氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖1例

· 178 ·[4] 吕娟丽，仲华，刘振华.乙酰半胱氨酸引起QTc 延长[J].中国药物应用与监测，2014，11（4）：255-256.[5] 徐广琪.注射用美洛西林钠舒巴坦钠致血小板减少1例[J].临床合理用药，2018，11（10B ）：105.[6] 李蒙，杨晨，袁恒杰．孟鲁司特钠致严重精神系统紊乱1例[J].中国药物应用与监测，2018，15（2）：121-123.[7] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家药品不良反应中心．药品不良反应报告和监测工作手册[S]．2012：49. [8] 徐焕铭，樊华.血栓性血小板减少性紫癜诊治现状及展望[J].中国实用内科杂志，2017，37（2）：99-103.[9] Chen J, Reheman A, Gushiken FC, et al . N-acetylcysteine reducesthe size and activity of von Willebrand factor in human plasma and mice[J]. J Clin Invest, 2011, 121(2): 593-603.[10] Paul M, Thushara RM, Jagadish S, et al . Novel sila-amidederivatives of N-acetylcysteine protects platelets from oxidative stress-induced apoptosis[J]. J Thromb Thrombolysis, 2017, 43(2): 209-216.（收稿日期：2018-09-06　修回日期：2019-02-25）氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖1例骆海坤，王丽华，郝利亚（邢台市第三医院药剂科，河北 邢台 054000）[摘要]　1例56岁男性患者，因左下肢无力伴左侧口角及左手麻木感3 d 入院。

既往糖尿病病史8年，平素口服瑞格列奈片降血糖，否认药品不良反应史。

入院后予抗血小板、调血脂、改善循环等治疗，继续口服瑞格列奈降糖。

入院第5日，患者于夜间出现心悸伴出汗，自服食物后好转，入院第6日夜间再次出现类似反应，急查血糖示3.7 mmol·L -1，临床药师考虑CYP2C8潜在抑制剂氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖可能性大，建议医师停用瑞格列奈，继续监测血糖，未再发生低血糖反应。

[关键词]　氯吡格雷；瑞格列奈；CYP2C8；抑制剂；药物相互作用；药品不良反应[中图分类号]　R969.3 [文献标识码]　B [文章编号]　1672 – 8157(2019)03 – 0178 – 03One case of hypoglycemia induced by interaction between clopidogrel and repaglinideLUO Hai-kun, WANG Li-hua, HAO Li-ya (Department of Pharmacy, Xingtai Third Hospital, Xingtai 054000, China )[ABSTRACT]　One 56-year-old male patient was admitted to the hospital due to weakness of left lower limb and numbnessof left hand and the left side of the mouth for 3 days. The patient had 8 years history of diabetes controlled by oral repaglinide and denied history of adverse drug reactions. After admission, drugs including repaglinide were given to him for anti-platelet therapy, regulating lipid, improving circulation and lowering glucose. On the night of the fifth day, the patient developed palpitations with sweating, which was improved after taking food. The similar symptoms appeared at the night of the sixth day. Emergency lab test showed that the blood glucose was 3.7 mmol ·L -1. Considered that hypoglycemia was caused by the drug interaction between the potential inhibitor of CYP2C8 (clopidogrel) and repaglinide, clinical pharmacist suggested stopping repaglinide, monitoring blood glucose and there were no hypoglycemia after withdrawl of repaglinide.[KEY WORDS]　Clopidogrel; Repaglinide; CYP2C8; Inhibitor; Drug interaction; Adverse drug reaction[通信作者]　王丽华，女，副主任药师，研究方向：临床药学。

E-mail ： 459532001@[作者简介]　骆海坤，女，主管药师，研究方向：神经内科临床药学。

E-mail ：luohaikun0312@1　临床资料患者，男性，56岁，主因左下肢无力伴左侧口角及左手麻木感3 d 入院，既往糖尿病病史8年，平素口服瑞格列奈片（2 mg ，tid ）控制血糖，否认药品不良反应史，否认药物、食物过敏史。

入院诊断：1）脑梗死；2）2型糖尿病。

入院后给予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片抗血小板，阿托伐他汀钙片稳定斑块，注射用长春西汀、注射用血栓通改善循环、活血化瘀等治疗，继续口服瑞格列奈片（诺和龙，丹麦诺和诺德公司，规格：2.0 mg ，批号：06705933AB ，2.0 mg ，tid ）降糖。

