脆性X综合征
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• More than 80% of males with Fragile X have an IQ (intelligence quotient) of 75 or less.
• The effect of Fragile X on intelligence is more variable in females. Some females have mental impairment, some have learning disabilities, and some have a normal IQ.
遗传风险
• 有数据显示，当重复数少于75次时风险更低（5%），重复 数为75-100次风险更高（30%），所有重复数高于90的无 一例外突变为全突变。
遗传风险
• 中间突变（重复数45~54次）携带者的子女
❖ 中间突变携带者的子女有可能发生重复数的微小改变（12次），其发生全突变的可能性极小。重复数50-58次的等 位基因可能比50次重复以下的等位基因更不稳定，更有可 能突变为前突变等位基因（超过58次）。因此，中间突变 的携带者的子女发生前突变的风险较低，但明显高于正常 人群。
What is Fragile X Syndrome?
• Fragile X syndrome is also the most common known cause of autism
※About 2% – 6% of autism diagn oses are due to fragile X mutation ※Approximately one-third of children with fragile X syndrome are autistic
诊断流程图
• 遗传诊断对于脆性X综合征的早期诊断及遗传家系 的确定十分必要，脆性X综合征家系的发现一般是 由于家系中第一例男性患者的诊断。
遗传风险
• 患者父母
❖ 全突变患者的母亲为前突变或者全突变携带者，并有可能受累。
母亲（全突变/前突变）→儿子（全突变）
❖ 前突变女性携带者的父亲可能为前突变携带者，或其母亲为前突变或 中间突变携带者。
FMRP是一种RNA结合蛋白，参与了与靶RNA的相 互作用。 • FMRP蛋白的表达减少或缺失或功能低下，会引起 脆性X综合征。
致病机制
致病机制
Std-PCR的原理
• 由正反向引物扩增包含了重复序列的目的 片段，检测目的片段的长度，从而计算出 重复区的重复次数。
TP-PCR原理
• PCR的反向引物被设计与致病基因的重复单 元进行杂交。各种大小不一的序列在三重 PCR反应中被扩增出来。如果重复数量增加 了，一个明显的PCR产物轮廓（梯形轮廓） 会在峰图中出现。
遗传方式
• 是一种X连锁遗传病，主要致病因素是FMR1基因 CGG重复区动态突变；发生突变的男性几乎全部 发病，15%~50%的女性携带者有异常表现，症状 较男性更轻微。
临床表现
❖ 男孩：
➢ 临床以智力低下、自闭症、巨睾症、特殊面容（大耳朵） 为典型特征；
❖ 成年男性：
➢ 脆性X相关的震颤/共济失调综合征；
❖ 前突变女性携带者将前突变遗传给子女时发生全突变的风险主要与下列因素有关： CGG重复次数； CGG重复片段中的AGG间隔序列。
遗传风险
• 由于AGG间隔序列难以检测到，因此由前突变等位基因突变为全突变 等位基因的风险的估计几乎总是基于CGG重复数。
• 下表所示为母源前突变等位基因突变为全突变等位基因的风险。
❖ 女性携带者：
➢ 可诱发脆性X相关原发性卵巢功能不全 ➢ 少数可诱发脆性X相关的震颤/共济失调综合征 ➢ 发病率：男童约为1/3600，女童约为1/4000～6000；女性
约1/250为脆性X携带者。50岁以上男子中1/3000患有该病。
wk.baidu.com
临床表现
• 中、重度智力障碍 • “马脸” • 招风耳 • 高腭弓 • 青春期后巨睾 • 通贯掌
脆性X综合征
What is Fragile X Syndrome?
• Is the single most common inherited cause of mental retardation.
• Fragile X appears in families of every ethnic group and income level.
