产物的改 变，再到表现型的改变最后到健康效应的出现之间的因果 关系。另一方面要认识到基因突变的发生会引起严重的健 康危害。
一个突变，突变的菌株必需依赖外源性的组氨酸才能生长，
而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活。致突变物可使 其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能 生长。计算诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变 性。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示 微生物。目前推荐使用 TA100 TA102 TA97 TA98
(一)细菌回复突变试验－Ames试验***
是利用突变体的测 试菌株，观察受试 物能否纠正或补偿 突变体所携带的突
常用的指示菌株： 鼠伤寒沙门菌和大 肠杆菌。
广泛应用鼠伤寒沙
门菌突变试验。
变改变，判断其突 变型。
(一)细菌回复突变试验－Ames试验***
1. 原理： 是人工诱变的突变株在组氨酸操纵子中有
细菌基因突变试验 体外哺乳动物细胞染色体畸变实验或体外 小鼠淋巴瘤细胞tk试验； 体内啮齿类造血细胞染色体损伤试验；
对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可 以选择其他一些实验，如DNA加合物测定、DNA 链断裂检测、DNA修复实验等。
二、常用的致突变试验
细菌回复突变试验 微核试验 染色体畸变分析 姐妹染色单体交换试验 果蝇伴性隐性致死试验 显性致死试验 程序外DNA合成试验 单细胞凝胶电泳
使受损的碱基脱落，留下一个无嘌呤或无嘧啶的
AP位点。AP内切酶将DNA链切断，由聚合酶和
连接酶完成修复过程。
碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤
的主要防御系统。
（三）核苷酸切除修复
使细胞具有从DNA上移除较大损伤。
所有生物体最常见的修复机制。基本可以
修复所有种类的DNA损伤。