监测血糖水平示控制欠佳，空腹血糖维持在7.0 ~ 8.0 mmol·L -1，餐后血糖波动在11.2 ~ 15.9 mmol·L -1。

入院第5日夜间，患者出现头晕、心悸伴出汗，未通知医护人员，自行服用食物后好转。

询问患者，诉饮食规律并遵医嘱服药，临床药师分析患者使用药物，考虑不除外氯吡格雷和瑞格列奈相互作用致低血糖，建议密切监测患者病情，如再次出现类似症状，急查血糖。

入院第6日夜间，患者再次出现心悸不适、出汗等症状，血糖示：3.7 mmol·L-1，明显低于平素水平，考虑患者低血糖反应。

医师给予5%葡萄糖注射液静脉滴注，临床药师建议停用瑞格列奈，调整为那格列奈口服降糖，医师采纳并继续监测血糖，患者未再发生不良反应。

2　讨论2.1　关联性评价本例患者入院前仅服用瑞格列奈片，入院后增加阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片、注射用长春西汀及注射用血栓通治疗。

治疗第5天夜间出现低血糖症状，治疗第6天夜间再次发生低血糖反应。

该患者服用的瑞格列奈片与低血糖的发生有合理的时间关联性，低血糖为该药已知的不良反应，停药后不良反应消失，且患者饮食服药规律，血糖相对稳定，不考虑疾病变化引起低血糖。

但患者既往服用瑞格列奈未发现低血糖，考虑此次不良反应的发生与联合用药有关。

根据国家ADR中心的关联性评价标准，判定为很可能。

2.2　瑞格列奈与低血糖反应格列奈类降糖药通过促进胰岛素的分泌，同时模拟生理胰岛素分泌，有效改善餐后高血糖，其安全性好，低血糖的发生率较低，在临床上广泛使用。

其中瑞格列奈最为常用，口服给药后，瑞格列奈迅速被吸收，并在数分钟内促发胰岛素分泌，具有快速、短效的特点。

与磺酰脲类降糖药不同，瑞格列奈促进胰岛素分泌的作用依赖葡萄糖的存在，因此其单用较少发生低血糖反应[1]。

卫晋菲等[2]进行的Meta分析结果显示，瑞格列奈组患者低血糖发生率为3.48%。

张建民等[3]对瑞格列奈致不良反应的分析发现，因联合用药导致的低血糖反应占比较高，32例低血糖患者中，5例同时联合吉非罗齐治疗。

本例患者入院前单服瑞格列奈未发生低血糖反应，入院后监测示血糖处于较高水平，第5天出现低血糖症状，询问患者，除外饮食及药物剂量变化等原因，临床药师分析患者目前用药并查阅资料，考虑瑞格列奈和氯吡格雷联合用药导致血糖降低的可能性大。

2.3　药物相互作用2.3.1　瑞格列奈的代谢与CYP2C8　瑞格列奈在体内主要通过肝细胞色素P450酶系（cytochrome P450，CYP450）进行代谢，是CYP2C8和CYP3A4的底物，其中CYP2C8是其主要代谢酶[4-5]。

CYP2C8基因是CYP2C家族发现最晚的一个，其在体内能够代谢100多种药物，包括紫杉醇、西立伐他汀、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈等，同时多种药物被证实是CYP2C8的诱导剂或抑制剂[6-7]。

2.3.2　CYP2C8抑制剂与瑞格列奈的相互作用　作为CYP2C8的强不可逆抑制剂，吉非罗齐与瑞格列奈的相互作用被广泛关注。

一项在健康志愿者中开展的试验显示，葡萄糖苷酸化使吉非罗齐变成代谢依赖性强效CYP2C8抑制剂，可能导致瑞格列奈血浆药物浓度显著升高，降糖作用增强和作用时间延长[8]。

另一项研究[9]观察给药间隔对吉非罗齐与瑞格列奈相互作用的影响，结果提示吉非罗齐能够改变瑞格列奈的药效学和药动学，这可能是吉非罗齐葡萄糖醛酸代谢产物对CYP2C8的强抑制作用引起。

越来越多的证据表明葡萄糖醛酸化产物可能是人类CYP2C8的配体，其中几种葡萄糖醛酸结合物，包括酰基葡糖苷酸、醚葡糖苷酸及N-葡糖醛酸酯已被证明是CYP2C8底物或时间依赖性抑制剂，并提出酰基葡萄糖苷酸作为CYP2C8抑制剂，可能与其结构特征有关[10]。

Jenkins等的研究发现，并非所有的酰基葡萄糖醛酸结合产物都是CYP2C8抑制剂，仅观察到吉非罗齐酰基葡萄糖醛酸结合产物对CYP2C8产生时间依赖性抑制作用，研究者认为这与药物的化学结构相关[11-12]。