帕拉米韦杂质及其合成路线方法,药品研究
帕拉米韦杂质
品牌产品名产品信息结构式H&D PeramivirCAS No.: 1041434-82-5 Molecular Formula: C15H28N4O4 Molecular Weight:328.41H&D Peramivir MethylEster ImpurityMolecular Formula:C7H11NO2Molecular Weight:141.17H&D Peramivir Aminoacid ImpurityMolecular Formula:C6H9NO2Molecular Weight:127.14深圳市恒丰万达医药科技有限公司帕拉米韦杂质tel:0755-******** qq:2851922762【适应症】抗病毒药，主要用于流感病毒引起的普通流行性感冒、甲型流行性感冒。
包括：H1（H1N.），HA(HAN.)及H9N9等系列病毒引起的流行感冒。
也可以用于奥司他韦不能控制的重症型流感。
【药理作用】强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。
药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。
体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。
在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。
在药物预防性试验中,将小鼠人工感染5倍LD的A/HongKong/156/97HN,攻毒前4h连续5d灌服帕拉米韦,0.1mg•kg•d组存活率达70%;10mg•kg•d组存活率达100%,并能显著降低肺组织病毒滴度,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种5倍LDA/quail/HongKong/G1/97HN病毒,1.0mg•kg•d组存活率达到100%12/12,P<0.001。
在治疗性试验中,小鼠人工感染10倍LDA/HongKong/156/97HN,以10mg•kg•d剂量连续5d灌服帕拉米韦,攻毒后24h 给药,小鼠存活率达80%;36h后给药,存活率达60%;48h后给药,存活率达50%;各给药组在感染后第7天起,没有小鼠死亡,攻毒对照组在感染8～10d后全部死亡。
帕拉米韦有关物质的制备方法和应用
帕拉米韦有关物质的制备方法和应用【推荐文章】
帕拉米韦（Pramipexole）作为一种强效抗帕金森病药物，因其优异的治疗效
果而被广泛使用。
其物质的制备方法和应用如下：
首先，帕拉米韦的生产以合成为主，采用500摄氏度以及醋酸酯催化剂，以
苯甲酸甲酯及乙酸乙酯为起始原料，然后经过加热、离子换取反应等工艺步骤，可得到活性成分帕拉米韦的水溶性试剂。
其次，临床应用上，帕拉米韦用于治疗慢性帕金森综合征或其发作期症状，
包括口服或直接注射。
研究发现，帕拉米韦以口服方式服用可明显降低患者发作频率，缓解其肢体症状，提高其生活质量，成为一种有效的抗帕金森病药物。
最后，帕拉米韦还可以拓宽抗帕金森病的治疗范围，有助于促进抗帕金森病治
疗方式的多样化。
在其他方面，比如使用帕拉米韦缓解抑郁、失眠及焦虑症等症状，目前也有着极佳的效果。
综上，帕拉米韦作为一种强效抗帕金森病药物，其物质的制备方法和应用的
发展已拉开帷幕，为促进和改善抗帕金森病治疗结果提供了可行的途径。
一种帕拉米韦杂质B及其制备方法和用途[发明专利]
![一种帕拉米韦杂质B及其制备方法和用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/47921d02551810a6f4248681.png)
专利名称：一种帕拉米韦杂质B及其制备方法和用途专利类型：发明专利
发明人：王志国,苏明明,王艳锤,董东英,丘忠丽
申请号：CN202011098109.5
申请日：20201014
公开号：CN112279788A
公开日：
20210129
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种帕拉米韦杂质B及其制备方法和用途，其结构式如(I)所示：帕拉米韦杂质B的制备方法，包括如下步骤：A、帕拉米韦在碱性溶剂条件下反应，所述帕拉米韦与碱性溶剂的重量比为1:10～50，反应温度为10℃至100℃、时间为3h至5h，得到反应液；B、上述反应液用酸调pH ＝5‑6，减压浓缩后得到帕拉米韦杂质B。
本发明通过对帕拉米韦杂质的研究，本发明获得了一种全新的帕拉米韦的杂质B，通过对其进行质谱测定，其相应分子量为329.40，纯度达到95.0％以上，可作为杂质研究的对照品用于帕拉米韦含量测定，可有效保障帕拉米韦的用药安全。
申请人：天津应天成科技有限公司
地址：300000 天津市滨海新区经济技术开发区洞庭路220号天津国际生物医药联合研究院实验楼N1801-5
国籍：CN
代理机构：北京集智东方知识产权代理有限公司
代理人：吴倩
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帕拉米韦起始物料质量标准
帕拉米韦起始物料质量标准一、外观帕拉米韦起始物料应为白色至浅黄色的结晶性粉末，无可见的杂质或异物。
其外观应无肉眼可见的变化。
二、化学结构帕拉米韦起始物料的化学结构应符合帕拉米韦的标准化学结构，包括所有主要和次要结构元素的存在和相对分子质量。
应使用适当的分析方法进行验证。
三、纯度帕拉米韦起始物料的纯度应符合相关标准。
一般应采用高效液相色谱法（HPLC）或其他适用的分析方法测定其纯度。
纯度应不低于98.0%。
四、杂质含量帕拉米韦起始物料中应不含其他杂质，如有机溶剂、重金属、残留溶剂等。
应采用适当的分析方法进行检测和验证。
五、分子量及分子量分布帕拉米韦起始物料的分子量及分子量分布应符合相关标准。
一般应采用质谱分析（MS）等方法进行检测和验证。
六、溶解度帕拉米韦起始物料的溶解度应符合相关标准。
应采用适当的方法测定其在不同溶剂中的溶解度。
