肿瘤多因素多步骤发病机制 PPT精品课件
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肿瘤发生的分子机制PPT课件
Wnt： -Catenin是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致 -Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
➢ 整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。
➢
Wnt转导通路：
➢
JAK-STAT信号转导通路：
❖ 细胞信号转导通路异常与肿瘤
➢ 配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
➢ 癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
➢ 原癌基因(Proto-Oncogene)分类：
生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长 因子等；
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
（c-myc、CyclinD1）等，，， （90%结肠癌）
多阶段---
各种因素＋遗传致癌因子
↓ 激活原癌基因，抑癌基因失活
启动阶段
↓ 细胞发生转化（transformation）
➢ 整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细
胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转 移等过程关系密切。
➢
Wnt转导通路：
➢
JAK-STAT信号转导通路：
❖ 细胞信号转导通路异常与肿瘤
➢ 配体：“自我刺激” ，如：SIS原癌基因的编码产物与血
小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。
遗传因素：
单基因遗传--1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。 2）常染色体隐性遗传---如 Bloom综合征 ；
多基因遗传--3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管
癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。
免疫因素：
肿瘤抗原： 肿瘤免疫效应：
免疫监视：
多基因---肿瘤发生的相关基因
➢ 癌基因(Oncogene)：又称转化基因。 是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在
一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。 存在于病毒内的—病毒癌基因 存在于细胞内的—细胞癌基因
非活化状态的细胞癌基因---原癌基因
➢ 原癌基因(Proto-Oncogene)分类：
生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长 因子等；
↓ 先呈多克隆性增生
↓ 经过漫长演进 其中一个克隆可相对无限扩增
肿瘤的病因及发病机制ppt课件
三、INK4基因家族
包括p16、p15、p18、p19基因，特异性抑 制CDK的及酶活性，参与某些细胞分化、 增殖调控。
p15、p16基因异常表现特点都是基因缺失。 p15失活主要是纯合子缺失或高甲基化， p16主要缺失靶基因位点CDK4。
四、CIP-KIP基因家族
CIP-KIP基因家族包括p21、p27、p57等，可 抑制多种CDK活性，与INK一同称细胞周期 依赖性蛋白激酶抑制因子〔CKIs〕。
活G蛋白衔接受体产生，经过激活胞浆内的一些激酶将信 号继续传送下去。 〔六〕胞内激酶 胞浆内的激酶大多是丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞生长关系最 亲密的是MAP激酶通路。 〔七〕核受体 性激素、糖皮质激素都是经过核受体传到信号的。
