BRM-SJS大鼠长期毒性试验(精)

3. BRM-SJS对大鼠血象的影响： 白细胞：给药前后各组大鼠同期比较。外周白细胞计数无 明显差异，波动于正常值水平。见表3。 白细胞分类：表4说明试验期间大鼠外周白细胞分类的组间 同期比较，W-SCC 和 W-LCC 均在正常值范围，无明显差 异。 红细胞和血色素：表 5 、表 6 为大鼠外周血红细胞和血色素 检测结果，同期组间比较无差异，均在正常值范围。
动物实验设施合格证号，京动管准字(1996)第007号。
3. 试验方法：大鼠购入后观察1周，未发现不健康大鼠。随 机分为 4组，每组 40只，雌雄各 20只，即 (1) 空白对照组：灌服 与药液同体积的供动物饮用的蒸馏水 20ml/kg；(2) RBM-SJS低 剂量组：1.0g/kg；(3) RBM-SJS中剂量组：2.0g/kg；(4) BRMSJS高剂量组：4.0g/kg。 给药容积2ml/100g体重。每天灌胃，连续180天。服药的三 个月内每周称重并调整药量，平时观察动物服药后的反应，包 括饮食、活动、毛发、神志、口鼻眼眦、二便及死亡情况。每 月定期记录1次日进食量。 给药前，给药后 30天，60天， 90 天和停药后 30天，分别由 尾 静 脉 取 血 检 查 计 数 红 细 胞 (RBC) ， 血 色 素 (Hb) ， 白 细 胞 (WBC)及分类，血小板(P)等指标。给药90天和停药后30天处死 前，摘取眼球，取血测定血液学10项生化指标，包括谷草转氨 酶 (AST) ，谷丙转氨酶 (ALT) ，碱性磷酸酶 (ALP) ，总蛋白 (TP) ，白蛋白 (ALB) ，总胆红素 (T-BIL) ，肌酐 (Crea) ，总胆固醇 (TCHOL) ，尿素氮 (BUN) 和血糖 (GLU) 。每于尾静脉采血日，同 时作尿常规检查。
一、试验目的：
观察大鼠在长期服用BRM-SJS过程中，有无蓄积性或迟缓性 毒副反应，以及出现的毒副反应在停药后的 30 天内是否能够恢 复正常。
二、材料与方法：
1.药物：BRM-SJS，北京临床肿瘤基因研究所提供。 2. 动物： Wistar 大鼠 160 只， 50-60g ，月龄 1.5 个月。雌雄 各半，二级实验动物。购自中国医学科学院实验动物中心，合 格证号医动字01-3008号。 本所实验动物室实验动物设施合格证号：京动管准字 (1994) 第 103号。
三、试验结果
1. 动物一般状况：4组动物试验期间饮食正常，活动自如， 口鼻眼雌无分泌物，毛发光泽不紊乱。试验期内，动物无死 亡。表1 显示 BRM-SJS 对大鼠进食量的影响，数据显示，大 鼠的组间进食量无明显差异。 2. BRM-SJS对大鼠体重的影响，结果见表二。停药后次日称 重，高剂量雄性大鼠体重为 290.818.5克，稍低于对照组相 应的 330.323.3(P<0.05) ，停药后 30 天恢复期内，该组大鼠 体重已升至356.518.8克，与对照组雄性鼠比较(361.821.6 克)已无明显差异(P>0.05)。其余各组动物同期比较体重增长 基本一致。
指数，表明心、肝、脾、肺、肾、胰、肾上腺，睾丸或卵
巢的重量和脏器系数均属正常范围。服药组与对照组比较
无明显差异。
7. 病理组织学检查
心脏：各组大鼠心肌细胞排列整齐，未见心肌变性，坏死或 断裂，间质内未见炎症细胞浸润。
肝脏：各组大鼠肝脏的肝小叶轮廓清楚，肝细胞索围绕中央 静脉呈放射状排列。服药结束后恢复期后，部分大鼠肝细 胞出现浊肿变性，这种变化对照组和服药组均存在，且发生 率相近。
脾：脾包膜完整，脾小结清晰。 肺：各组大鼠的肺泡清晰，细支气管粘膜完整。
肾：皮质髓质界限清楚，皮质内肾小球结构可见，无肿胀、 纤维化，肾曲管上皮完整。
卵巢：雌性大鼠卵巢各级卵泡发育正常，黄体形成可见。
胃、胰、肾上腺、睾丸：镜下检查均为正常结构。
四、小结：
大鼠连续灌服 BRM-SJS3个月，各服药组动物的一般状 况，体重，血液学检查，血液生化学指标检查，尿常规，主 要脏器重量和脏器系数均在生理范围。病理形态学检查中， 部分大鼠肝细胞出现浊肿变性，这种改变属非特异病因的可 逆性病变，且对照组、给药组发生率相近，因此应与服药无 关。本实验中在大鼠服药的最高剂量为 4.0g/kg 时，动物无 死亡，但对体重增长有一定影响。经30天恢复期后，已与对 照组体重无异。 BRM-SJS 在长毒试验中未出现明显的毒性 作用。
血象检查用日本东亚 F820 全自动血象分析仪，血液生化 指标检测用 Olympus AU600 生化检测仪进行，病理切片采用 Olympus BH-20光学显微镜阅片。 给药结束后24h处死中、低剂量组全部大鼠，对照组、高 剂量组处死半数动物 ( 雌雄各 20 只 ) ，停药后 30 天，再处死两 组剩余的半数动物，作恢复期观察。 凡处死后的大鼠，立即进行尸体解剖，目视主要脏器的 外观是否有病理改变，留取并称重心、肝、脾、肺、肾、胰 、肾上腺、睾丸或卵巢，用以计算脏器指数 (g/100g 体重 ) ， 留取全部或部分组织器官用10%福尔马林液固定，常规程序切 片，HE染色后进行组织形态学镜检。
血小板计数：亦显示5次查血各组数值都在正常值水平。组 间同期比较或组内不同期比较，均无明显差异(表7)。
4. 血液生化指标：外周血生化指标测定结果证实，给药结 束和恢复期后的10项指标约在正常值水平，同期或不同期
组间比较基本一致(表8)。
5. 尿常规：给药前、中、后5次检查结果，尿常规各项指
标均未见异常(表10)。 6. 主要脏器指数：表9显示大鼠9种脏器的重量和脏器的
北京临床肿瘤基因研究所
BEIJING CLINICAL TUMOUR GENE RESEARCH CENTER
BRM-SJS大鼠长期毒性试验
摘要：本研究观察了 BRM-SJS 用药过程中对大鼠进食、生 长、血象、肝肾功能生化指标，主要脏器系数和组织形态学影 响。应用Wistar大鼠160只，采用三个剂量，连续灌胃给药 90 天，即1.0g/kg 20ml，2.0g/kg 20ml，4.0g/kg 20ml。在给药 过程中和停药后30天定期检查上述有关指标。 结果证实：BRM-SJS对大鼠进食，血液学指标，血液生化 指标均未见明显影响，对9种重要脏器，(心、肝、脾、肺、肾、 胰、肾上腺、睾丸或卵巢)的脏器指数无明显影响，肉眼观察 未见病理改变，镜下观察亦无阳性发现。