一般情况下，其在0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液中的溶解度应不低于50mg/mL。
七、稳定性帕拉米韦起始物料在适当的储存条件下应保持稳定。
应定期对其稳定性进行检测，包括加速和长期储存试验等，以确认其稳定性。
八、细菌内毒素帕拉米韦起始物料应不含可检测的细菌内毒素。
应采用细菌内毒素检测方法进行检测和验证。
九、病毒灭活帕拉米韦起始物料应经过适当的病毒灭活程序，以确保在使用过程中不会传播病毒。
应采用适当的病毒灭活方法并进行验证。
十、其他相关参数根据需要，可增加其他相关参数，如颗粒度、吸湿性等，以确保帕拉米韦起始物料的正确使用和效果。
这些参数应通过适当的实验进行检测和验证。
一种帕拉米韦中间体的制备方法
一种帕拉米韦中间体的制备方法一种帕拉米韦中间体的制备方法帕拉米韦是一种广泛应用于治疗丙型肝炎的药物，其市场需求量大，并且还有进一步的发展潜力。
但是，帕拉米韦的合成相对复杂，需要制备多个中间体，其中一种关键的中间体是（2S,3S,4S)-2-（甲基氨基）-3,4-二羟基戊酸丁酯。
下面介绍一种制备这种中间体的方法，该方法具有制备简单、选用原料价格实惠等优点。
1.原料和仪器设备原料：丁酸丁酯（AR）、氢氧化钠（AR）、碘甲烷（AR）、甲基溴化钠（AR）、3-羟基丁烯-2酮（AR）、N-甲基二甲酰胺（AR）、冰醋酸（AR）。
仪器设备：恒温水浴、磁力搅拌器、聚乙烯醇（PVA）、尼龙过滤膜、旋转蒸发器、液氮。
2.制备步骤第一步：将丁酸丁酯（4.0克，20mmol）和氢氧化钠（0.92克，23.0mmol）放入三口瓶中，加入50ml甲醇，搅拌至溶解。
第二步：将碘甲烷（4.32克，27mmol）滴加到瓶中，继续磁力搅拌反应12小时。
第三步：反应混合物被过滤，产生褐色沉淀。
将其充分洗涤，并将产物在旋转蒸发器中富集。
第四步：将过滤获得的产物（11.3克）与3-羟基丁烯-2酮（3.24克，30mmol）、甲基溴化钠（5.79克，34mmol）、N-甲基二甲酰胺（5.19克，54mmol）加入到三口瓶中，加入50ml四氢呋喃，与磁力搅拌器搅拌，反应温度控制在0-5℃左右。
第五步：将反应混合物过滤，重新富集并洗涤所得沉淀。
第六步：将所得沉淀溶解在氢氧化钠溶液中，微量加入冰醋酸，产生帕拉米韦中间体，同时，也加入聚乙烯醇。
经尼龙过滤膜过滤，取得所需产品。
并于液氮中冷冻干燥得到纯品。
3.反应机理该制备方法的反应机理如下：丁酸丁酯与碘甲烷反应，产生二溴丁酸丁酯。
然后，二溴丁酸丁酯与3-羟基丁烯-2酮和甲基溴化钠反应，生成（2S,3S,4S)-2-（甲基氨基）-3,4-二羟基戊酸丁酯。
最后，通过在氢氧化钠溶液中，添加帕拉米韦含量的冰醋酸，加入聚乙烯醇溶剂，生成所需要的帕拉米韦中间体。
帕拉米韦的合成及临床应用进展
帕拉米韦的合成及临床应用进展彭琳琳，徐志*(黄淮学院, 驻马店 463000)摘要：帕拉米韦是对甲型和乙型都有效的一种新型抗流感病毒药物，在临床上大多用于治疗季节性普通流感病毒和HxNy 型病毒，治疗效果要优于其他抗流感病毒药物。
我国上市的帕拉米韦主要有两种用药方式即为口服用药和注射用药，帕拉米韦氯化钠注射液的研发成功使我国率先实现静脉给药，为患者提供了新的治疗途径，本文综述了帕拉米韦的一些相关信息、合成方法和临床应用，为未来抗流感病毒新药的研发提供文献参考。
关键词：帕拉米韦；合成；临床；应用中图分类号：R978.7 文献标志码：A 文章编号：1001-8751(2020)05-0354-07Progress in Synthesis and Clinical Application of PeramivirPeng Lin-lin , Xu Zhi(Huanghuai University, Zhumadian 463000)Abstract ：Peramivir is a new type of anti-influenza drug, which is effective for both type A and Bin clinic, it is mostly used to treat seasonal common influenza virus and HxNy virus, and the therapeutic effect is better than other anti-influenza drugs. There are two main ways to use peramivir on the market in china, oral medicine and injection medicine. The success of the research and development of peramivir sodium chloride injection makes our country take the lead in the realization of intravenous drug delivery, which provides a new way of treatment for patients. This reviewdescribes some related information, synthesis methods and clinical application of peramivir, which provides literature reference for the research and development of new anti-influenza drugs in the future.Keywords: peramivir ；synthesis ；clinical ；application 收稿日期：2020-05-11基金项目：河南省高等学校重点科研项目，立项编号：XKPY-2019007。
一种帕拉米韦中间体的合成方法[发明专利]
![一种帕拉米韦中间体的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/669ac9551fd9ad51f01dc281e53a580216fc508e.png)