母亲（中间突变/前突变）或者父亲（前突变）→女儿（前突变）
❖ 前突变男性的母亲携带前突变或中间突变。
母亲（中间突变/前突变）→儿子（前突变）
❖ 前突变女性携带者具有卵巢早衰和FXTAS的风险。 ❖ 前突变男性可能患FXTAS。
遗传风险
• 患者胞亲
❖ 患者的胞亲的患病风险与性别、致病基因来自父母中的何者、致病基因的重复数相关。
• Seizures (epilepsy) affect about 25% of people with fragile X
遗传方式
• 过去，许多教材、文献认为是X连锁隐性遗传。
• 最近的GeneReviews数据库把其更新为X连锁显性。
• 前突变还是全突变？
• 有两个问题使得对于隐性还是显性的定论变复杂： – 并非所有的女性携带者都有临床表现 – 前突变和全突变的携带者，临床表现不一致，外显率 也不一致
建议检测人群
• 原因不明的发育迟缓、智力障碍、自闭症人群 （不一定具有家族史）
• 有脆性X综合征家族史的疑似人群、疑似女性携带 者
• 脆性X综合征患儿的母亲及其他高危女性 • 50岁以上，患有进行性的小脑共济失调、意向性
震颤者，排除其他病因 • 女性卵巢早衰人群，且排除其他病因
致病机制
• 脆性X综合征的致病基因为FMR1。 • FMR1基因位于X染色体长臂。 • FMR1基因编码了脆性X智力低下蛋白（FMRP），
• 全突变患者的子女
❖ 前突变的男性被称为男性传递者(transmitting male)，其前突变将遗传给女儿，而不会遗传 给儿子。当前突变通过父亲遗传给女儿时，可能出现较小的重复序列扩增但并不会突变为 全突变。（前突变由父亲遗传给女儿时常发生较小的重复数缩短）
父亲（前突变）→女儿（前突变）
❖ 前突变女性携带者每次怀孕均有50%的可能性将突变基因（前突变，或者全突变）遗传给 子女。极少数情况下，女性前突变等位基因在遗传给下一代时可能发生缩短突变。Vits等 人报导了一个由110次重复突变为44次的案例。
• The effect of Fragile X on intelligence is more variable in females. Some females have mental impairment, some have learning disabilities, and some have a normal IQ.
遗传风险
• 有数据显示，当重复数少于75次时风险更低（5%），重复 数为75-100次风险更高（30%），所有重复数高于90的无 一例外突变为全突变。
遗传风险
• 中间突变（重复数45~54次）携带者的子女
❖ 中间突变携带者的子女有可能发生重复数的微小改变（12次），其发生全突变的可能性极小。重复数50-58次的等 位基因可能比50次重复以下的等位基因更不稳定，更有可 能突变为前突变等位基因（超过58次）。因此，中间突变 的携带者的子女发生前突变的风险较低，但明显高于正常 人群。
What is Fragile X Syndrome?
