原料药质量研究(上海药检所_谢沐风)
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上海药检所 谢沐风讲义(更新版)
法验证工作是在检查方法确定后开展的，其目的是证
明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选 优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分 研究内容有交叉（如有关物质检测中供试品溶液浓度 的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和 最低定量限息息相关）。
摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 —— CDE陈震老 师发表于《中国医药工业杂志 2010, 41(11)》
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、
晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间
(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火
如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系
统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采 用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂 进行了与原研品一致性的再评价工作” 。
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿
制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！
★ 对该理念产生的历史背景…… ★ 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是…… ★ 破坏方法：没有统一规定、自己看着办…… ★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定…… ★ 如何应答“物料平衡/质量守恒”要求。（该试验理念与 14号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相 成”理念是不一致的，所以不应强求）
在破坏试验中应关注物料平衡情况，但 是由于降解产物和主药的响应可能存在差异 或降解产物无法被检出、降解产物可能进一 步降解以及存在多条降解途径等因素，物
学习谢沐风-溶出度
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
溶出介质的选用与配制
建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和 水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； ； 【调释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应 提供充足的理由。 选择依据：参比制剂在规定的时间内平均溶出率均可达85％以上时，则 选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定的时间内平均溶出率均达不 到85％，则选择溶出速率最快的介质
高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0～ 8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。 当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比 ，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性 药物成分被认为具有高渗透性。BCS指南最初建议将 吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。然 而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药 物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
溶出介质的选用与配制
难溶性药物制剂如何确定表面活性剂的用量： 例如：吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和 1.0%(w/v)依次递增。增加时在任何一个介质中，参 比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则 设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用 最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在 规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶 出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研 究用浓度。
方法学验证中各项指标的深度剖析 谢沐风
● 检测波长的确定 涉及到各被检测物质在该波长下的响应因子是否 相同，即所谓重量校正因子的问题。（ 。（f=A杂质 被 杂质/A被 相同，即所谓重量校正因子的问题。（ 杂质 测成分） 测成分） 选取主成分与各杂质具有相同紫外吸收的波长 （f=1.0）。 ）。 选取各杂质紫外吸收大于主成分紫外吸收的波长 ），这样可更加严格控制杂质的限度 （f>1.0），这样可更加严格控制杂质的限度。 ），这样可更加严格控制杂质的限度。 如选取各杂质紫外吸收小于主成分紫外吸收的波 应必须加入重量校正因子（ ），否则将得 长，应必须加入重量校正因子（f<1.0），否则将得 ）， 到错误的判断。 到错误的判断。
专属性试验验证图谱
配制相同浓度， 存在问题 —— 配制相同浓度，测定 样品时，主成分峰骤然加大， 样品时，主成分峰骤然加大，将杂质 峰覆盖。 峰覆盖。 强破坏试验的目的： 强破坏试验的目的： 验证药品在遭遇了极端的气候环境 条件下产生的杂质， 条件下产生的杂质，在所建立的色谱 条件下是否能够分离、测定。 条件下是否能够分离、测定。
测定结果： 测定结果： 1）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 ）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 2）误差在哪里，应用时的注意事项。 ）误差在哪里，应用时的注意事项。 3）为什么没有不成线性的？通常 、H、O、 ）为什么没有不成线性的？通常C、 、 、 N结构，紫外监测器决定。 结构， 结构 紫外监测器决定。 个别化学键所致。梯度洗脱时， 个别化学键所致。梯度洗脱时，有时会 出现不成线性。 出现不成线性。 4）都成线性、为何还要做？最小二乘法的 ）都成线性、为何还要做？ 原理知晓。 原理知晓。