二、主要传导通路 〔一〕细胞的生命活动 〔二〕细胞的类型 〔三〕受体的类型 〔四〕激酶的类型 酪氨酸激酶受体通路、G蛋白衔接受体通路、TGF-β通路、
第三章 肿瘤的病因及发病机 制
第一节 各种致癌要素 第二节 肿瘤的遗传易感性要素 第三节 癌基因 第四节 抑癌基因 第五节 信号传导与肿瘤 第六节 存在的问题与开展方向
第一节 各种致癌要素
一、化学致癌 科学家经过实验证明对动物有致癌作用的化学物质达2000 余钟。
〔一〕化学致癌物的分类 根据化学致癌物作用方式分直接致癌物、间接致癌物、促癌
1、酪氨酸激酶受体 上皮生长因子受体〔EGFR〕、胰岛素受体〔IR〕、血小板
衍生的生长因子受体〔PDGF-R〕家族、纤维细胞生长因 子受体家族〔FGFR〕、膜外区具有类似FibronectinⅢ型 的反复序列、神经细胞生长因子受体(TRK)、肝细胞生长 因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族〔VEGFR〕 2、G蛋白衔接受体 大多数激素、神经多肽、神经递质受体
第三章 肿瘤多因素多步骤发病机制
用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。 特点： （1）致癌力较强 （2）致癌作用快速 如：各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物等。
2、间接致癌物（indirect carcinogen）
是指这类化学物质进入体后需经体内微 粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活 泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。
前致癌物近致癌物终致癌物precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens终致癌物与dnarna蛋白质等生物大分子共价结合而导致它们的损伤从而引起细胞癌变其中dna是终致癌物攻击的主要目标终致癌物与dna结合导致dna的化学修饰形成致癌物dna加合物在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统包括细胞色素p450和p448细胞色素p450cytochromep450cyp450基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤分子流行病学研究的热点细胞色素p450是一个超基因家族哺乳动物中至少可分成10个家族包括100多个基因cyps表型和基因型的遗传多态性决定了不同个体对不同致癌物代谢的差异性和肿瘤的易感性细胞色素p450主要存在于内分泌组织平滑肌组织肝肾肺脑及脂肪组织中的滑面内质网上在线粒体中也可检测出它的活性cyp450催化前致癌物终致癌物细胞内生致癌或致突变物大分子水解产物排出体外三dna加合物的形成终致癌物与dna结合导致dna的化学修饰chemicalmodification构成致癌物dna加合物dna是终致癌物攻击的主要目标致癌物与dna的结合有非共价键及共价键两种方式dna加合物形成后可以造成多种形式的dna损伤如碱基替代缺失插入颠换等如
扫工的男性患阴囊癌的比例增高 ◆100年之后，Volkman和Bell观察到与石蜡油和煤
2、间接致癌物（indirect carcinogen）
是指这类化学物质进入体后需经体内微 粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活 泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。