• Fragile X syndrome is also the most common known cause of autism
※About 2% – 6% of autism diagn oses are due to fragile X mutation ※Approximately one-third of children with fragile X syndrome are autistic
诊断流程图
• 遗传诊断对于脆性X综合征的早期诊断及遗传家系 的确定十分必要，脆性X综合征家系的发现一般是 由于家系中第一例男性患者的诊断。
遗传风险
• 患者父母
❖ 全突变患者的母亲为前突变或者全突变携带者，并有可能受累。
母亲（全突变/前突变）→儿子（全突变）
❖ 前突变女性携带者的父亲可能为前突变携带者，或其母亲为前突变或 中间突变携带者。
FMRP是一种RNA结合蛋白，参与了与靶RNA的相 互作用。 • FMRP蛋白的表达减少或缺失或功能低下，会引起 脆性X综合征。
致病机制
致病机制
Std-PCR的原理
• 由正反向引物扩增包含了重复序列的目的 片段，检测目的片段的长度，从而计算出 重复区的重复次数。
TP-PCR原理
• PCR的反向引物被设计与致病基因的重复单 元进行杂交。各种大小不一的序列在三重 PCR反应中被扩增出来。如果重复数量增加 了，一个明显的PCR产物轮廓（梯形轮廓） 会在峰图中出现。
遗传方式
• 是一种X连锁遗传病，主要致病因素是FMR1基因 CGG重复区动态突变；发生突变的男性几乎全部 发病，15%~50%的女性携带者有异常表现，症状 较男性更轻微。
临床表现
❖ 男孩：
➢ 临床以智力低下、自闭症、巨睾症、特殊面容（大耳朵） 为典型特征；
❖ 成年男性：
➢ 脆性X相关的震颤/共济失调综合征；
❖ 前突变女性携带者将前突变遗传给子女时发生全突变的风险主要与下列因素有关： CGG重复次数； CGG重复片段中的AGG间隔序列。
遗传风险
• 由于AGG间隔序列难以检测到，因此由前突变等位基因突变为全突变 等位基因的风险的估计几乎总是基于CGG重复数。
• 下表所示为母源前突变等位基因突变为全突变等位基因的风险。
❖ 女性携带者：
➢ 可诱发脆性X相关原发性卵巢功能不全 ➢ 少数可诱发脆性X相关的震颤/共济失调综合征 ➢ 发病率：男童约为1/3600，女童约为1/4000～6000；女性
约1/250为脆性X携带者。50岁以上男子中1/3000患有该病。
wk.baidu.com
临床表现
• 中、重度智力障碍 • “马脸” • 招风耳 • 高腭弓 • 青春期后巨睾 • 通贯掌
脆性X综合征
What is Fragile X Syndrome?
• Is the single most common inherited cause of mental retardation.
• Fragile X appears in families of every ethnic group and income level.
母亲（中间突变/前突变）或者父亲（前突变）→女儿（前突变）
❖ 前突变男性的母亲携带前突变或中间突变。
母亲（中间突变/前突变）→儿子（前突变）
❖ 前突变女性携带者具有卵巢早衰和FXTAS的风险。 ❖ 前突变男性可能患FXTAS。
遗传风险
• 患者胞亲
❖ 患者的胞亲的患病风险与性别、致病基因来自父母中的何者、致病基因的重复数相关。
• Seizures (epilepsy) affect about 25% of people with fragile X
遗传方式
• 过去，许多教材、文献认为是X连锁隐性遗传。
• 最近的GeneReviews数据库把其更新为X连锁显性。
• 前突变还是全突变？
• 有两个问题使得对于隐性还是显性的定论变复杂： – 并非所有的女性携带者都有临床表现 – 前突变和全突变的携带者，临床表现不一致，外显率 也不一致
建议检测人群
• 原因不明的发育迟缓、智力障碍、自闭症人群 （不一定具有家族史）
• 有脆性X综合征家族史的疑似人群、疑似女性携带 者
• 脆性X综合征患儿的母亲及其他高危女性 • 50岁以上，患有进行性的小脑共济失调、意向性
震颤者，排除其他病因 • 女性卵巢早衰人群，且排除其他病因
致病机制
• 脆性X综合征的致病基因为FMR1。 • FMR1基因位于X染色体长臂。 • FMR1基因编码了脆性X智力低下蛋白（FMRP），
• 全突变患者的子女
❖ 前突变的男性被称为男性传递者(transmitting male)，其前突变将遗传给女儿，而不会遗传 给儿子。当前突变通过父亲遗传给女儿时，可能出现较小的重复序列扩增但并不会突变为 全突变。（前突变由父亲遗传给女儿时常发生较小的重复数缩短）
父亲（前突变）→女儿（前突变）
❖ 前突变女性携带者每次怀孕均有50%的可能性将突变基因（前突变，或者全突变）遗传给 子女。极少数情况下，女性前突变等位基因在遗传给下一代时可能发生缩短突变。Vits等 人报导了一个由110次重复突变为44次的案例。