唑 来 磷 酸 结 构 式
引申使用： 引申使用： 1）有关物质测定 归一化法和自身对照法的 ） 相互妙用。 相互妙用。 2）缓释制剂溶出度测定，对照品浓度设定 ）缓释制剂溶出度测定， 为中间浓度。举例说明。 为中间浓度。举例说明。 3）回收率试验为何做 ）回收率试验为何做80%~120%即可？亦 即可？ 即可 及样品浓度与对照品浓度接近到何等程度的 理解。 理解。 4）国内只注重相关系数，不注重截距。 ）国内只注重相关系数，不注重截距。
方法学验证中各项指标的深度剖析-谢沐风
柺 愊 曐 帩 帪 娫 柺 愊 %
5
二、精密度试验
重复性试验：连续进样6次。 中间精密度试验和重现性试验通过“耐用 性试验中的溶液稳定性试验”来体现。 浓度极低时才会不理想，加大进样量。 色谱峰形极为重要，对称性、柱效等参数。 加大柱温、增加流动相中有机相比例，使被 测物质峰尽快出峰。
6
三、准确度试验 用回收率来衡量
作法：在80%~120%间选择3点或5点， 原因是由外标一点法决定的。
在100％浓度的主成分溶液中加 入1%浓度的杂质对照品，以模拟样 品中有可能存在的状态。
介绍配制方法 —— 先配制杂质 贮备液，再用供试品溶液（或浓的对 照品溶液）来稀释，简便、易行！9Βιβλιοθήκη 专属性试验验证图谱10
存在问题 —— 配制相同浓度， 测定样品时，主成分峰骤然加大， 将杂质峰覆盖。
强破坏试验的目的： 验证药品在遭遇了极端的气候环 境条件下产生的杂质，在所建立的 色谱条件下是否能够分离、测定。
率、峰宽下进行积分计算。 ● 供试品溶液最小峰面积的设定将直接导致测定结果。设定
得太小，会导致很多小峰甚至是基线漂移的小峰均被积分出 作为杂质峰，从而导致杂质峰面积增加，易判断为不合格； 如设定得过大，又将反映不出杂质情况。
18
方法学认证中的耐受性试验 是指更换试验因素，如不同人员、不同仪器， 不同色谱柱型号、厂家，不同试剂等因素。这 一点才是真正至关重要的！认证时不可能做到 这一点，出现问题时往往要考虑到。
已知杂质、且有杂质对照品的，可采 用加入法，即加样回收率来评价。
一般情况下，只要空白辅料无干扰， 回收率均是良好的！
7
四、专属性
有关物质为主，其他检测项目 （含量）基本上均参照有关物质。
有关物质的验证，采用中间体和 降解产物（确认结构后人工合成）来 验证与主成分的分离。
5
二、精密度试验
重复性试验：连续进样6次。 中间精密度试验和重现性试验通过“耐用 性试验中的溶液稳定性试验”来体现。 浓度极低时才会不理想，加大进样量。 色谱峰形极为重要，对称性、柱效等参数。 加大柱温、增加流动相中有机相比例，使被 测物质峰尽快出峰。
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三、准确度试验 用回收率来衡量
作法：在80%~120%间选择3点或5点， 原因是由外标一点法决定的。
在100％浓度的主成分溶液中加 入1%浓度的杂质对照品，以模拟样 品中有可能存在的状态。
介绍配制方法 —— 先配制杂质 贮备液，再用供试品溶液（或浓的对 照品溶液）来稀释，简便、易行！9Βιβλιοθήκη 专属性试验验证图谱10
存在问题 —— 配制相同浓度， 测定样品时，主成分峰骤然加大， 将杂质峰覆盖。
强破坏试验的目的： 验证药品在遭遇了极端的气候环 境条件下产生的杂质，在所建立的 色谱条件下是否能够分离、测定。
率、峰宽下进行积分计算。 ● 供试品溶液最小峰面积的设定将直接导致测定结果。设定
得太小，会导致很多小峰甚至是基线漂移的小峰均被积分出 作为杂质峰，从而导致杂质峰面积增加，易判断为不合格； 如设定得过大，又将反映不出杂质情况。
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方法学认证中的耐受性试验 是指更换试验因素，如不同人员、不同仪器， 不同色谱柱型号、厂家，不同试剂等因素。这 一点才是真正至关重要的！认证时不可能做到 这一点，出现问题时往往要考虑到。
已知杂质、且有杂质对照品的，可采 用加入法，即加样回收率来评价。
一般情况下，只要空白辅料无干扰， 回收率均是良好的！
7
四、专属性
有关物质为主，其他检测项目 （含量）基本上均参照有关物质。
有关物质的验证，采用中间体和 降解产物（确认结构后人工合成）来 验证与主成分的分离。
溶出度研究系列文章-谢沐风
上图也可表示为：
不同制剂在同一患者体内，溶出度与生物利用度的相关性
3
·溶出度研究系列文章
此时 A：溶出度试验（在 pH 6.8 条件下）
B：胃酸缺乏患者体内
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
（◆A 厂家产品 ■B 厂家产品）
前面所述的“溶出试验的装置和转速”是模拟人体胃肠道蠕动，其程度随人体各异而
关键词 溶出度 生物利用度 生物等效性 药物制剂 日本 橙皮书（Orangebook） 品質再評価
在药品使用和质量控制等方面，常会出现以下这些问题： (1) 如何更为科学、有效地建立起体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性？ (2) 如何提高生物等效性试验的成功率？ (3) 如何使市场上不同厂家生产的同一品种（或仿制药与原创药），如何使后期大批 量生产的药品具有与临床试验时的药品，以及如何使大批量生产的不同批号间的药品，对 于不同患者均能具有相同的生物利用度、相同的临床疗效呢？ (4) 如何通过科学、合理的溶出度评价标准，来促进药品生产制剂工艺的提高与改良， 从而完善药品内在品质呢？ (5) “后 GMP 时代”，我们还该做些什么？难道“GMP”是药品的终极吗？ 等等。 日本厚生省药品管理部门为解决以上问题，于 1998 年起，开展了“薬品品質再評価” 工程[1,2,3]。由于发生以上现象的剂型多为口服固体药物，故该工程主要是针对难溶于水药 物（约 860 个品种）的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等剂型。
(3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 3.4g 和无水磷酸氢二钠 3.55g，加水适量 使溶解后，定容至 1000ml，再稀释一倍，即得。其中的离子浓度较我国药典附录中记载 的低）。
(4) 水 优质药品应在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和 论证），在以上四种溶出介质中均应有“一定弧度”的溶出曲线，这样就能保证该药品用 于任何患者时，均有一定的疗效。如果该制剂仅在 pH 1.2 条件下溶出较好，在 pH 6.8 条 件下溶出较差，结果也许就只能保证胃酸正常的患者疗效良好，而胃酸缺乏患者可能就会 很差了。不同厂家生产的同一制剂间的品质差异往往就表现如此。如甲硝唑片、地西泮片 均曾出现过此类情况，如图 1 所示。因此，药物在进行溶出度评价时，进行多个介质中 的测定和比较是十分必要的。