前致癌物近致癌物终致癌物precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens终致癌物与dnarna蛋白质等生物大分子共价结合而导致它们的损伤从而引起细胞癌变其中dna是终致癌物攻击的主要目标终致癌物与dna结合导致dna的化学修饰形成致癌物dna加合物在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统包括细胞色素p450和p448细胞色素p450cytochromep450cyp450基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤分子流行病学研究的热点细胞色素p450是一个超基因家族哺乳动物中至少可分成10个家族包括100多个基因cyps表型和基因型的遗传多态性决定了不同个体对不同致癌物代谢的差异性和肿瘤的易感性细胞色素p450主要存在于内分泌组织平滑肌组织肝肾肺脑及脂肪组织中的滑面内质网上在线粒体中也可检测出它的活性cyp450催化前致癌物终致癌物细胞内生致癌或致突变物大分子水解产物排出体外三dna加合物的形成终致癌物与dna结合导致dna的化学修饰chemicalmodification构成致癌物dna加合物dna是终致癌物攻击的主要目标致癌物与dna的结合有非共价键及共价键两种方式dna加合物形成后可以造成多种形式的dna损伤如碱基替代缺失插入颠换等如
扫工的男性患阴囊癌的比例增高 ◆100年之后，Volkman和Bell观察到与石蜡油和煤
第三章肿瘤多因素多步骤发病机制
2、芳香胺类 ◆是一类含有苯环与氮原子的化学 致癌物 ◆主要存在于各种着色剂、除草剂、 防氧化剂、人工合成染料中。 ◆致癌物有β-萘胺、联苯胺、4氨基联苯等 ◆与印染工人和橡胶工人的膀胱癌 发生率高有关。 ◆许多染发剂即为此类物质，有致 突变性，引起美发师和消费者增加 患癌（如白血病）的风险。
3、氨基偶氮染料 ◆有奶油黄和猩红，前者是食品工业中常用其将人
◆遗传因素的差异造成的对致癌物代谢活化的差异将 影响宿主对致癌物的敏感性
◆致癌物的多样性及代谢体系的差异最终又决定了机 体对某一类致癌物高度易感，而对另一类的致癌物 表现出相对的抗性
（六）化学致癌物的累积和协同效应
累积作用（summation effect）:指两种或多种致癌 物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用 之和。 协同效应（synergistic effect）：两种化学物同时 进入机体后，其所产生生物学作用的强度远远超过各 单独作用强度的总和。
◆体外培养细胞内AHH酶活性越高，芳香烃类化学致癌
物就越容易引起这种细胞的恶性转化。
◆CYP1A1有两个多态位点，研究表明：MspI多态突变
型纯合子和Ile/Val多态的Val/Val型增高酶的活性， 为肺癌的高危险因素之一，被称为肺癌易感基因。
◆谷胱甘肽S转移酶（GSTs）是一类多功能的二聚蛋 白家族，主要催化还原型谷胱甘肽（GSH）与体内 各种潜在毒性化学药物的结合反应，使其失去DNA 结合活性。
（四）遗传因素影响对致癌物的敏感性 ◆遗传因素对酶体系活性的影响将影响到致癌物的代
谢活化。 ◆多环芳烃类化合物（PAH）其体内代谢活化主要由细
胞色素P4501A1（CYP1A1）基因编码的芳香烃羟化 酶（AHH）完成。 ◆AHH在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物 3，4-苯并芘的敏感性越强；
肿瘤多因素多步骤发病机制
预防策略
健康生活方式
保持健康的生活方式，如均衡饮 食、适量运动、戒烟限酒等，有 助于降低肿瘤发生的风险。
疫苗接种
接种相关疫苗，如HPV疫苗、肝 炎疫苗等，预防病毒和细菌引起 的肿瘤。
化学预防
通过摄入某些具有抗癌作用的天 然或合成物质，如维生素、矿物 质、抗氧化剂等，降低肿瘤发生 的风险。
早期筛查与诊断
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肿瘤免疫治疗研究进展
近年来，肿瘤免疫治疗已成为研究的热点领域，多项免疫疗法已获得批准用于临床治疗，为患者提供 了新的治疗选择和生存希望。
肿瘤干细胞研究
肿瘤干细胞研究
肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有自我更新 和分化能力的细胞，在肿瘤发生、发展 、耐药和转移等方面发挥重要作用。
VS
肿瘤干细胞研究进展
通过深入研究肿瘤干细胞的特性、调控机 制和与微环境相互作用等，有望为肿瘤治 疗提供新的靶点和策略，实现更有效的疾 病控制和治疗。
肿瘤细胞通常经历了正常细胞→ 增生→不典型增生→原位癌→浸
润癌→转移癌的过程。
肿瘤的发生与细胞周期失控、基 因突变、表观遗传学改变、信号
转导异常等因素密切相关。
02