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201510482698.X(22)申请日 2015.08.10201510172023.5 2015.04.13 CNC07D 261/20(2006.01)(71)申请人广州南新制药有限公司地址510370 广东省广州市荔湾区芳村大道东25号(72)发明人林寨伟 罗军奇 朱建平(54)发明名称一种帕拉米韦中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及抗流感药物帕拉米韦合成的一个关键中间体(3a R,4R,6S,6a S )-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸叔丁基铵（化合物IV）的合成方法。
本发明以(1S ,4R )-(-)-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物I)为原料（其制备参考专利CN101367750B），在金属催化剂催化下与丁亚胺酰氯进行环合反应生成目标化合物。
本发明的制备方法使用了价廉易得、高效的金属催化剂，相比现有工艺步骤显著地提高了收率。
工艺步骤简单，可以放大到工业规模化生产。
(66)本国优先权数据(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 105198827 A 2015.12.30C N 105198827A1.一种帕拉米韦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤:步骤1：将盐酸羟胺、水、有机溶剂混合，搅拌下加入2-乙基丁醛，冷却至0～100C；搅拌下滴加氢氧化钠溶液，控制反应温度在0～20 0C；反应完毕，静置分层，取出有机层，直接用于下一步反应；将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)悬浮在有机溶剂中，冷却至0～100C 室温；加入上述肟的甲苯溶液，滴加时控制反应温度不超过40℃；加完后，继续搅拌；反应完毕加入水，搅拌、静置、分层，弃去水层；有机层用水洗涤，得到含2-乙基-N-羟基丁亚氨酰氯（化合物II，见说明书合成路线图）的溶液，直接用于下一步反应。
神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦的合成及其抗禽流感病毒药效
神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦的合成及其抗禽流感病毒药效陈建新;陈良柱;刘雅红;韦兰萍;方炳虎【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2009(034)008【摘要】目的改进神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦合成方法,提高其反应收率,确定其对人工感染禽流感病毒小鼠的防治效果、适宜剂量及给药方式.方法以文斯内酰胺和2-乙基丁醛为主要原料,经催化开环、氨基保护、环化加成等步骤合成了帕拉米韦,通过1H NMR,13C NMR及MS等方法确定了中间体及目标化合物的结构.考察不同剂量和给药方式的帕拉米韦预防及治疗人工感染H9N2亚型禽流感病毒小鼠的药效.结果合成帕拉米韦的总收率为52.7%,较文献提高了 28%.帕拉米韦对感染小鼠的保护效果具有剂量和治疗时间依赖性.40 mg/kg剂量的帕拉米韦一次性肌注,对感染小鼠的保护率为100%.感染病毒后2d内给药疗效较好.结论帕拉米韦对感染禽流感病毒小鼠具有显著的防治效果,肌注效果较好.【总页数】4页(P475-478)【作者】陈建新;陈良柱;刘雅红;韦兰萍;方炳虎【作者单位】华南农业大学兽医学院,广州,510642;华南农业大学兽医学院,广州,510642;广东大华农动物保健品股份有限公司,新兴,527439;华南农业大学兽医学院,广州,510642;华南农业大学兽医学院,广州,510642;华南农业大学兽医学院,广州,510642;广东大华农动物保健品股份有限公司,新兴,527439【正文语种】中文【中图分类】R978.7【相关文献】1.抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液获批 [J],2.新型抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦研究进展 [J], 顾轶娜;林东海3.神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦 [J], 王辉;王明宇;周亚萍;杨光旭;孟祥丽;昌盛;4.神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦 [J], 王辉;王明宇;周亚萍;杨光旭;孟祥丽5.抗流感及禽流感病毒新药"帕拉米韦"研究进展 [J], 邱灵才;陈建新;方炳虎因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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杂质对照品标准品销售，现货供应
产品
名称：
帕拉米韦杂质1
产品
编号：
P023004
CAS
NO.：
229613-93-8
分子式：C
18
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30
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2
O
5
分子
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354.44
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4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(pentan-3-yl)-4,5,6,6a-tetrah ydro-3aH-cyclopenta[d]isoxazole-6-carboxylate