谢沐风老师采访 《实验与分析》杂志 (第一期最终定稿)
谢老师谈到，药品作为“高科技产
投入与研制，甚至是一种新辅料的开发， 这也是药品在仿制时并非轻而易举、易 如反掌的道理所在。
原研药和仿制药的价格差少则 5~10 倍、 多则 20 倍甚至更大，而这些原研制剂 的原料药有相当数量是从我国购买的，
品”主要体现在固体制剂上，其他剂型
目前，我国国产固体制剂有高达十 且每年制剂进口数量仍在不断递增。
“吃药不是吃含量、而是吃生 物利用度”
采访中谢老师还谈到，他曾公派赴
在 90%~110%、含量均匀度 A+1.8S 不大 于 15.0，有如此宽泛的余地可供“发挥”。 从以上过程可以看出，这仅是将一物件使
感荣幸、又感惶恐。希望能够借助该平 台，与广大业内同仁共同交流、探讨， 促进溶出度技术在我国的推广与深入。
■ 如何使我国工业药剂学水平可以 忝列于发达国家之列？……
30
实验与分析 02/2009
药物分析与新药研发 专题报道
谢沐风老师简历
谢沐风，1998 年于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生毕业，随后进入上 海市食品药品检验所工作，长期致力于药品质量标准的研究与开发；并于 2003 年 公派至日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于“中国药品生物制品检定 所”，以下简称“中检所”）研修，适值日本开展以溶出度为核心技术的《药品品 质再评价工程》。他跟随该项工程小组的技术负责人，深入学习了日本如何将溶出
门为新药 / 仿制药研发设立的高技术门 与吸收便可想而知了。所以，含量的准确 过抓住溶出度这一固体制剂的核心，来
槛，非常值得我国借鉴与效仿。同时， 与否与药品的内在品质，即与该药物在体 ‘四两拨千斤’般推动我国药品生产企
也充分意识到溶出度这项检测技术的重 内吸收的多寡没有必然联系，因为一个到 业对制剂工艺的充分、详尽研究，并最
投入与研制，甚至是一种新辅料的开发， 这也是药品在仿制时并非轻而易举、易 如反掌的道理所在。
原研药和仿制药的价格差少则 5~10 倍、 多则 20 倍甚至更大，而这些原研制剂 的原料药有相当数量是从我国购买的，
品”主要体现在固体制剂上，其他剂型
目前，我国国产固体制剂有高达十 且每年制剂进口数量仍在不断递增。
“吃药不是吃含量、而是吃生 物利用度”
采访中谢老师还谈到，他曾公派赴
在 90%~110%、含量均匀度 A+1.8S 不大 于 15.0，有如此宽泛的余地可供“发挥”。 从以上过程可以看出，这仅是将一物件使
感荣幸、又感惶恐。希望能够借助该平 台，与广大业内同仁共同交流、探讨， 促进溶出度技术在我国的推广与深入。
■ 如何使我国工业药剂学水平可以 忝列于发达国家之列？……
30
实验与分析 02/2009
药物分析与新药研发 专题报道
谢沐风老师简历
谢沐风，1998 年于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生毕业，随后进入上 海市食品药品检验所工作，长期致力于药品质量标准的研究与开发；并于 2003 年 公派至日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于“中国药品生物制品检定 所”，以下简称“中检所”）研修，适值日本开展以溶出度为核心技术的《药品品 质再评价工程》。他跟随该项工程小组的技术负责人，深入学习了日本如何将溶出
门为新药 / 仿制药研发设立的高技术门 与吸收便可想而知了。所以，含量的准确 过抓住溶出度这一固体制剂的核心，来
槛，非常值得我国借鉴与效仿。同时， 与否与药品的内在品质，即与该药物在体 ‘四两拨千斤’般推动我国药品生产企
也充分意识到溶出度这项检测技术的重 内吸收的多寡没有必然联系，因为一个到 业对制剂工艺的充分、详尽研究，并最
谢沐风老师关于溶出问答精选
谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。
但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。
2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。
将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。
3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。
而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。
问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。
建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。
(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。
问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。
提高制剂水平改进分析手段_谢沐风_那硕俐_春晓
中国医药报/2005年/04月/23日/提高制剂水平改进分析手段)))论溶出度检测在药品质控中的重要意义谢沐风;那硕俐;春晓溶出度检测大多数口服固体制剂必须经吸收进入血液循环,在达到一定血药浓度后方能奏效。
因此,药物释放并溶解于体液是被吸收的前提。
这一过程被称为溶出。
药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度被称为溶出度。
溶出度检测是一种控制固体制剂质量的体外检测方法。
自1967年由美国率先推出后,其现已成为制剂工业质量控制的重要衡量指标。
在检验上,可用于执行法定标准;在生产中,可用于贯彻生产的要求;在临床领域,可用于考察疗效;在研究领域,可用于新药的研制、处方筛选和工艺改进等。
总之,溶出度检测能比较客观地反映固体制剂的内在质量。
它已经发展成为制药工业必需的质量控制项目之一。
溶出度检测宜选用严格的实验参数为什么出自不同生产厂家的同一种药、同样的剂型、同样的剂量,病人在服用后会产生不同的疗效?体内吸收药物的部位主要是胃肠道。
体内环境正常者,其胃酸及肠液量均正常;而体内环境不正常的人或体质虚弱者,其胃酸较少或过多,肠道内可能只存在少量肠液。
据文献报道,50岁以上的人群,随着年龄的增长,其体内胃酸和肠液均会逐渐减少。
因此,不同的个体,其体内环境各异。
而一个品质好的药品,患相关疾病的人群(无论男女老幼、体质如何)服用后,均会产生一定的疗效,即治疗有效性高、范围广;而一个品质差的药品,其可能只会对一部分患者(如年轻力壮者、体内环境正常者)有效,而对另外一些患者(如胃酸过少者、年老体弱者)却疗效甚微。
由此导致由不同厂家生产的同一种药品会产生不同的疗效。
评价固体制剂在不同体内环境的安全有效性,需要做溶出度检测。
而溶出度检测的关键在于拟定实验装置、溶出介质,以及转速、溶出时间点与相应的溶出量等具体实验参数。
桨板法、转速为每分钟100转的溶出度检测检测结果比较粗,与检测结果较准确的转篮法、转速为每分钟100转的溶出度检测对制剂工艺的要求是有/天壤之别0的。
具有区分力的溶出曲线_谢沐风
， 其中的标准是涵盖所有国内外既有质量标准。
2 何种溶出曲线具有区分力 本文将分别从最具开发难度、最具“制剂含金 量”的五大类产品进行阐述。 2.1 pH 值依赖性药物制剂 在进行了“pH 值 - 溶解度”曲线测定后 ( 至少 8 个点 )
[ 8]
，便可从趋势中得知本品是否为 pH 值依
赖性制剂。若为本类型，通常会在 50 r/min 条件下 出现如下情形 ： 溶解度高的介质中 15 min 达 85％ 的快速释放和在溶解度低的介质中 120 min 都达不 到 85％的慢速释放。这两种情形均非内在品质呈现 于外的最佳体现，因过快或过慢均不具备区分力。 此时，应对溶解度急剧变化的 pH 值段予以细分 ( ±0.5 )，找到 45 ～ 60 min 达 85％的 pH 值介质和 90 ～ 120 min 达 85％的 pH 值介质，且溶出曲线应 无拐点和突释， 这样的两条曲线被认为最具区分力。 很多药典的溶出度试验默认 45 min、限度 70％就是 基于这种考虑。 大于 70％ +15％ ( 通常的允许落差 )， 即大于 85 ％，此时的曲线被认为可体现具有代表 性的溶出行为。同时，对于速释制剂而言，药物在 人体胃内排空时间最长不超过 120 min，且超过该 时间点也被认为不适用于日常企业的检测和品质监 督，因此第二条特征曲线被限定在 120 min 内达到 85％，这也是目前既有质量标准中几无 120 min 后 取样时间点的原因。此处需强调的是，针对释放慢 的介质，无需放宽试验参数，最终溶出量未达 85％ 仍可进行仿制制剂与原研制剂的曲线比较 ( 谢沐
溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质和仿 制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用， “在多 种 pH 值溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是 成为剖析固体制剂内在品质的重要手段
论“体外溶出行为一致对于体内生物利用度一致的重要性”(上海药检所 谢沐风)
要了，国家应扮演“监、帮、促”角色。
如指挥错误，整个行业就会误入歧途、甚至南辕
北辙。
我国仿制药质量现状与临床表现
“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”， 由于官方未能找出并给出哪些品种是“害群之马”，
导致临床医生和患者对整体国产仿制药产生不信任，
也自然引申至“国产创新药”。 这种局面已持续很久，使得整个医药产业链问题重 重（主要是药品招标环节）。首要任务：先将“处于 产业链上游的国家药监局批准上市的仿制药质量提升
★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂
期”
在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中
出现的种种乱象疑惑不已，对很多技术问题找不到
科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 单位公派赴日本
日本在其《口服固体制剂生物等效性
试验指导原则》中也明确指出：
1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质
中溶出行为的比较，可以很大程度上防止
两者在各种患者体内生物利用度不等效。
2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详
尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判
定两者溶出曲线一致”的内容。
目前国际上流行的观点是：只有当建立起 体内外相关性的溶出度试验才有意义
一个绕不开的“对手”与“话题”……
据悉：印度药企很少做创新药。无药可用时、可
以练瑜伽；咱中国人可以练气功！呵呵~~
制药行业的发展完全受 国家层面的专业性与决策性来引导
制药行业是一个极为特殊的行业，“特殊”
之一在于完全受国家掌控，受“国家指
挥棒引导”，企业的自主性很低。而
仿制药一致性评价是否应这样开展谢沐风
临床上愈来愈多的国产仿制药呈现安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使用原研药。
上市抽查按《中国药典》检验，由于溶出度试验要求十分宽泛，使得企业“想不合格都难”！导致部分安全无效的仿制药上市。
卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线
完美制剂的完美表达！ 桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得过55%和不得少于70% 中国药典（2015年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、70％限度
用了2/3篇幅详尽阐述“如何剖析原研制剂多条特征溶出曲线” 和 “如何进行溶出行为的比较”（详见本人翻译稿，已携带来……）。
同时，开宗明义地指出：进行多介质溶出行为比较，可很大程度上防止“仿制药在各种患者体内生物利用度与原研药不一致的情况”发生。 （这是日本1993年成立官方“溶出度试验研究小组”，历经数年研究的学术结晶）
仿制药一致性评价工作启动 的深层次原因
国产药质量长期以来差强人意 → 医生和患者愈发倾向选择原研药 → 原研药价格高高在上（即便过了专利期也依然如此）→导致医保支出连创新高 → 国家不堪重负 → 提升国产仿制药质量迫在眉睫！
所有品种一拥而上，企业手忙脚乱~ 国家给出参比制剂的速度过于缓慢，企业不知所措 或 全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额 评价手段采用生物等效性(BE)试验，300~500万元/场的采用导致企业苦不堪言、无力杀敌！ 所以，进展极度缓慢，前景堪忧。 未来有可能变成“一次性评价”。
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顶层设计如下：
国家负责剖析“参比制剂多条特征溶出曲线”，因为这是“标杆”。
顶层设计如下：
如既有品种体外溶出行为与参比制剂不一致，企业开展“二次开发——改处方、改工艺”。国家给予企业约一年时间。企业可任意更改、只要最终溶出行为一致即视为通过！（仅对辅料有要求…）
谢沐风- 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分) (1)
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
如何科学、客观、 如何科学、客观、理性地 进行仿制制剂研发中有关物质研究
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理 ★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 年制剂， 当原料药 → 0天制剂 → 2年制剂，有关物质皆未变 天制剂 年制剂 则可不拟定。 化，则可不拟定。 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件” 。（因前几年的 ▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。
杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 范围内波动的试验技巧 杂质量控制在
从首张液相图谱开始， ★ 从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药 /0.03%或制剂 或制剂/0.05%。（阐述原理和众多案例……） 。 。（阐述原理和众多案例 ） 或制剂 。（阐述原理和众多案例 ★ 液相使用技巧…… 液相使用技巧 (1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ (2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。 (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 (4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”（相当于 最低检出限的“画龙点睛之笔” 相当于……） ）
仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对仿制原料药与制剂中特有的未知杂质 (1) 原研制剂不存在 (2) 仿制制剂中该杂质量必须小于 仿制制剂中该杂质量必须小于0.10%。 。 结论：切勿“钻牛角尖—— 做杂质药理毒理研 结论：切勿“钻牛角尖 那就陷入了“罗生门” 究”，那就陷入了“罗生门”！ 解决办法： 解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手
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柺 愊 曐 帩 帪 娫 柺 愊 %
如何科学、客观、 如何科学、客观、理性地 进行仿制制剂研发中有关物质研究
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理 ★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 年制剂， 当原料药 → 0天制剂 → 2年制剂，有关物质皆未变 天制剂 年制剂 则可不拟定。 化，则可不拟定。 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件” 。（因前几年的 ▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。
杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 范围内波动的试验技巧 杂质量控制在
从首张液相图谱开始， ★ 从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药 /0.03%或制剂 或制剂/0.05%。（阐述原理和众多案例……） 。 。（阐述原理和众多案例 ） 或制剂 。（阐述原理和众多案例 ★ 液相使用技巧…… 液相使用技巧 (1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ (2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。 (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 (4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”（相当于 最低检出限的“画龙点睛之笔” 相当于……） ）
仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对仿制原料药与制剂中特有的未知杂质 (1) 原研制剂不存在 (2) 仿制制剂中该杂质量必须小于 仿制制剂中该杂质量必须小于0.10%。 。 结论：切勿“钻牛角尖—— 做杂质药理毒理研 结论：切勿“钻牛角尖 那就陷入了“罗生门” 究”，那就陷入了“罗生门”！ 解决办法： 解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手
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我国仿制药的“症结”何在(上海药检所 谢沐风 在“第七届蒲公英年会”上的发言)
版权归蒲公英制药技术论坛所有，如需转载请注明出处。
圣剑之心制作蒲公英制药技术论坛第七届年会演讲专辑xiemufeng@谢谢您的配合——■请大家将手机调至振动档！■请勿在下面交头接耳！声明——本幻灯片内容以学术交流为目的，仅代表个人认知与观点，绝不代表任何官方与本单位观点。
旨在抛砖引玉、献计献策。
如有不当之处，敬请谅解与理解！本人工作经历与行业成长史的融合★1990年~1998年本科（5年）+ 硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~ 2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。
关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）列举各剂型关键性评价指标★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。
★注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，导师是该项工程技术负责人，使得本人全面系统学习了溶出度技术理念与应用。
谢沐风
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？ 如何提高BE试验成功率？ (1) 体外（多条溶出曲线）一致、体内多数情况一致。 (2) 体外不一致、体内多数情况下不一致。 (3) BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当。 (4) BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶 出度试验条件下找到两者间显著性差异 —— 日本
日本橙皮书：参比制剂生产厂家、溶出度试验参 数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度 试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要 有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水 中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性 等）。
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Ø 发表了30多篇方法类、思路类文章。
(1) 如何建立HPLC(TLC)法建立有关物质测定方法； (2) 溶出度研究系列文章
Ø 今年伊始、在国内最为知名的药学网站——丁 香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版，由 本人主持。 Ø 每日回复来自全国业内人士的来电来信皆在半 小时以上。
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桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％ 的吐温-80），45分钟，限度均为70%
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1、查询文献，原研产品所有的相关信息。 选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液。 2、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂 3、测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含 量，确定波动范围； 同时，取原研制剂，自行进行“影响因素试验、加速试验 和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化，达 到进一步剖析与肢解原研制剂的目的，即换一角度对原研制 剂进行深刻理解！
？ 如何提高BE试验成功率？ (1) 体外（多条溶出曲线）一致、体内多数情况一致。 (2) 体外不一致、体内多数情况下不一致。 (3) BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当。 (4) BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶 出度试验条件下找到两者间显著性差异 —— 日本
日本橙皮书：参比制剂生产厂家、溶出度试验参 数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度 试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要 有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水 中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性 等）。
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桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％ 的吐温-80），45分钟，限度均为70%
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1、查询文献，原研产品所有的相关信息。 选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液。 2、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂 3、测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含 量，确定波动范围； 同时，取原研制剂，自行进行“影响因素试验、加速试验 和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化，达 到进一步剖析与肢解原研制剂的目的，即换一角度对原研制 剂进行深刻理解！
谢沐风-仿
与优化提供了有价值的参考。
关键词：仿制药研发；有关物质：药物评价 中图分类号：Ｒ９５ 文献标志码：Ｃ 文章编号：１００１—８２５５（２０１３）１１－１１７４—１０
有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之 重”。我国白２００７年修订《药品注册管理办法》以来， 国家药品审评中心发布了大量有关物质研究指导原 则、指南、电子刊物等，且该研究也已成为中心较
时过分地强调杂质研究，浪费大量人力、物力、财
力与时间。 鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研 发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受等基
制剂在效期内流通（或经加速试验）”这两个环节的 杂质变化情况。只要一个环节有变化（通常为增加），
质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有 变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、 变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质
各种强破坏试验条件下（高温、光照、高湿、酸、碱、
氧化等）主成分与产生杂质的分离检测结果，并应
特别关注ＤＡＤ检测条件下主峰纯度，如不纯，则 应适当调整色谱条件参数，将杂质分离出，此处无
需检测杂质峰纯度。 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品溶液
采用以上色谱条件对原研制剂杂质谱进行测
定。 如未能获得临近效期的样品，建议采用获得的
化的杂质应理性考虑。 需强调的是，研发时仅是借用既有质量标准的
色谱仪性能：推荐具有自动进样装置的色谱 仪，以便工作人员下班后仍可继续进行检测，提高 工作效率。 梯度洗脱时流动相的配制方式：科学的方式为 Ａ相为高比例水相．低比例有机相，Ｂ相为低比例 水相－高比例有机相（英国药典大都如此）；其次 是Ａ相为高比例水相一低比例有机相，Ｂ相为纯有 机相。Ａ相为纯水相、Ｂ相为纯有机相的方式不合理， 因为即便配置了脱气机，也易造成气泡混入，导致
关键词：仿制药研发；有关物质：药物评价 中图分类号：Ｒ９５ 文献标志码：Ｃ 文章编号：１００１—８２５５（２０１３）１１－１１７４—１０
有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之 重”。我国白２００７年修订《药品注册管理办法》以来， 国家药品审评中心发布了大量有关物质研究指导原 则、指南、电子刊物等，且该研究也已成为中心较
时过分地强调杂质研究，浪费大量人力、物力、财
力与时间。 鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研 发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受等基
制剂在效期内流通（或经加速试验）”这两个环节的 杂质变化情况。只要一个环节有变化（通常为增加），
质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有 变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、 变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质
各种强破坏试验条件下（高温、光照、高湿、酸、碱、
氧化等）主成分与产生杂质的分离检测结果，并应
特别关注ＤＡＤ检测条件下主峰纯度，如不纯，则 应适当调整色谱条件参数，将杂质分离出，此处无
需检测杂质峰纯度。 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品溶液
采用以上色谱条件对原研制剂杂质谱进行测
定。 如未能获得临近效期的样品，建议采用获得的
化的杂质应理性考虑。 需强调的是，研发时仅是借用既有质量标准的
色谱仪性能：推荐具有自动进样装置的色谱 仪，以便工作人员下班后仍可继续进行检测，提高 工作效率。 梯度洗脱时流动相的配制方式：科学的方式为 Ａ相为高比例水相．低比例有机相，Ｂ相为低比例 水相－高比例有机相（英国药典大都如此）；其次 是Ａ相为高比例水相一低比例有机相，Ｂ相为纯有 机相。Ａ相为纯水相、Ｂ相为纯有机相的方式不合理， 因为即便配置了脱气机，也易造成气泡混入，导致
对参比制剂的确立和品质的客观解读（《中国医药工业杂志》2014年第5期）
对参⽐制剂的确⽴和品质的客观解读（《中国医药⼯业杂志》2014年第5期）原研发企业产品，简称原研制剂，系指该药物为全球⾸家研制，经国际多中⼼临床验证后上市，且在上市后经多年的临床验证，证明了其有效性和安全性的药物制剂。
由于此类药物基本皆为国际知名⼤企业所研制，且经⼈⽤药物注册技术要求国际协调会(ICH )成员国(即美国、欧盟或⽇本)政府审评通过上市，故信誉度与品牌度较⾼。
⼝服药物的核⼼是⽣物利⽤度，即药物在各种⼈群体内吸收的速度与程度。
原研制剂已找到这种科学客观模式，被认为是“标杆与榜样”，故其后的仿制制剂与其⽐较体内⽣物利⽤度即可，由此引申出研发时必须对原研制剂的品质进⾏“深度剖析”。
由于我国为仿制药⼤国，故“如何确⽴参⽐制剂”和“如何客观认知参⽐制剂品质”成为现今热门话题，本⽂就此做出论述。
1 原研制剂与参⽐制剂的关系基于⼈们对⽣物利⽤度的认知，开发仿制制剂时须以原研制剂为“参⽐”，即以参⽐制剂为“圆⼼”，仿制制剂的⽣物利⽤度以±20％～±25％差异位于其周围；即便是进⾏了处⽅调整等变更，亦应遵循此原则。
为规范仿制药研发，各国相继推出了《橙对参⽐制剂的确⽴和品质的客观解读Establishment and Quality Cognizance on Reference Products谢沐风(上海市⾷品药品检验所，上海 201203)XIE Mufeng(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203)概要：在现今仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参⽐制剂的测定。
由此引申出如何确⽴参⽐制剂、科学看待参⽐制剂质量、正确评估参⽐制剂品质，从⽽为仿制制剂的研发指明⽅向等⼀系列事宜。
本⽂就此进⾏了阐述与讨论。
关键词：参⽐制剂；确⽴；品质；原研制剂；仿制制剂；客观解读中图分类号：R95 ⽂献标志码：C ⽂章编号：1001-8255(2014)05-0495-04收稿⽇期：2014-03-03作者简介：谢沐风(1972-)，男，副主任药师，从事药品品质评价与研发。
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高效液相色谱法应用时经常出现的问题
※ 液相色谱仪：绝不建议为节约乙腈/甲醇，而采
用两个泵，将水相与有机相分别注入混合的方式 （即便配臵了脱气机）。一定要将两相按比例混合 后脱气过滤，采用一个泵注入，且清洗时一定就清 洗使用泵，不建议采用另一个泵将清洗液注入（重 点讲述！） ※ 过滤膜一定要采用混相膜。
【红外鉴别】
观测2500cm-1 - 400cm-1波数段间8大主峰波数。
峰间高低可以不一。
个别小峰允许存在，是杂质存在的体现。 【荧光分析法】 响应值不稳定，有时会波动较大，不建议使用。
【熔点测定法】
试验结束后切勿立即切断电源，设臵为室温，使
其自然降温，之后再关闭电源。
熔距越短或终熔点越接近高限、纯度越高。
注重培养个人的专业素养与敏感度
/ 国家新药审评中心网站
/ 国家局网站
/ 国家药典委员会网站
/index.htm 中国知网
则极易出现基线飘动、无法准确积分的现象。
高效液相色谱法应用时经常出现的问题
※ 梯度洗脱时，必须先行测定空白溶剂峰， 应基线平稳、溶剂峰出峰在前。确认色谱柱 内清洗干净后再测定样品。
以确保有关物质检测时，杂质的准确测定。
高效液相色谱法测定含量
(1) 对照品溶液配制2份（2份粉末） 分别进样3针，
计算校正因子f=C/A，随后计算f的RSD，小于
不呈线性情况： 1）分子结构式怪异，如唑来膦酸。 2）梯度洗脱，所以此时规定柱效无意义。 3）主成分在色谱柱上几乎无保留，保留时 间为“死时间”（如氢溴酸右美沙芬的测
加一倍，即可。
【溶液的澄清度与颜色、氯化物、硫酸盐、重金属检查等】
建议配制梯度对照液，这样可对样品进行一个全
面、综合分析。
【炽灼残渣检查法】
炽灼后放臵于干燥器内的时间不得少于1小时， 否则称重不稳。 【崩解时限】 胶囊剂有时会出现胶囊壳存留于网底的情况，可 将囊壳取出，若其中无内容物，亦可判断为合格。
试验结束后用乙醇浸泡进样针。
容量分析法测定含量
(1) 滴定液的标化与贮藏
☆ 氢氧化钠滴定液标化后一定要分成小塑料瓶、密闭 包装。使用时，酌情（针对放臵时间和样品之类）再 标化一份即可。因其极易吸收空气中的二氧化碳，使 校正因子降低，消耗过多滴定液，从而使结果偏高，
有时会出现高于101.0%情况。
☆ 高氯酸滴定液应临用现标。使用当天标化三份，取 均值即可。 ☆ 不常用滴定液建议购买，如甲醇钠滴定液等。
残留溶剂研究思路
★ 质量标准拟定原则：如仅残留有重结晶溶剂、
且为低沸点（如乙醇、丙酮等），完全可采用
105℃干燥失重方法予以替代。从而省略掉气相测
定，且干燥失重限度可酌情放宽。
★ 质量标准是一个不断完善的过程：
列举“自套枷锁”、“事倍功半”实例！
列举阿法骨化醇无需研究测定实例！
气相色谱法测定时应注意事项(1)
【紫外-可见分光光度法】
比色法测定时、一定要平行操作，测定时迅即完
成，切忌等待吸收度值稳定后再行记录！
【旋光度测定法】 温控尤为重要！先将溶剂臵于该温度水浴中， 随后采用该溶剂快速配制溶液，定容后立即测定。 【氧瓶燃烧法】 样品一定要燃烧完全。若氧气充满、尚无法燃
尽，可将样品量减半，在其后的测定中再将浓度增
★ 强烈建议男同志从事此项工作。 ★ 将对照品溶液浓度配制为限度点。 ★ 对于二氯甲烷、三氯甲烷采用氢火焰检测器(FID)勉 为其难、应采用电子捕获检测器(ECD)。如要强行 检测，可采用的办法有：直接进样、加大流速，使 峰形便尖锐、从而提高峰面积积分精密度。 ★ 供试品溶液一定要全部溶解。
★ 对于一些高沸点和低沸点的残留溶剂，不推荐采用 顶空法进样！
【干燥失重和水分】
(1) 一些缓慢降解的物质、不易采用恒重，规定时
间。一般105℃、3小时肯定已可以！
典型案例——盐酸西布曲明，见下。
(2) 带有结晶水的药物，尽量采用卡氏法测定。
其中的环丁基较为 “脆弱”，不断缓慢分
解。应采用卡氏法测定。
残留溶剂研究思路
★ 研究原则：合成过程中使用到的有机溶剂均需 建立测定方法、并予以研究测定。 ★ 观测样品测定结果：申报3批样品测定结果说明 工艺稳定性。 ★ 质量标准拟定原则：除第一类溶剂外、“未检 出的溶剂”可以不拟定，仅拟定最后一步重结晶溶 剂。 ★ 测定方法：根据研究检测结果，质量标准方法 完全可以与研究时方法不同。
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为
什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化 之中就会水到渠成。
● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因
循守旧。 ● 一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息， 培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题， 越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与进步。
维普数据库
丁香园专业网站
切忌：闭门造车、闷头蛮干！
很荣幸此次来到京城与各位同仁相互交流、学习！
感谢国家药监局培训中心搭建平台！
★ 寄望大家多思考、多提问！
★ 寄望能学以致用，为大家工作
献计献策、呈上绵薄之力！
【溶解度】 会因结晶溶剂的不同导致结果的差异性，一般不做硬性 规定，酌情处理。只是操作时样品一定要研细后进行。
高效液相色谱法应用时经常出现的问题
※ 柱温箱一定要配制。试验温度建议在30-50℃。
清洗温度可高于试验温度5℃。
※ 色谱柱清洗：
对于正相、实验结束用流动相再冲洗半小时即可。
对于反相，除非流动相采用单纯的甲醇/乙腈-水，其他所
有流动相皆建议先用纯水冲洗半小时（流速1.0ml/min）， 再改用20%甲醇冲洗半小时，随后取下、两头密闭即可。绝 不推荐……
【晶型】
如研究表明：各晶型具有相同表观溶解度，或者各晶型 皆易溶于水，此时各晶型一般不会影响药物的体内生物利
用度，便无需拟定。
如各晶型具有不同表观溶解度，即有属于低溶解性的晶 型，此时则应在质量标准中拟定晶型检测。一般采用X-射
线衍射法。有时亦能采用红外予以明辨。
列举质量标准中已有拟订的“阿德福韦酯”和“那格列 奈”实例。（仪器校正）
★ 尽可能建立内标法、而非外标法。
气相色谱法测定时应注意事项(2)
对照品溶液配制法（引申至对照品为油状时）。
直接进样法与顶空法的优缺点比较。
定性时、多根色谱柱使用的意义。
色谱柱选择的一定要遵循“极性相似”原理。
直接法进样样品溶液后，进样针极易堵塞。自
动进样器时设定几针溶剂，冲洗时多洗几次。
非前处理极为繁琐、较易损失时。
含量测定浓度和色谱条件如何建立
浓度不要与有关物质浓度一致；一般为1/10～
1/50。便于过滤（对于制剂）、杂质干扰减少、
积分准确。
色谱条件可与有关物质不一致（如有关物质为梯
度洗脱或保留时间很长），更加科学化、人性化。
波长不是最大吸收波长亦可、选用末端吸收。
技巧：对照溶液稀释后，若主峰面积呈线性（一般均呈 线性），归一化法计算结果与自身对照法测定结果基本一 致（相差在0.02%以内），可用归一化直接观测。
一、线性试验
主成分含量测定 以测定浓度为100% ，
50%~120%之间选取5个点即可。
溶出（释放）度测定 以释放量的10%～ 120%间选取5个点即可。 杂质含量用杂质对照品准确测定 以杂质限 度为100% ，50%~120%之间选取5个点即可。
★ 发表了多篇方法类、思路类文章，引起业内瞩目
与同仁共鸣。
(1) 如何建立HPLC(TLC)法测定有关物质方法； (2) 如何建立HPLC法测定含量方法；
★ 与企业和研发公司交流经历
走访/核查过全国上百家制药企业；
时常与同仁们相互交流、切磋；
深谙目前国内制药企业技术现状与薄弱环节。
★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园 “药物制剂版”上创立“溶出度研究”子版，引起 业内瞩目。
电位滴定法测定含量
☆ 对于指示剂变色难以辨明时
☆ 样品溶液变色存在干扰（有辅料或沉淀存在等） ☆ 消耗体积很少、无法采用滴定管定量。 ☆ 杂质和主成分对照品的标化方法。 ☆ 设定的滴定参数应使滴定曲线呈现平滑，以避免滴 定终点的误判。即如何确定合适的“阈值”：先全程 滴 定，根据突跃变化情况，确定阈值后再次滴定，尤其 是进行两个突跃点的滴定时（引申至新版药典）。
测定结果： 1）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。 2）误差在哪里，应用时的注意事项。 3）为什么没有不成线性的？通常C、H、O、 N结构，紫外监测器决定。 个别化学键所致。梯度洗脱时，有时会 出现不成线性。 4）都成线性、为何还要做？最小二乘法的 原理知晓。何种情况不呈线性？
唑 来 磷 酸 结 构 式
RSD，小于2.0%即认为仪器稳定、积分无误。取 峰面积均值用于样品杂质峰比较。
高效液相色谱法测定有关物质
(4) 测定空白溶剂（梯度洗脱时一定要先行测定）
(5) 每一样品进样一针，对杂质峰进行积分。积分 时注意事项：
最小峰面积：设定为对照溶液主峰面积的1/10-1/50（讲 述原理）
斜率与峰宽：与对照溶液积分参数相同。
※ 正相流动相无需过滤、混合均匀后超声即可。
高效液相色谱法应用时经常出现的问题
※ 梯度洗脱时——
最理想方式： A相位高比例的水相兑低比例的有机相；B 相为低比例的水相兑高比例的有机相； 其次：A相位高比例的水相兑低比例的有机相；B相皆为 有机相。 绝不建议A相位纯水相、B相位纯有机相，即便质量标准 如此拟定，采用一元一次函数，将其转换成第二种情况，否