肿瘤多因素发病机制
遗传因素
遗传易感性
某些基因的变异增加了个体患肿瘤的 风险，如BRCA1和BRCA2基因变异与 乳腺癌发病风险相关。
03
肿瘤多步骤发病机制
起始阶段
细胞遗传学改变
免疫逃逸
肿瘤起始阶段通常涉及细胞遗传学的 改变，如基因突变、染色体异常等， 这些改变导致细胞生长和分裂失控。
肿瘤细胞在起始阶段通常会采用各种 手段逃避免疫系统的识别和清除，如 表达免疫抑制分子、降低抗原表达等。
肿瘤多因素多步骤发病机制ppt演示课件
基因疗法
通过修改或替换肿瘤细 胞中的基因，纠正其异 常表达，达到治疗目的 。
细胞疗法
利用干细胞或免疫细胞 进行肿瘤治疗，例如 CAR-T细胞疗法。
个体化治疗与精准医学
基因检测与诊断
通过基因检测技术，对肿瘤进行精准诊断，为个体化治疗 提供依据。
靶向治疗
针对特定基因突变或蛋白质，开发靶向药物，提高治疗效 果并降低副作用。
微环境改变
肿瘤细胞与周围细胞和组织相互作用，形成有利于其生长和存活 的微环境。
04
肿瘤发病机制的研究进展
基因组学研究
基因突变
研究肿瘤发生过程中基因突变的类型和频率，探索突 变与肿瘤发生发展的关系。
基因融合与重排
发现肿瘤中基因融合与重排的现象，揭示其在肿瘤发 生发展中的作用。
基因组拷贝数变异
研究肿瘤中基因组拷贝数变异的特征和规律，探讨其 对肿瘤细胞生长和转移的影响。
THANKS
感谢观看
个体化治疗方案
根据患者的基因、表型和临床特征，制定个体化的治疗方 案。
预防策略的制定与实施
01
筛查与预防性检测
开展大规模筛查和预防性检测，早期发现肿瘤并采取干预措施。
02
健康教育与生活方式改变
提高公众对肿瘤的认识，倡导健康的生活方式，降低肿瘤发生风险。
03
公共卫生策略
制定和实施公共卫生策略，改善环境和生活条件，减少致癌因素。
通过蛋白质表达谱分析，发现与肿瘤发生发展相关的关键蛋白质 。
蛋白质修饰与相互作用
研究蛋白质修饰与相互作用在肿瘤细胞生长、分化和转移中的作用 ，探讨其在肿瘤发生发展中的机制。
蛋白质组学技术进展
介绍蛋白质组学新技术在肿瘤研究中的应用和前景。
《肿瘤的病因》PPT课件ppt课件
肉 瘤 细 胞 癌细胞巢 癌巢间的间质 肉瘤细胞间的间质
癌与肉瘤的区别（镜下模式图）
纤维肉瘤（高倍）
纤维肉瘤（低倍）
核分裂
纤维肉瘤（fibrosarcoma）
核分裂
纤维肉瘤（fibrosarcoma）
后面内容直接删除就行 资料可以编供参考，实际情况实际分析
第八节
肿瘤的病因和发病机制
直接致 癌物 间接致 癌物 引起与机体直接 接触部位的癌肿 以前致癌物形式进 入机体，经代谢、 转化形成活化的终 致癌物
一、肿瘤的病因 (一)、外环境因素 1、化学致癌因素
已达1000多种
主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤 直接作用
烷化剂 氯乙烯 苯 砷 镍 铬 镉
易感人群
一.皮肤乳头状瘤和鳞癌的区别
角化层 上皮细 胞层 间质
角化珠 或癌珠
癌巢 （内生性生长）
皮肤乳头状瘤
癌细胞巢
角化珠 或癌珠
间质
高分化鳞状上皮癌
角化珠 或癌珠
间质
癌细胞
高分化鳞状上皮癌
角化珠 或癌珠 间质
癌细胞
中分化鳞状上皮癌
癌细胞巢
间质
低分化鳞状上皮癌
低分化鳞状上皮癌（高倍）
低分化鳞状上皮癌（核分裂）
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肿瘤发生和演进的机制ppt课件
26
在G2-M期，cyclin A、cyclin B与CDK1结合， CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导 致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等 下游细胞周期事件。
27
28
29
细胞周期的时间
30
细胞周期和增殖：
1、流式细胞仪检测不同细胞周期的比例； 2、免疫组化检测Ki67或PCNA可以反应细胞增殖状态；
8
二 肿瘤的生长与扩散
一）、生长方式： 1、Expansive growth（膨胀性生长） 2、Infiltrative growth（浸润性生长） 3、Exophytic growth（外生性生长）
9
二）、肿瘤的生长速度
分化：细胞成熟的过程；一般说，良性肿瘤分化 好，生长缓慢；而恶性肿瘤分化差，生长较快。 倍增时间（Doubling time）：即肿瘤细胞增加 一倍所需要的时间(细胞增殖周期？）； 生长分数：细胞群体中处于增殖状态（S、G2、M） 的细胞比例； 细胞丢失：坏死和凋亡； 血管形成：营养的供应；
13
S期：DNA合成，在真核生物DNA与组蛋白结 合，形成核小体,以核小体为单位进行复制。 持续时间大约7－8小时。
G2期：DNA复制完成后的准备阶段：合成大 量蛋白质，能否进入M期，受G2期检验点的 控制，历时较短而恒定，哺乳动物细胞一般 为1－1.5小时。
14
细胞分裂期即M期：
从间期结束时开始，到新的间期出现时的一个阶段， 它也是一个连续的动态变化过程。根据其主要变化特征， 可将其分为前期、中期、后期和末期四个分期。 前期：染色质逐渐凝集形成一定数目和形状的染色体， 核膜及核仁逐渐解体消失；在间期复制的中心体分开， 逐渐向细胞的两极移动；每个中心体的周围出现很多放 射状的细丝，两个中心体之间的细丝连接形成纺锤体， 这些细丝即是微管结构。
在G2-M期，cyclin A、cyclin B与CDK1结合， CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导 致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等 下游细胞周期事件。
27
28
29
细胞周期的时间
30
细胞周期和增殖：
1、流式细胞仪检测不同细胞周期的比例； 2、免疫组化检测Ki67或PCNA可以反应细胞增殖状态；
8
二 肿瘤的生长与扩散
一）、生长方式： 1、Expansive growth（膨胀性生长） 2、Infiltrative growth（浸润性生长） 3、Exophytic growth（外生性生长）
9
二）、肿瘤的生长速度
分化：细胞成熟的过程；一般说，良性肿瘤分化 好，生长缓慢；而恶性肿瘤分化差，生长较快。 倍增时间（Doubling time）：即肿瘤细胞增加 一倍所需要的时间(细胞增殖周期？）； 生长分数：细胞群体中处于增殖状态（S、G2、M） 的细胞比例； 细胞丢失：坏死和凋亡； 血管形成：营养的供应；
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S期：DNA合成，在真核生物DNA与组蛋白结 合，形成核小体,以核小体为单位进行复制。 持续时间大约7－8小时。
G2期：DNA复制完成后的准备阶段：合成大 量蛋白质，能否进入M期，受G2期检验点的 控制，历时较短而恒定，哺乳动物细胞一般 为1－1.5小时。
14
细胞分裂期即M期：
从间期结束时开始，到新的间期出现时的一个阶段， 它也是一个连续的动态变化过程。根据其主要变化特征， 可将其分为前期、中期、后期和末期四个分期。 前期：染色质逐渐凝集形成一定数目和形状的染色体， 核膜及核仁逐渐解体消失；在间期复制的中心体分开， 逐渐向细胞的两极移动；每个中心体的周围出现很多放 射状的细丝，两个中心体之间的细丝连接形成纺锤体， 这些细丝即是微管结构。
肿瘤发病中的多因素71页PPT
损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
肿瘤发病中的多因素
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
肿瘤发病中的多因素
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
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14
为 1014 × (10 - 7 )3 to 10 14 × (10 - 7 )7 即 10– 7 to 10- 35 （百万至3.8亿分之一）
20
为什么肿瘤仍然发生？
暴露于环境中的DNA损伤因子；
有些突变会促进细胞增殖，使得可能发生 下一次突变的细胞总数大大增加；
有些突变会影响整个基因组的稳定性， 从而增加整体的突变机率。
癌变过程中异常的基因
分为三类：
抑癌基因(tumor suppressor，gatekeeper): 抑制细胞生长
原癌基因(proto-oncogene)： 促进细胞生长
DNA 修复基因(DNA repair gene, caretaker)： 调控DNA损伤修复
主要生物学功能：
调控细胞增殖、凋亡和衰老 维持基因组稳定性
13
凋亡
通过细胞固有的遗传调控通路诱导细胞死亡； 凋亡是阻止具有恶性转化潜能细胞增殖的必要机制。
DNA 损伤
细胞周期阻滞 凋亡
损伤修复
病毒或细胞的癌基因
细胞周期进展 凋亡
14
总结：癌变过程中多表型异常的累积
致癌物
DNA 损伤
细胞周期阻滞/ DNA修复
阻滞/修复缺陷 基因组不稳定性 细胞异常增殖
凋亡 衰老 清除异常细胞
100 100
Japanese emigrate to US
38 288
American in US
17 489
Lung
100
166
316
Breast
100
136
591
25
肿瘤发生相关因素
环境(外源) 化学因素： 物理因素： 生物因素：
内源 遗传背景 机体免疫状况 激素水平 其他因素
26
化学致癌物的分类
正常体细胞 10 （端粒酶阴性）
细胞衰老
复制次数
10
端粒酶(Telomerase)可延长端粒DNA的长度
组成 • 端粒酶RNA • 端粒酶协同蛋白(telomerase associated protein 1, hTP1) • 端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, hTERT)
7
端粒计数控制系统
端粒（telomere）：可计数细胞分裂的次数
染色体末端5-8 bp 富含G的串连 重复DNA序列，如人(GGGTTA)n， 四膜虫(GGGTTG)n 。 保护染色体末端免受损伤。 每次DNA复制时变短一点；当收缩 到极限长度之下，细胞进入衰老。
8
末端复制：每经过一次S期，端粒缩短一点
功能 • 延长端粒DNA
T
A
11
端粒长度与细胞分裂潜能
20
胚细胞(端粒酶阳性)
正常体细胞 （端粒酶阴性） 10
肿瘤细胞 (端粒酶阳性)
端粒长度 (humans)
细胞衰老
复制次数
12
细胞衰老
不可逆的细胞周期阻滞，阻止细胞恶变的内在屏障机制 • 复制衰老（Replicative senescence） 细胞复制而导致的端粒缩短 • 癌基因激活诱导的细胞衰老 如：K-ras • 抑癌基因失活诱导的细胞衰老 如：PTEN 缺失
肿瘤多因素多步骤发病机制
1
肿瘤发生/癌变 (Tumorigenesis/Carcinogenesis)
正常细胞恶性转化为肿瘤细胞的过程；
多种因素相互作用，多个基因异常累积、经多 个步骤、多阶段的复杂过程。
癌症是一类基因病，一类老年疾病 (Cancer is a genetic disease, an aged disease)
5'
3'
3'
5'
5' 5'
3'
3' 5'
Ori DNA 双向复制聚合酶从5′到 3′需要引物 每次DNA复制在3′末端留下50-200 bp 的不复制区域 导致DNA末端随复制而缩短
9
端粒长度 (humans)
端粒与衰老：端粒缩短到一定程度，促发细胞衰老
20
分裂50-60次后端粒从10-15kb缩短为3-5kb
2
主要内容
肿瘤发生过程的多异常累积 肿瘤发生过程的多因素影响 肿瘤发生过程的多步骤进展
3
主要内容
肿瘤发生过程的多异常累积 肿瘤发生过程的多因素影响 肿瘤发生过程的多步骤进展
4
癌变过程中多表型异常的累积
无限增殖和抵抗凋亡：肿瘤发生的基础 血管生成：肿瘤发展的前提
侵袭转移：肿瘤发展的结果及患者死亡最主要的原因
根据作用方式分类：
直接致癌物（Direct carcinogen）：进入机体后，无需代谢 活化即有致癌作用，致癌力强、作用快速。如： β-丙内酯、 硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亚硝酰胺类、二（氯甲）醚等 促癌物（ Pro-carcinogen ） ：单独作用无致癌作用，但对 其它致癌物具有促进作用 。如：巴豆油、糖精、苯巴比妥 间接致癌物（ Indirect carcinogen ） ：进人体内后，经 过体内代谢活化，才具致癌作用。如：多环芳香烃、芳香胺类、 亚硝胺、黄曲霉素、苯并芘
凋亡、衰老缺陷
癌变
15
癌变过程多基因异常的累积
启动子区甲基化 RNA调控异常 结构改变
表达 （点突变、缺失、扩增…）
正常
蛋白功能异常
发展
抗癌治疗
失控增殖、抵抗凋亡 血管生成 转移
癌变
缺血缺氧
16
肿瘤的发生是基因突变累积的结果
肿瘤内部基 因异质性和 分支进化
N Engl J Med 2012，367:976 17
大部分 (～80%)的肿瘤 是由环境致癌物引起。
内源因素决定了个体对环 境致癌物的易感性。
人类癌症的发生更多地取 决于环境而非内源因素。
24
人类癌症的发生更多地取决于环境
不同地区的肿瘤谱差别很大 日本移居美国移民后代的癌症发生率接近于美国本土居民
Cancer site
Stomach Colon
Japanese in Japan
正常
发展
抗癌治疗
细胞周期失控、抵抗凋亡 血管生成 转移
癌变
缺血缺氧
5
癌变细胞失控增殖
• 癌症最基本的特点是细胞失控增殖 • 细胞周期是细胞复制/增殖的过程 • 癌症是细胞周期疾病
细胞周期失调是癌变过程中的必要步骤
6
癌变细胞逃避衰老和死亡
细胞的自动防故障系统（Fail-凋亡
21
主要内容
肿瘤发生过程的多异常累积 肿瘤发生过程的多因素影响 肿瘤发生过程的多步骤进展
22
肿瘤发生相关因素
环境(外源) 化学因素：苯、黄曲霉素 物理因素：紫外线 生物因素：HBV、EBV
内源 遗传背景 机体免疫状况 激素水平 其他因素：炎症、肥胖
23
癌症的发生取决于内源与环境因素 之间复杂的相互作用
18
基因结构异常（突变）
可发生在： 体细胞 → 体细胞突变 (somatic mutation)： 多见；患者的癌细胞中 生殖细胞 → 胚系突变(germline mutation)： 少见；患者的所有细胞中；不仅使个体更易 患肿瘤，而且可传给下一代 ——可遗传的突变
19
人类细胞突变机率
基础突变率: 每细胞每基因10 -7 （百万分之一）
为 1014 × (10 - 7 )3 to 10 14 × (10 - 7 )7 即 10– 7 to 10- 35 （百万至3.8亿分之一）
20
为什么肿瘤仍然发生？
暴露于环境中的DNA损伤因子；
有些突变会促进细胞增殖，使得可能发生 下一次突变的细胞总数大大增加；
有些突变会影响整个基因组的稳定性， 从而增加整体的突变机率。
癌变过程中异常的基因
分为三类：
抑癌基因(tumor suppressor，gatekeeper): 抑制细胞生长
原癌基因(proto-oncogene)： 促进细胞生长
DNA 修复基因(DNA repair gene, caretaker)： 调控DNA损伤修复
主要生物学功能：
调控细胞增殖、凋亡和衰老 维持基因组稳定性
13
凋亡
通过细胞固有的遗传调控通路诱导细胞死亡； 凋亡是阻止具有恶性转化潜能细胞增殖的必要机制。
DNA 损伤
细胞周期阻滞 凋亡
损伤修复
病毒或细胞的癌基因
细胞周期进展 凋亡
14
总结：癌变过程中多表型异常的累积
致癌物
DNA 损伤
细胞周期阻滞/ DNA修复
阻滞/修复缺陷 基因组不稳定性 细胞异常增殖
凋亡 衰老 清除异常细胞
100 100
Japanese emigrate to US
38 288
American in US
17 489
Lung
100
166
316
Breast
100
136
591
25
肿瘤发生相关因素
环境(外源) 化学因素： 物理因素： 生物因素：
内源 遗传背景 机体免疫状况 激素水平 其他因素
26
化学致癌物的分类
正常体细胞 10 （端粒酶阴性）
细胞衰老
复制次数
10
端粒酶(Telomerase)可延长端粒DNA的长度
组成 • 端粒酶RNA • 端粒酶协同蛋白(telomerase associated protein 1, hTP1) • 端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, hTERT)
7
端粒计数控制系统
端粒（telomere）：可计数细胞分裂的次数
染色体末端5-8 bp 富含G的串连 重复DNA序列，如人(GGGTTA)n， 四膜虫(GGGTTG)n 。 保护染色体末端免受损伤。 每次DNA复制时变短一点；当收缩 到极限长度之下，细胞进入衰老。
8
末端复制：每经过一次S期，端粒缩短一点
功能 • 延长端粒DNA
T
A
11
端粒长度与细胞分裂潜能
20
胚细胞(端粒酶阳性)
正常体细胞 （端粒酶阴性） 10
肿瘤细胞 (端粒酶阳性)
端粒长度 (humans)
细胞衰老
复制次数
12
细胞衰老
不可逆的细胞周期阻滞，阻止细胞恶变的内在屏障机制 • 复制衰老（Replicative senescence） 细胞复制而导致的端粒缩短 • 癌基因激活诱导的细胞衰老 如：K-ras • 抑癌基因失活诱导的细胞衰老 如：PTEN 缺失
肿瘤多因素多步骤发病机制
1
肿瘤发生/癌变 (Tumorigenesis/Carcinogenesis)
正常细胞恶性转化为肿瘤细胞的过程；
多种因素相互作用，多个基因异常累积、经多 个步骤、多阶段的复杂过程。
癌症是一类基因病，一类老年疾病 (Cancer is a genetic disease, an aged disease)
5'
3'
3'
5'
5' 5'
3'
3' 5'
Ori DNA 双向复制聚合酶从5′到 3′需要引物 每次DNA复制在3′末端留下50-200 bp 的不复制区域 导致DNA末端随复制而缩短
9
端粒长度 (humans)
端粒与衰老：端粒缩短到一定程度，促发细胞衰老
20
分裂50-60次后端粒从10-15kb缩短为3-5kb
2
主要内容
肿瘤发生过程的多异常累积 肿瘤发生过程的多因素影响 肿瘤发生过程的多步骤进展
3
主要内容
肿瘤发生过程的多异常累积 肿瘤发生过程的多因素影响 肿瘤发生过程的多步骤进展
4
癌变过程中多表型异常的累积
无限增殖和抵抗凋亡：肿瘤发生的基础 血管生成：肿瘤发展的前提
侵袭转移：肿瘤发展的结果及患者死亡最主要的原因
根据作用方式分类：
直接致癌物（Direct carcinogen）：进入机体后，无需代谢 活化即有致癌作用，致癌力强、作用快速。如： β-丙内酯、 硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亚硝酰胺类、二（氯甲）醚等 促癌物（ Pro-carcinogen ） ：单独作用无致癌作用，但对 其它致癌物具有促进作用 。如：巴豆油、糖精、苯巴比妥 间接致癌物（ Indirect carcinogen ） ：进人体内后，经 过体内代谢活化，才具致癌作用。如：多环芳香烃、芳香胺类、 亚硝胺、黄曲霉素、苯并芘
凋亡、衰老缺陷
癌变
15
癌变过程多基因异常的累积
启动子区甲基化 RNA调控异常 结构改变
表达 （点突变、缺失、扩增…）
正常
蛋白功能异常
发展
抗癌治疗
失控增殖、抵抗凋亡 血管生成 转移
癌变
缺血缺氧
16
肿瘤的发生是基因突变累积的结果
肿瘤内部基 因异质性和 分支进化
N Engl J Med 2012，367:976 17
大部分 (～80%)的肿瘤 是由环境致癌物引起。
内源因素决定了个体对环 境致癌物的易感性。
人类癌症的发生更多地取 决于环境而非内源因素。
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人类癌症的发生更多地取决于环境
不同地区的肿瘤谱差别很大 日本移居美国移民后代的癌症发生率接近于美国本土居民
Cancer site
Stomach Colon
Japanese in Japan
正常
发展
抗癌治疗
细胞周期失控、抵抗凋亡 血管生成 转移
癌变
缺血缺氧
5
癌变细胞失控增殖
• 癌症最基本的特点是细胞失控增殖 • 细胞周期是细胞复制/增殖的过程 • 癌症是细胞周期疾病
细胞周期失调是癌变过程中的必要步骤
6
癌变细胞逃避衰老和死亡
细胞的自动防故障系统（Fail-凋亡
21
主要内容
肿瘤发生过程的多异常累积 肿瘤发生过程的多因素影响 肿瘤发生过程的多步骤进展
22
肿瘤发生相关因素
环境(外源) 化学因素：苯、黄曲霉素 物理因素：紫外线 生物因素：HBV、EBV
内源 遗传背景 机体免疫状况 激素水平 其他因素：炎症、肥胖
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癌症的发生取决于内源与环境因素 之间复杂的相互作用
18
基因结构异常（突变）
可发生在： 体细胞 → 体细胞突变 (somatic mutation)： 多见；患者的癌细胞中 生殖细胞 → 胚系突变(germline mutation)： 少见；患者的所有细胞中；不仅使个体更易 患肿瘤，而且可传给下一代 ——可遗传的突变
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人类细胞突变机率
基础突变率: 每细胞每基因10 -7 （百万分之一）