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名称：
帕拉米韦杂质2产品
编号：
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帕拉米韦杂质3产品
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杂质对照品标准品销售，现货供应
产品
名称：
帕拉米韦杂质4
产品
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P023007
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383910-25-6
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18
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30
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2
O
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产品名
称：
帕拉米韦杂质5产品编
号：
P023008
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H
36
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2
O
6
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Synony ms：(1S,2S,3R,4R)-methyl
3-((R)-1-acetamido-2-ethylbutyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amin o)-2-hydroxycyclopentanecarboxylate
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：(1S,2S,3R,4R)-methyl
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产品名
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帕拉米韦杂质7
杂质对照品标准品销售，现货供应产品编
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P023010
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2
NaO
4
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Synonym
s：sodium
(1S,2S,3R,4R)-3-((R)-1-acetamido-2-ethylbutyl)-4-amino-2-hyd roxycyclopentanecarboxylate
库存价格
产品名
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帕拉米韦杂质8产品编
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34
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358.47
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3-((R)-1-amino-2-ethylbutyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2 -hydroxycyclopentanecarboxylate
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杂质对照品标准品销售，现货供应
产品名
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帕拉米韦杂质9
产品编
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P023012
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358.47
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3-((S)-1-amino-2-ethylbutyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2 -hydroxycyclopentanecarboxylate
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称：
帕拉米韦杂质10产品编
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P023013
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杂质对照品标准品销售，现货供应
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4
分子
量：
328.41
Synony ms：(1R,2S,3R,4R)-3-((S)-1-acetamido-2-ethylbutyl)-4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid。