Cell：使用靶向转录的抑制剂-成为治疗脆性X综合征的新途径
利妥昔单抗治疗难治性自身免疫性疾病
利妥昔单抗治疗难治性自身免疫性疾病王金铠;宋晓宁;张金巧;吕鸿雁;周晨光;于路佳【摘要】@@ 难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗.但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题.近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机制中的作用有了进一步的认识,如何利用清除B淋巴细胞治疗难治性AD,已成为目前医学界研究探讨的热点,相应的生物靶向治疗措施也随之兴起.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2010(025)003【总页数】3页(P241-243)【关键词】免疫系统疾病;B淋巴细胞;利妥昔单抗;治疗结果【作者】王金铠;宋晓宁;张金巧;吕鸿雁;周晨光;于路佳【作者单位】河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051【正文语种】中文【中图分类】R593.2难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗。
但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题。
近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机制中的作用有了进一步的认识,如何利用清除B淋巴细胞治疗难治性AD,已成为目前医学界研究探讨的热点,相应的生物靶向治疗措施也随之兴起。
如应用利妥昔单抗(rituximab,RTX)等生物制剂治疗难治性、复发性AD的应用研究多有报道[1-7]。
为观察RTX治疗难治性AD的有效性及安全性,我科应用RTX治疗难治性AD 6例,取得了较好的疗效,其中以2例系统性红斑狼疮疗效最佳,现将结果报告如下。
Cell-抑制LATS12激酶可治疗癌症
《Cell》：抑制LATS1/2激酶可治疗癌症
milson
最近，科学家通过研究揭示了LATS1/2激酶在肿瘤抑制中具有特殊的作用，该研究结果或为开发新型免疫疗法药物提供了希望。
之前的很多研究并不清楚Hippo通路能够调节免疫反应。
肿瘤细胞中LATS1/2激酶的敲除能够改善肿瘤的免疫反应，从而能增强抗肿瘤作用来杀死癌变的细胞。
Hippo信号通路能够通过调节细胞生长、凋亡以及干细胞更新来维持器官的基本形态，但Hippo信号通路的异常则会诱发癌症的产生。
在体外研究中，研究者发现Hippo信号通路中的LATS1/2激酶的缺失会促进癌细胞增殖以及肿瘤的生长，而利用免疫缺陷小鼠模型进行研究时，则发现Hippo通路能够起到抑制肿瘤的作用。
当研究者敲除小鼠癌细胞中的LATS1/2激酶后，通过检测机体中肿瘤的生长情况时，发现小鼠体内的免疫反应得到了改善，而且小鼠机体能够成功杀死癌变得细胞。
但小鼠模型的免疫反应不同于人类机体的免疫反应，因此需要后期进行更深入的研究。
如果结果证明是相同的，那么仅利用LATS1/2激酶抑制剂或者结合免疫检查点抑制剂或许就能够刺激那些对免疫疗法无效的患者重启免疫反应。
当前大部分免疫疗法将研究聚集到了免疫系统上，但这项最新的研究结果表明，肿瘤细胞或许也容易受到抑制剂的影响。
综上，抑制LATS1/2激酶或许是治疗癌症的一种新途径。
目前有很多潜在的LATS1/2激酶抑制剂可以被开发成为抗肿瘤药物。
crizanlizumab 结构式
crizanlizumab 结构式Crizanlizumab是一种可口服的药物，是一种新型的人工嘌呤基因工程单克隆抗体。
它专门用于治疗镰状细胞贫血疾病，这是一种遗传性疾病，患者的红细胞会变形成尖锐的镰刀形状，从而导致血液流动减缓、组织缺氧等一系列严重并发症。
Crizanlizumab的结构式为C6464H9962N1738O2010S44，它可以通过抑制血红蛋白S的聚集和炎症反应，减少患者发作镰状细胞危机的次数。
该药物通过与炎症相关的分子相互作用，可以有效地减轻患者发作的症状，提高他们的生活质量。
Crizanlizumab的治疗效果已经在临床试验中得到证实，患者在接受治疗后发作频率明显减少，疼痛缓解，体力恢复等现象明显改善。
这为镰形细胞性贫血的患者带来了希望，他们不再需要经历频繁的急性危机事件，提高了他们的生活质量和预期寿命。
不过，Crizanlizumab也存在一些不良反应，如头痛、恶心、腹泻等轻度的胃肠道不适症状，以及过敏反应、心血管事件等严重的不良反应。
因此，在使用这种药物时，患者需要密切监测自己的身体状况，及时就医处理不良反应，以避免出现严重并发症。
此外，对于孕妇、哺乳期妇女以及儿童，还没有足够的临床数据证明Crizanlizumab的安全性和有效性，因此这些人群目前不建议使用该药物。
对于其他人群，使用Crizanlizumab时也需要谨慎，严格按照医生的建议和处方来服用。
总的来说，Crizanlizumab作为一种新型的治疗镰状细胞性贫血的药物，具有很大的潜力和市场前景。
但是在推广和使用过程中，需要不断加强研究和监测，确保患者获得最大的利益并避免不良反应的发生。
希望未来可以有更多类似的药物出现，为更多罹患镰状细胞贫血的患者提供更加有效的治疗选择。
2024CAH-X综合征研究进展(全文)
CAH-X综合征研究进展（全文）摘要CAH-X综合征是指先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者中，合并肌腱蛋白X（TNX）缺陷而出现埃勒斯-当洛综合征表型的特殊亚群，占CAH 患者的10%~15%。
TNX缺陷可导致一系列结缔组织症状，包括全身性关节活动过度、皮肤过度伸展、反复关节脱位、慢性疼痛、心脏缺陷等，严重影响患者生存质量。
CAH-X 综合征的遗传学病因是CYP21A2和TNXB基因的连续性缺陷，由于致病基因的复杂性，其分子诊断充满挑战。
现对CAH-X综合征研究进展进行综述，以提高临床医师对于这一新发现疾病的认识。
关键词先天性肾上腺皮质增生症；CAH-X综合征；埃勒斯-当洛综合征；TNXB 基因先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenocortical hyperplasia,CAH）是一类肾上腺类固醇合成酶缺乏的常染色体隐性遗传病，由CYP21A2基因缺陷所致的21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency,21-OHD）是CAH中占比约95%的主要类型，以肾上腺皮质功能不全和高雄激素血症为临床特征［1］。
埃勒斯-当洛综合征（Ehlers-Danlos syndrome,EDS）是一组异质性遗传性结缔组织病，以全身性关节活动过度、皮肤过度伸展和组织脆性为特点［2］。
一部分EDS是由于肌腱蛋白X（tenascin-X,TNX）缺陷所致，编码TNX的TNXB 基因与编码21-羟化酶的CYP21A2基因紧密连锁。
现已发现一种CYP21A2及TNXB基因的连续性缺陷，可同时引起21-OHD和EDS表型，称为CAH-X综合征。
自该综合征于2013年被命名以来，全球范围内累计报道的患者数量已近200例，但鲜有中文文献报道。
近年研究显示，CAH-X综合征在CAH患者中占比10%~15%［3-8］。
为提高临床医师对于这一新发现疾病的认识，现就CAH-X综合征研究进展进行综述。
血液病(007)(正高级)高级卫生专业技术资格考试试卷与参考答案(2025年)
2025年高级卫生专业技术资格考试血液病(007)(正高级)自测试卷(答案在后面)一、多项选择题（本大题有30小题，每小题1分，共30分）1、以下哪些疾病属于血液系统疾病？（）A、白血病B、贫血C、过敏性紫癜D、心律失常E、系统性红斑狼疮2、以下关于骨髓穿刺术的描述，正确的是？（）A、骨髓穿刺术是一种侵入性检查方法，适用于诊断骨髓增生性疾病。
B、骨髓穿刺术通常在局麻下进行，患者需平卧。
C、骨髓穿刺术的穿刺点通常选择在髂前上棘。
D、骨髓穿刺术的目的是获取骨髓细胞，用于血液病的诊断。
E、骨髓穿刺术的并发症包括感染和出血。
3、以下哪种细胞因子与血液病的发生发展密切相关？A. 白细胞介素-2（IL-2）B. 白细胞介素-6（IL-6）C. 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）D. 集落刺激因子-1（CSF-1）4、以下哪种药物属于血液病治疗中的靶向治疗药物？A. 阿霉素（Doxorubicin）B. 伊马替尼（Imatinib）C. 地塞米松（Dexamethasone）D. 羟基脲（Hydroxyurea）5、血液病（007）正高级专业技术资格考试一、多项选择题（每题2分，共10分。
每题有5个备选答案，其中2个或2个以上符合题意，多选、少选或错选均不得分）5、患者，男性，60岁，因反复发热、乏力、皮肤瘀点瘀斑1个月入院。
查体：体温39℃，面色苍白，全身散在瘀点瘀斑，肝脾肿大。
实验室检查：血红蛋白60g/L，白细胞计数20×109/L，血小板计数30×109/L。
骨髓检查示骨髓增生极度活跃，原始细胞占80%。
根据以上信息，以下哪些诊断为该患者的可能病因？（）A. 急性髓系白血病（AML-M3）B. 急性淋巴细胞白血病（ALL）C. 慢性髓系白血病（CML）D. 骨髓纤维化E. 骨髓增生异常综合征（MDS）6、患者，女性，45岁，因乏力、食欲不振、关节痛2个月入院。
查体：面色苍白，双下肢水肿。
sotatercept结构
sotatercept结构sotatercept是由Acceleron Pharma Inc.开发的一种融合蛋白，具有调节生长因子信号通路的功能。
该药物主要作用于骨髓生成和红细胞生成的关键调节因子TGF-β超家族，在临床上用于治疗一些造血障碍疾病，如β-地中海贫血和骨髓增生不良综合征。
sotatercept是一种重组蛋白，由两种蛋白质组成：融合蛋白IgG-Fc和Activin Receptor Type IIB（ACVR2B）外分泌区。
IgG-Fc是由抗体Fc片段组成的一个分子，可以与蛋白质结合形成复合物。
ACVR2B是TGF-β超家族中的一种受体，可以识别Activin A、Activin B和GDF-11等调节因子，调节细胞增殖、分化和成熟。
将这两个分子结合在一起，可以增强sotatercept作用于TGF-β超家族调节因子的效果，促进红细胞生成和造血功能。
sotatercept的合成需要先合成IgG-Fc和ACVR2B外分泌区两个部分，然后对两个部分进行加工处理，使其能够组合成一个完整的融合蛋白。
具体过程如下：首先，在细胞系中表达IgG-Fc和ACVR2B外分泌区两个基因，然后对蛋白进行分离和纯化。
其次，将两个蛋白进行加工处理，使其能够有效地组合成一个重组蛋白。
最后，将重组蛋白进行进一步的纯化和测试，确保其复合物能够有效地作用于TGF-β超家族调节因子。
总之，sotatercept是一种由IgG-Fc和ACVR2B外分泌区组合而成的重组蛋白，具有调节TGF-β超家族调节因子的功能，可以促进红细胞生成和造血功能。
其合成需要对两个蛋白进行加工处理，使其能够有效地组合成一个完整的复合物。
sotatercept的结构研究对于理解其作用机理和开发新型造血障碍治疗药物具有重要意义。
前列腺癌靶向超声造影剂的研究进展
前列腺癌（PCa ）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在西方国家发病率极高，在美国和欧洲的癌症死因中位居第2［1］。
据美国癌症协会统计，2020年新诊断的PCa 患者超过190000人，因PCa 死亡的人数高达3万人以上［2］。
近年来PCa 的发病率在大多数亚洲国家呈上升趋势［3］。
随着我国居民生活习惯的改变，检查技术的提高以及人口进入老龄化，PCa 的发病率也逐年升高，故对于高危群体进行及时干预具有非常重要的意义。
超声分子成像技术使用特定抗体或配体标记成像化合物，生成能够结合特定组织或病变的靶向超声造影剂，静脉给药后，这些分子探针通过血液循环在靶组织中特异性聚集，经超声检查可在分子或细胞水平上对病变区域进行特异性成像。
本文就靶向超声造影技术在PCa 的诊断与治疗方面的研究进展进行综述。
1靶向超声造影剂在PCa 诊断方面的研究进展靶向超声造影剂是将靶向生物标记物添加到分子显像剂中的一种技术，配体被设计成黏附在外壳上的内皮生物标志物［4］。
靶向造影剂将通过配体-受体黏附到靶组织，在微血管中积累。
给药几分钟后进行影像学检查，大部分游离造影剂通过呼吸道排出，靶区的造影剂将会显影，信号强度与生物标志物的表达程度成正比［5］。
目前在超声造影剂中常用的PCa 靶向配体有以下几种。
1.1前列腺素1（STEAP-1）STEAP-1是一种细胞表面蛋白，具有组织特异性，在原发性PCa 细胞中高表达，与细胞之间的通讯有关［6］。
该抗原有339个氨基酸残基，并以蛇形方式折叠成2个Advances in targeted ultrasound contrast agents for prostate cancerWANG Huijie 1,2,HONG Hua 2,LIANG Danyan 21Inner Mongolia Clinical College,Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010110,China;2Department of Ultrasound Medicine,People's Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010017,China摘要：前列腺癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，在我国前列腺癌的发病率逐年升高。
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展儿童急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）是一种特殊类型的急性白血病，以早幼粒细胞的增殖和分化障碍为特征。
在治疗过程中，早期幼稚的粒细胞聚集在骨髓，抑制正常造血功能，导致严重的血小板减少和出血倾向。
不幸的是，APL 在早期常常被误诊为其他类型的白血病，延误了治疗的机会。
然而近年来，随着分子生物学、基因治疗和靶向药物的发展，APL的治疗进展呈现出许多新的突破。
APL的治疗策略已经从传统的化疗发展到了全身分子靶向治疗。
APL患者中约90%的病例表现出PML-RARA基因融合，这一融合基因是APL发展的关键驱动因子。
新型靶向药物包括三氧化二砷（ATO）和分子靶向抑制剂等，通过干扰PML-RARA的功能，促进白血病细胞的成熟和凋亡，从而实现治疗目标。
三氧化二砷作为APL病例的首选治疗药物，已经显著提高了患者的存活率和生存质量。
APL的化疗方案也在不断完善和优化。
传统的化疗方案使用细胞毒性药物，如阿糖胞苷和维甲酸，以抑制白血病细胞的增殖。
近年来的研究表明，化疗药物与靶向药物的联合应用可以显著提高治疗效果。
三氧化二砷和维甲酸的联合应用可以增强对白血病细胞的杀伤效果，减少复发率。
化疗方案也在研究中逐渐从传统的病理学治疗向个体化治疗转变，根据患者的基因变异和表达型来选择最佳的治疗方案。
干细胞移植作为APL的最后稳定治疗手段，也在不断改进和创新。
干细胞移植可以有效清除残留的白血病细胞，减少复发的风险，并提供正常造血功能的恢复。
干细胞移植并非所有APL患者的首选治疗方案，而是针对高危患者、复发患者或治疗效果不佳的患者。
近年来，微小残留疾病（MRD）监测的引入，可以更加准确地评估患者的复发风险，并指导干细胞移植的时机和方案选择。
随着分子生物学和基因治疗的进展，儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展取得了许多新的突破。
靶向药物的应用、化疗方案的优化以及干细胞移植的创新都为APL患者提供了更好的治疗选择和预后。
SMAD3_对消化道恶性肿瘤调控作用的研究进展
- 160 -*基金项目：国家自然科学基金项目（82260483；81502556）；云南省科技厅基础研究专项-重点项目（202301AS070015）；云南省消化内镜临床医学中心项目（2022LCZXKF-XH19）①昆明理工大学医学院 云南 昆明 650500②云南省第一人民医院通信作者：郭强SMAD3对消化道恶性肿瘤调控作用的研究进展*李西沙① 唐慧② 刘中建② 郭强② 【摘要】 消化道恶性肿瘤的发生及进展机制一直是国内外研究的热点。
SMAD3作为一种受体调节型蛋白，参与了癌症信号通路，对多数消化道恶性肿瘤的增殖、迁移及侵袭等起着重要的调控作用，与肿瘤患者的预后密切相关。
本文就SMAD3的结构功能、其在消化道恶性肿瘤中的作用机制的最新研究做一综述，以对SMAD3有更全面的了解。
【关键词】 SMAD3 消化道恶性肿瘤 癌基因 Research Progress on the Regulatory Effect of SMAD3 on Gastrointestinal Malignant Tumor/LI Xisha, TANG Hui, LIU Zhongjian, GUO Qiang. //Medical Innovation of China, 2023, 20(36): 160-164 [Abstract] The occurrence and progression mechanism of gastrointestinal malignant tumor have been the focus of research at home and abroad. As a receptor regulated protein, SMAD3 is involved in cancer signaling pathway and plays an important regulatory role in the proliferation, migration and invasion of most gastrointestinal malignant tumor, which is closely related to the prognosis of tumor patients. In this paper, the structure and function of SMAD3 and its mechanism of action in gastrointestinal malignant tumor are reviewed, so as to have a more comprehensive understanding of SMAD3. [Key words] SMAD3 Gastrointestinal malignant tumor Oncogene First-author's address: School of Medicine, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.036 肿瘤的发生发展是一个复杂多步骤的生物学过程，多基因参与了肿瘤的调控，在肿瘤的调控网络中存在着一些关键基因。
伊马替尼的作用机制及临床应用
伊马替尼的作用机制及临床应用伊马替尼（Imatinib）是一种针对特定充分表达的非受体酪氨酸激酶（tyrosine kinase）的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂。
它是一种靶向治疗药物，主要用于治疗慢性骨髓增生异常综合征（chronic myeloid leukemia，CML）和血清细胞增生紊乱（myelodysplastic syndrome，MDS）。
伊马替尼的作用机制是通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激活，从而阻断相关信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
BCR-ABL融合蛋白是由Philadelphia染色体易位产生的CML患者特有的变异基因，它具有持续的酪氨酸激酶活性，从而导致异常的细胞信号传导和异常增殖。
伊马替尼通过与BCR-ABL酪氨酸激酶结合，竞争性地占据其ATP结合位点，从而阻止ATP的结合和肿瘤细胞的增殖。
它还可以抑制一些其他相关信号通路，如c-KIT和PDGFR-α/β，这些通路在多种肿瘤的发生和发展中也起到重要作用。
临床上，伊马替尼主要用于治疗CML和MDS。
在CML的治疗中，伊马替尼被广泛应用于成人和儿童患者。
在慢性期和加速期CML患者中，伊马替尼可以显著延长患者的生存时间，并促使完全和部分的遗传学和细胞学反应。
在CML的治疗中，伊马替尼可口服，副作用相对较轻，包括恶心、呕吐、水肿、皮疹、肌肉疼痛等。
此外，伊马替尼也可以用于治疗一些类型的胃肠道间质瘤（GIST）。
在研究中发现，GIST中存在KIT基因突变，导致BCR-ABL类似的活化酪氨酸激酶，因此伊马替尼作为KIT的抑制剂，可用于治疗GIST患者。
总而言之，伊马替尼是一种靶向治疗药物，通过抑制BCR-ABL和一些其他相关信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
它在CML、MDS和GIST的治疗中取得了良好的临床应用效果，并成为这些疾病的一线治疗药物之一、然而，伊马替尼也存在一些不良反应和耐药性，因此临床上需要密切监测患者的治疗效果和副作用，寻找更好的治疗策略和药物选择。
2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展(全文)
骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展（全文）免疫疗法已彻底改变晚期癌症的治疗模式，尤其是实体瘤和淋巴瘤。
在特定疾病亚群中，免疫疗法仍能使传统化疗失败的患者达到长期缓解。
然而,在包括骨髓增生异常综合征（MDS）在内的髓系恶性肿瘤中，免疫疗法的治疗作用尚未明晰。
由于移植物抗肿瘤效应，异基因造血干细胞移植（all。
-HSCT）仍是目前唯一可行的MDS治愈策略，这也说明增强肿瘤免疫是MDS治疗探索的方向之一。
但MDS复杂的异质性也给免疫治疗方案的探索带来了挑战。
丹娜法伯癌症研究所JaCqUeIineS.Garcia教授从免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物和靶向固有免疫通路小分子抑制剂三个方面，介绍了MDS免疫疗法的最新进展。
免疫检查点抑制剂肿瘤细胞能通过免疫抑制受体负性调节T细胞，进而逃避免疫监视。
尽管众多的早期试验已证实免疫检查点抑制剂，如PD-LPD-Ll和CTLA-4抑制剂在MDS患者中是安全的，但免疫检查点抑制剂单一用药或联合用药在未接受移植的MDS患者中，疗效是有限的。
故在免疫原性仍存在问题的MDS 中，其他靶点最终被证明更有效。
靶向TIM3免疫检查点抑制剂TIM3是调节先天性和适应性免疫的负性检查点，在白血病干细胞（LSC）和原始细胞中异常表达，而在正常造血干细胞中不表达，故TIM3是潜在的治疗靶点。
高亲和力IgG4型抗TIM3抗体Sabatolimab与TIM3结合，导致LSC和原始细胞被吞噬杀伤。
Sabatolimab联合DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂的Ib期临床试验证实了该联合方案的安全性、较小免疫毒性以及能达到持久缓解。
毒性事件主要为血细胞减少和轻度胃肠道反应,包括便秘和恶心。
该试验结果显示，总缓解率（ORR）适中，其中完全缓解（CR）率为20%以及伴血液学改善（HI）的骨髓CR率为12%,缓解持续时间（DOR）较长（17.1个月；95%置信区间[CI],6.7-未达到[NR]）;伴TP53突变的MDS 亚组也有很好的疗效，CR率为29%,伴HI的骨髓CR率为14%,中位DOR 为21.5个月。
急性髓细胞白血病治疗新进展
急性髓细胞白血病治疗新进展急性髓细胞白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一种恶性肿瘤，主要由于骨髓中的干细胞异常增生，导致血液中髓系细胞增多。
目前，急性髓细胞白血病的治疗主要基于化疗和干细胞移植，但其疗效欠佳，预后较差。
因此，急性髓细胞白血病的治疗一直是临床研究的热点。
新进展靶向治疗近年来，一种名为“FLT3抑制剂”的新型靶向治疗药物正逐渐引起关注。
FLT3又称为内皮细胞生长因子受体2（Flt3-LR2），是一种转录因子家族成员，与细胞增殖、分化和生存相关。
在急性髓细胞白血病患者中，FLT3基因异常常见，且与预后不良相关。
因此，靶向FLT3的药物可以作为一种新型治疗方法应用于治疗这种恶性肿瘤。
近期的临床研究表明，在使用FLT3抑制剂治疗的AML患者中，两年生存率和无进展生存期均有所提高，这一治疗方案正在逐渐走向临床应用。
免疫治疗另外，免疫治疗在治疗AML中也有很大的应用前景。
免疫治疗是一种利用机体免疫系统识别和攻击癌细胞的治疗方法。
目前，多种免疫细胞疗法已经在临床试验中取得了一定的效果。
例如，使用靶向CD33的免疫疗法来治疗AML已经显示出比传统化疗更好的生存期和治疗效果。
此外，CAR-T细胞疗法也在逐渐扩大应用范围，目前正在探索其在AML治疗中的作用。
基因编辑技术基因编辑技术也是一种非常有前景的治疗方案。
近年来，CRISPR-Cas9系统作为一种基因编辑技术逐渐引起了广泛关注。
该技术可以很精准地编辑人体细胞中的基因序列，可用于修复基因缺陷、改变细胞功能和杀死癌细胞等。
在治疗AML方面，CRISPR-Cas9系统可用于抑制癌细胞中的易感基因、修复正常基因等，因此被认为是一种具有潜力的治疗手段。
虽然以上新型治疗手段还没有实现在所有AML患者中的应用，但是这些新型治疗手段的出现为AML治疗带来了新的希望。
这也给临床医生提出更高的治疗目标和更加有效的治疗方案的挑战。
因此，相信在不久的将来，新型治疗手段将为AML患者带来更好的治疗效果和更高的生命质量。
talimogene laherparepvec原理
talimogene laherparepvec原理标题：Talimogene Laherparepvec原理的探索与理解一、引言Talimogene laherparepvec（也称为T-VEC）是一种新型的免疫治疗药物，主要用于治疗黑色素瘤。
其独特的原理和机制使其在癌症治疗领域有着广泛的应用前景。
本文旨在深入探讨和理解Talimogene laherparepvec的工作原理。
二、Talimogene Laherparepvec的基本信息Talimogene laherparepvec是由一种名为Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)的病毒经过基因工程改造而来的。
这种病毒被设计用来携带并表达两种人类基因：GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）和一个被称为“删除Ⅰ型干扰素调节因子”的基因。
三、Talimogene Laherparepvec的工作原理1. 病毒感染肿瘤细胞：T-VEC被直接注射到黑色素瘤病灶中，然后利用自身的特性去感染肿瘤细胞。
2. 基因表达：一旦进入肿瘤细胞，T-VEC就开始表达GM-CSF和删除Ⅰ型干扰素调节因子这两种基因。
3. 刺激免疫系统：GM-CSF是一种强大的免疫激活剂，可以吸引和激活免疫系统的白细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。
4. 杀死肿瘤细胞：同时，由于删除了Ⅰ型干扰素调节因子，使得病毒感染后的肿瘤细胞无法正常产生干扰素，导致其更容易被免疫系统识别和攻击。
5. 免疫记忆：通过这种方式，T-VEC不仅能够直接杀死被感染的肿瘤细胞，还能够引发全身性的抗肿瘤免疫反应，形成免疫记忆，防止肿瘤的复发。
四、结论Talimogene laherparepvec以其独特的工作原理，展示了强大的抗肿瘤效果，并且具有良好的安全性。
尽管目前主要应用于黑色素瘤的治疗，但随着研究的深入，我们期待它能在更多类型的癌症治疗中发挥作用。
S1PR1介导的IFNAR1降解可以调节浆细胞样树突状细胞α-干扰素的自动扩增／信号放大(外文翻译)
S1PR1-mediated IFNAR1 degradation modulates plasmacytoiddendritic cell interferon-α autoamplification由S1PR1介导的IFNAR1降解可以调节浆细胞样树突状细胞α-干扰素的自动扩增／信号放大摘要：Blunting immunopathology without abolishing host defense is the foundation for safe and effective modulation of infectious and autoimmune diseases.没有废除宿主防御机制的免疫病理钝化是安全、有效调节传染病和自身免疫性疾病的基础。
Sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1PR1) agonists are effective in treating infectious and multiple autoimmune pathologies; however, mechanisms underlying their clinical efficacy are yet to be fully elucidated.1-磷酸-鞘氨醇受体1（S1PR1）促效药对于治疗传染病和多种自身免疫性疾病是有效的，然而，其临床疗效的具体机制尚未被完全阐明。
Here, we uncover an unexpected mechanism of convergence between S1PR1 and interferon alpha receptor 1 (IFNAR1) signaling pathways.在本研究中，我们意外发现S1PR1与α-干扰素受体1（IFNAR1）信号通路之间的趋同／聚集机制。
Activation of S1PR1 signaling by pharmacological tools or endogenous ligand sphingosine-1 phosphate (S1P) inhibits type 1 IFN responses that exacerbate numerous pathogenic conditions.通过药理作用或内源性配体1-磷酸-鞘氨醇（S1P）发出信号激活S1PR1可以抑制1型干扰素应答，这将提供大量致病条件。
免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究进展
免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究进展①刘婉梅郄称心柳军（中国药科大学新药筛选中心，南京210009）中图分类号R967文献标志码A文章编号1000-484X（2022）10-1263-09［摘要］负性检查点调节因子（NCRs）可调节T细胞活化及免疫应答，在肿瘤和免疫性疾病中发挥重要作用。
T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）属于B7家族成员新型免疫检查点，在骨髓来源细胞中高表达，且可抑制T细胞活化和增殖，在调节先天和适应性免疫应答中发挥重要作用，成为免疫治疗干预的潜在靶标。
本文将对VISTA的结构、表达、功能及其在疾病中的作用进行综述。
［关键词］免疫检查点；T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域；肿瘤免疫；自身免疫Recent developments of V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation（VISTA）LIU Wanmei，QIE Chenxin，LIU Jun.Center for New Drug Screening of China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China［Abstract］Negative checkpoint regulators（NCRs）can regulate T cell activation and immune response，and play an important role in tumors and immune diseases.V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation（VISTA）is a new type of immune checkpoint belonging to B7family，who is highly expressed on myeloid cells and can reduced T cell activation and proliferation，which playing an important role in regulating innate and adaptive immune responses，making VISTA a potential target of immunology.This article summarizes structure，expression，function and role of VISTA in diseases.［Key words］Immune checkpoint；V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation；Tumor immunity；Autoimmunity免疫系统受共刺激信号分子和抑制性分子（即免疫检查点）的双重调节。
精准医学与个体化诊疗答案-2024华医网继续教育基础形态
精准医学与个体化诊疗答案2024华医网继续教育基础形态目录一、个体化医学研究以及应用进展 (1)二、临床药学个体化服务模式探索 (3)三、遗传性肿瘤的全流程解决方案 (5)四、口腔致病菌的基因多态性对口腔疾病精准个性化治疗的意义 (7)五、精准医学的表观遗传策略 (8)六、脑瘫的基因检测和遗传咨询 (10)七、 c-Met基因突变与肿瘤发生发展的关系及治疗策略 (12)八、血液肿瘤创新药物发现与个性化研究实战案例分析 (14)九、精准医学中的基因组技术：应用和挑战 (16)十、基因芯片技术在围产医学中的临床应用 (18)十一、遗传学检测技术在胎儿疾病精准诊断中应用 (20)十二、合成致死机制在个体化医疗中的应用 (22)十三、药物基因组学与常用分子诊断技术简介 (23)十四、精准医学背景下的新药研发 (25)十五、神经退行性疾病代谢和表观遗传分子标记物与个体化诊断研究 (27)一、个体化医学研究以及应用进展1.药物反应相关基因标记具有以下哪些特点（）A.具有种族和地理区域分布差异B.只有地理区域分布差异C.只有白种人有D.只有黄种人有E.只有欧洲人有参考答案：A2.请选出目前已在临床应用的氯吡格雷药物反应相关基因标记（）A.UGT1A9B.CYP2C9C.CYP2C19D.CYP2D6E.CYP2E1参考答案：C3.请选出氯氮平引起粒细胞缺乏相关基因标记（）A.HLA-B*1502B.HLA-DQB1C.HLA-B*5701D.HLA-B*3303E.HLA-B*1502参考答案：B4.以下关于个体化用药与经验性用药的描述正确的是（）A.个体化用药是每人一个标准B.经验性用药是两人一个标准C.经验性用药是每人一个标准D.个体化用药是千人一个标准E.个体化用药是两人一个标准参考答案：A5.以下哪项是西酞普兰药物反应相关的基因标记（）A.EGFRB.TPMTC.CYP2D6D.TTNE.Her-2参考答案：C二、临床药学个体化服务模式探索1.美国的临床药学教育唯一入门学位是（）A.以化学为主的大药学教育B.以临床实践为主的药学教育C.是一年制的培训班D.是四年制的Pharm教育E.是6年制并需1500小时临床训练的学位教育参考答案：E2.临床药学个体化服务模式的关键是（）A.临床药学深入化B.临床药师个人努力C.搞好实验室检测D.与临床医师合作E.临床药学与个体化诊疗技术融合参考答案：E3.影响药物疗效的核心原因是（）A.身高体重B.性别年龄C.脏器功能D.环境因素E.基因多态性参考答案：E4.药物基因组学要达到的效果是（）A.无效无毒B.无效有毒C.有效有毒D.有效无毒E.长期无毒参考答案：D5.RNA测序在基因组研究中的作用是什么（）A.对DNA进行测序B.测量基因表达C.检测蛋白质水平D.分析脂质谱E.识别细胞代谢物参考答案：B三、遗传性肿瘤的全流程解决方案1.遗传性肿瘤最常见的基因诊断方法（）A.一代测序B.二代测序C.染色体核型分析D.PCRE.Western blot参考答案：D2.共济失调性毛细血管扩张症（AT）属于哪类疾病（）A.单基因遗传B.多基因遗传C.染色体不稳定综合征D.遗传易感性E.表观遗传肿瘤参考答案：A3.以下哪一点不是胚胎植入前遗传学诊断阻断遗传病所必须的（）A.基因诊断确诊致病基因B.体外培养获得胚胎C.对胚胎进行致病基因检测D.选择不携带致病基因的胚胎进行移植E.胚胎移植后进行无创产前诊断参考答案：E4.Bloom综合征（BS）属于哪类疾病（）A.单基因遗传B.多基因遗传C.染色体不稳定综合征D.遗传易感性E.表观遗传肿瘤参考答案：C5.年轻肿瘤的生育力保存方式不包括（）A.精子冻存B.卵母细胞冻存C.胚胎冻存D.卵巢组织冻存E.干细胞冻存参考答案：E四、口腔致病菌的基因多态性对口腔疾病精准个性化治疗的意义1.单链构象多态性（SSCP）常用于检测什么（）A.基因突变B.基因序列长度C.基因表达水平D.基因功能E.蛋白质结构参考答案：A2.P.gingivalis的牙龈素中，哪种基因编码赖氨酸-牙龈素（）A.rgpAB.rgpBC.kgpD.LgpE.fimA参考答案：C3.在牙周炎病变部位，哪一种fimA基因型的P.gingivalis的致病力最强（）A.I型B.II型C.III型D.IV型E.V型参考答案：B4.在原发性根尖周感染中，哪种kgp基因型与疼痛具有相关性（）A.I型B.II型C.III型D.IV型E.V型参考答案：A5.P.gingivalis的kgp基因在哪个区具有多态性（）A.前肽区B.催化域C.粘附区D.转录区E.信号肽区参考答案：B五、精准医学的表观遗传策略1.人类基因组包含多少基因（）A.80000B.90000C.45000D.50000E.25000参考答案：E2.组蛋白抑制性修饰标记是下列哪一个（）A.H3K4me3B.H3K27meC.H3K29meD.H3K79meE.AcH3/H4参考答案：C3.发生在DNA以及组蛋白的相同修饰类型是（）A.乙酰化B.甲基化C.磷酸化D.泛素化E.糖原化参考答案：B4.儿童脑干胶质瘤的主要病因是下列组蛋白哪个修饰位点的突变造成的（）A.H3K4mB.H3K9mC.H3K27mD.H3K29mE.H3K79m参考答案：C5.下列哪种现象不涉及遗传学变异（）A.DNA大片段缺失B.基因重组C.碱基突变D.基因突变引起的表观遗传学改变E.假基因参考答案：E六、脑瘫的基因检测和遗传咨询1.脑瘫患者无法获得基因诊断的潜在原因不包括（）A.不属于单基因病B.变异位于检测方法没有覆盖的区域C.变异存在于未被鉴定的致病基因D.变异位于进行性疾病致病基因E.变异因现有证据不足而被定义为VUS参考答案：D2.关于脑瘫患儿基因检测临床意义的描述，哪一项是不正确的（）A.可以帮助患儿尽快确诊，避免不必要的侵入性检查B.可以帮助患儿实现早诊断和症状前诊断，为早干预创造条件C.可以明确病因、为预后评估提供依据D.指导患者的个体化治疗，降低并发症风险，改善预后E.改变脑瘫的临床诊断参考答案：E3.现有研究显示，获得遗传学诊断的脑瘫患者中最常见的遗传模式是（）A.常显B.常隐C.X连锁显性D.X连锁隐性E.线粒体遗传参考答案：A4.脑瘫是指出生前到出生后1个月以内各种原因所致的非进行性脑损伤，主要表现为中枢性运动障碍及姿势异常，它的发病率为（）A.0.1%B.1%C.0.2-0.3%D.2-3%E.4%参考答案：C5.脑瘫位于儿童致残性疾病的第（）位A.1B.2C.3D.4E.5参考答案：A七、c-Met基因突变与肿瘤发生发展的关系及治疗策略1.关于MET14号外显子跳跃突变不正确的是（）A.细胞内c-Met持续性激活B.MET基因的转录持续激活C.细胞内MET mRNA的降解不受影响D.细胞内c-Met的降解受到抑制E.是一种独立的原发致癌驱动基因参考答案：B2.与MET14号外显子跳跃突无关的类型（）A.5’剪接位点和3’剪接位点点突变B.外显子内缺失突变C.5’剪接位点上游内含子区域突变D.3’剪接位点连接处和周围内含子突变E.3’末端PolyA尾巴发生突变参考答案：D3.MET14号外显子跳跃突变肿瘤细胞（）A.抑制MET的mRNA降解，且抑制c-Met蛋白降解B.不影响MET的mRNA降解，但抑制c-Met蛋白降解C.抑制MET的mRNA降解，但不影响c-Met蛋白降解D.不影响MET的mRNA降解，也不影响c-Met蛋白降解E.不影响c-Met下游信号分子的活性参考答案：B4.不是c-MET通路异常激活的类型（）A.原发MET扩增B.获得性耐药MET扩增C.MET 14外显子跳跃突变D.c-Met蛋白过表达E.MET基因的所有突变参考答案：E5.靶向c-Met和PD-1的BiTE（）A.具有较好的抗肿瘤活性，但是不能改善肿瘤的免疫微环境B.靶向c-Met抑制肿瘤生长，但是不影响抗PD-1治疗的敏感性C.靶向PD-1可激活T细胞，并桥接T细胞杀伤肿瘤D.只对MET Exon14跳跃突变肿瘤产生较好的疗效E.只对免疫治疗耐药的肿瘤产生较好的疗效参考答案：C八、血液肿瘤创新药物发现与个性化研究实战案例分析1.基因检测如何帮助预防疾病（）A.通过确定身体健康状况B.通过识别疾病的遗传倾向C.通过改进手术技术D.通过分析饮食习惯E.通过减少环境毒素参考答案：B2.什么是个性化医疗（）A.开发一刀切的治疗方法B.根据每位患者的个人特征量身定制医疗方案C.为整个人群制定治疗方法D.降低医疗成本E.对所有患者进行标准化治疗参考答案：B3.以下哪项用于沉默基因表达（）A.siRNAB.质粒C.启动子D.外显子E.增强子参考答案：A4.“表观遗传学”一词指的是什么（）A.DNA序列的变化B.不改变DNA序列的基因表达的可遗传变化C.基因突变D.RNA编辑E.蛋白质折叠参考答案：B5.以下哪项是使用基因组技术治疗癌症的好处（）A.确定最有效的饮食B.预测肿瘤对治疗的反应C.增强物理治疗效果D.减少对成像的需求E.减少手术时间参考答案：B九、精准医学中的基因组技术：应用和挑战1.哪种工具通常用于基因组编辑（）A.RNA干扰（RNAi）B.锌指核酸酶（ZFN）C.CRISPR-Cas9D.反义寡核苷酸E.适体参考答案：C2.哪个术语描述了可能导致疾病的DNA序列变化（）A.突变B.表观遗传学C.转录D.翻译E.复制参考答案：A3.药物基因组学在精准医疗中的重要性是什么（）A.开发新的手术技术B.确定环境对健康的影响C.研究饮食与基因之间的相互作用D.预测患者对药物的反应E.设计锻炼计划参考答案：D4.下列哪种技术可以同时分析数千个基因（）A.微阵列B.qPCRC.Northern BlotD.流式细胞术E.Western Blot参考答案：A5.哪种基因组技术通常用于识别与疾病相关的遗传变异（）A.PCRB.桑格测序C.CRISPRD.下一代测序（NGS）E.南方印迹参考答案：D十、基因芯片技术在围产医学中的临床应用1.关于22q12微缺失综合征的产前诊断的描述，错误的是（）A.在妊娠18-22周，可通过超声检查腭部和其它相关异常，并进行心脏专科超声检查B.通过常规超声检查发现心脏异常（特别是圆锥动脉干异常，如主动脉弓离断、永存动脉干、法洛四联症和室间隔缺损）C.胎儿出现肾脏异常、羊水过多、多指、膈疝、畸形足、气管食管瘘、神经管缺陷等，当排除染色体非整倍体后，应考虑22q11.2DS的诊断D.胎儿血清学产前筛查提示高风险时，应用无创进行产前诊断，以避免羊穿的胎儿丢失风险E.DiGeorge综合征患者的后代有50%得该异常染色体参考答案：D2.胚胎遗传学检查提示一条染色体末端出现重复，另一条染色体末端出现缺失，但父母的染色体核型分析结果正常，应建议做什么遗传学检测进一步判断（）A.荧光原位杂交（FISH）或光学基因组图谱技术（OGM）B.染色体核型分析C.SNP-array（基因芯片）D.全外显子测序检查E.全基因组检查参考答案：A3.关于CPM16+16UPD胎儿发生宫内发育迟缓以及胎死宫内的原因及再发风险评估，下列说法错误的是（）A.CPM导致胎盘功能不良B.UPD增强了不良妊娠结局的风险C.母体妊娠并发症风险增加D.胎儿出生后一定会患遗传病E.隐性遗传病风险增高参考答案：D4.唐氏综合征的核型正确的是（）A.45，XB.47，XXXC.47，XY，+21D.47，XX，+18E.47，XX，+13参考答案：C5.基因芯片作为诊断染色体病的方法，无法检测以下哪种变异（）A.染色体数目异常B.染色体大片段不平衡的结构异常C.杂合性缺失D.点突变E.嵌合体参考答案：D十一、遗传学检测技术在胎儿疾病精准诊断中应用1.以下不属于全基因组测序技术优势的是（）A.可检测常见非整倍体B.可检测大的结构变异C.可检测深度内涵子D.可检测特定蛋白质的变异E.可检测拷贝数变异参考答案：D2.光学基因组图谱技术中对DNA进行标记的颜色是（）A.红色B.绿色C.蓝色D.紫色E.黄色参考答案：C3.在常见胎儿疾病中，占比最高的是（）A.染色体微缺失微重复综合征B.结构畸形异常C.T21.18、13非整倍体D.其他染色体、非整倍体或大片段异常E.单基因病参考答案：B2.染色体微阵列芯片技术不能检测以下哪种情况（）A.染色体非整倍体B.大片段的缺失和重复C.微小片段的缺失和重复D.单基因病E.单亲二倍体参考答案：D3.以下关于孕期产前筛查与诊断的说法，正确的是（）A.产前筛查能完全确诊胎儿的先天性缺陷和遗传病B.产前诊断不需要遗传咨询C.产前筛查没有假阴性和假阳性风险D.产前诊断技术不包括生化免疫E.产前筛查的目的是发现高风险孕妇参考答案：E十二、合成致死机制在个体化医疗中的应用1.下列哪项不是Parp抑制剂的副作用（）A.贫血B.恶心C.脱发D.高血压E.疲劳参考答案：D2.Parp抑制剂主要用于治疗哪种类型的癌症（）A.结直肠癌B.肺癌C.乳腺癌D.前列腺癌E.皮肤癌参考答案：C3.合成致死（Syntheticlethality）是指什么（）A.一个基因表达导致细胞死亡B.一个基因突变导致细胞死亡C.两个基因同时表达导致细胞死亡D.两个基因同时突变导致细胞死亡E.两个基因同时沉默导致细胞死亡参考答案：D4.下列哪种情况最可能从Parp抑制剂治疗中获益（）A.EGFR基因突变的患者B.BRCA1/2基因突变的患者C.KRAS基因突变的患者D.HER2基因突变的患者E.TP53基因突变的患者参考答案：B5.Parp抑制剂的作用机制是什么（）A.抑制DNA修复酶PARP的活性B.增强DNA修复酶PARP的活性C.抑制细胞周期蛋白的活性D.增强细胞周期蛋白的活性E.抑制细胞凋亡的信号通路参考答案：A十三、药物基因组学与常用分子诊断技术简介1.MassARRAY技术本质上是一种（）的基因检测手段A.PCR技术B.测序技术C.杂交技术D.质谱技术E.连接技术参考答案：C2.下面检测手段可以进行高通量检测的是（）A.二代测序B.HRMC.FISHD.反向杂交E.一代测序参考答案：A3.基因芯片技术本质上是一种（）的基因检测手段A.PCR技术B.测序技术C.杂交技术D.质谱技术E.连接技术参考答案：C4.影响药物疗效的基因不包括（）A.药物代谢酶B.药物转运体C.药物作用靶点D.药物合成酶E.HLA基因参考答案：E5.与卡马西平引发的皮肤不良反应相关的基因多态性位点为（）A.EML4-ALKB.CYP2C19 *1/*1C.HLA-B*15：02D.线粒体12s rRNA A 1555 GE.TPMT参考答案：C十四、精准医学背景下的新药研发1.小分子化合物最主要的药物作用靶标是（）A.RNAB.受体C.DNAE.siRNA参考答案：B2.下列选项中对I类新药概念描述正确的是（）A.天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂B.未在国内上市销售的药品C.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂D.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）但不改变药理作用的原料药及其制剂E.由已上市销售的多组份药物制备为较多组份的药物参考答案：A3.精准药物临床实验特点描述不正确的是（）A.研发费用高周期较长B.II和III期临床样本选择按照基因型入组C.医学伦理存在遗传学风险D.I至IV期入组样本量较小E.I至IV期出现严重不良风险较低参考答案：A4.生物标记物基本特征不包括（）B.灵敏度C.重复性D.依从性E.简便性参考答案：E5.核酸药物的研发关键难点是（）A.理论模型不确定B.载药系统复杂性C.临床实验难以设计开展D.难以存储运输E.免疫反应参考答案：B十五、神经退行性疾病代谢和表观遗传分子标记物与个体化诊断研究1.如果要筛选特定疾病的蛋白质类生物标记物，请问该采用以下哪种技术方案（）A.全基因组测序B.转录组测序C.宏基因组测序D.非靶向代谢组检测E.TMT定量蛋白质组检测参考答案：E2.以下哪种特征不是阿尔兹海默病的临床表现（）A.记忆力逐渐丧失B.运动功能增强C.行为能力降低D.社会功能障碍E.认知功能障碍参考答案：B3.以下哪种实验方案不属于转录组测序范畴（）A.mRNA-SeqB.lncRNA-SeqC.microRNA-SeqD.circRNA-SeqE.whole-genome sequencing参考答案：E4.以下哪种生物标记物不受环境因素和生活方式等外界因素影响（）A.mRNAB.蛋白质C.脂肪酸D.DNA单碱基变异E.肠道微生物参考答案：D5.如果要验证某一疾病的氨基酸类生物标记物，请问该采用以下哪种技术方案（）A.全外显子组测序B.单细胞测序C.靶向代谢组检测D.16S rRNA测序bel-free蛋白质组检测参考答案：C。
CD38在临床肿瘤治疗中作用的研究进展
CD38在临床肿瘤治疗中作用的研究进展
贺正希;刘惺;周艳宏
【期刊名称】《中南大学学报:医学版》
【年(卷),期】2022(47)7
【摘要】肿瘤是全球十大致死原因之一,传统肿瘤的治疗手段有手术治疗、放射治疗和化学治疗。
随着针对细胞程序性死亡受体1/细胞程序性死亡-配体
1(programmed death 1/programmed cell death 1 ligand 1,PD-1/PD-L1)轴的免疫检查点阻断疗法的发展,实体肿瘤内免疫代谢微环境的变化已被证实是免疫细胞功能天然抑制和免疫治疗获得性抵抗的重要调节因素。
CD38作为一个新的靶点产生免疫抑制代谢物(如腺苷)的酶蛋白,可望与免疫治疗相结合运用于临床来提高肿瘤患者的治疗效果,还可作为了解肿瘤免疫治疗响应的指示剂。
【总页数】8页(P952-959)
【作者】贺正希;刘惺;周艳宏
【作者单位】中南大学湘雅医院肿瘤科;中南大学肿瘤研究所;中南大学基础医学院基能实验中心
【正文语种】中文
【中图分类】R73
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探针资本_行业研究：基因组重复序列
探针资本_行业研究：基因组重复序列目录《基因组重复序列》目录一、重复DNA概述1.1重复DNA的概念1.2重复DNA的生理学功能1.3重复DNA与疾病概述二、重复DNA相关疗法2.1 重复DNA的检测：从短读长测序到长读长测序2.2靶向寡核苷酸（AON）治疗三、重复DNA领域市场分析3.1 重复DNA市场空间测算3.2 市场发展动力与潜在机会四、重复DNA相关公司：ROME Therapeutics五、小结一、重复DNA概述1.1 重复DNA的概念目前基因组学的革命对于人类生产生活的影响正在迅速扩大，这得益于人类对其自身基因组之结构和功能的理解的扩大。
在人类组中，大约一半的组分，称为重复组，由重复的DNA序列组成。
重复组包括超过一百万个串联重复序列（DNA片段），其中序列被串联多次复制，其生物学在很大程度上仍未被探索。
据估计，其中大量位于基因及其调控区域内，此外，由于可以转录和翻译相当大比例的重复序列，重复组可以产生通过转录和翻译过程在mRNA和蛋白质水平上造成差异。
已知有50多种疾病是由单个基因中串联重复序列的扩增引起的;其中包括亨廷顿舞蹈症和脆性X染色体综合征。
但目前，此类串联重复在多基因疾病中的作用仍未被完全解读，此类疾病具有更复杂的遗传基础。
在成因上，这些重复的DNA可归因于自我繁殖的基因序列的活动。
在人类中，这种现象由逆转录转座子主导，这些转座子首先被转录为RNA中间体，然后反向转录为最终整合到基因组中的cDNA来制造自己的新拷贝。
总的来说，近一半的人类核基因组是转座子衍生的-记录了数千年来各种类型的逆转录转座子的活性。
这些序列中的绝大多数是不完整的或突变的，不再具有在基因组上移动和复制的潜力;但是，也有例外：LINE-1的亚家族保留了编码蛋白质的能力，这些蛋白质产生LINE-1和其他非编码重复的新基因组拷贝- 即Alu短穿插元素（SINE）和复合正弦可变数串联重复（VNTR）-Alu（SVA）元素。
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Cell：使用靶向转录的抑制剂，成为治疗脆
性X综合征的新途径
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脆性X综合征（FXS）是智力障碍和自闭症的主要遗传因素。
FXS是由脆弱X智力迟钝蛋白（FMRP）的功能丧失引起的，其抑制目标转录本的翻译。
FMRP的大多数良好表征的目标转录物是突触蛋白，但靶向这些蛋白质尚未提供有效的治疗。
在这里，来自美国洛克菲勒大学的研究团队研究了一组编码转录调节因子，特别是染色质相关蛋白的FMRP靶标。
发现小鼠中FMRP的缺失引起染色质调节的广泛变化和异常的基因表达。
为了确定靶向表观遗传因子是否能逆转与病症相关的表型，作者聚焦于Brd4，FMRP靶向的一种BET蛋白和染色质读者“reader”。
抑制Brd4（JQ1/CX-4945）减轻了与FXS相关的许多表型。
总之， FMRP的缺失导致显著的表观遗传学错配，通过表观遗传调节因子如Brd4来靶向转录可能为FXS提供新的治疗方法。
该论文发表于《Cell》。
作者发现FMRP的靶标除了与突触功能相关的转录本之外，还有一些不成比例的编码染色质和转录调节因子的直接FMRP靶标。
即FMRP除了调节突触蛋白外还调节染色质相关蛋白。
FMRP抑制翻译，其缺失可以增加靶蛋白的水平。
相对于野生型（WT），在Fmr1敲除（KO）小鼠培养的皮质神经元中，包括Brd4，MLL1和p300在内的几种染色质相关FMRP靶标增加；“活性”染色质相关组蛋白修饰也被检测到强大的增加，包括H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3），H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac），H4赖氨酸8和16乙酰化（H4K8ac和H4K16ac）。
相比之下，与“抑制性”染色质相关的H3K27me3没有变化。
组蛋白修饰的广泛变化意味着转录也可能被错配。
使用RNA测序发现KO神经元中基因表达的强烈变化。
还发现在FXS错配基因和自闭症易感性基因之间存在非常明显的重叠，特别是对FXS上调基因。
值得注意的是，抑制剂JQ1[其抑制溴和末端结构域（BET）蛋白质，包括FMRP靶标Brd4]会干扰这些基因的表达。
此外，作为FMRP
靶标的染色质相关蛋白和转录因子都可能导致FXS中的异常转录，其中一些靶点如Brd4是关键贡献者。
进一步实验发现Brd4在FXS小鼠中表达上调，并显示与KO神经元中靶基因的结合增加，Brd4很可能是逆转Fmr1 KO神经元中转录变化的靶标。
如预期的那样，JQ1（抑制Brd4）引起基因表达的广泛变化。
值得注意的是，在KO神经元中上调的每个显著富集基因组均被JQ1下调。
鉴于JQ1逆转了KO的转录变化，如果转录变化对于潜在的疾病机制和表型很重要，可能会逆转FXS中观察到的一些功能缺陷。
使用大理石掩埋来测量小鼠的持久性和重复性行为，发现KO小鼠比WT小鼠掩埋更多的大理石，但JQ1治疗反转了这种表型，将数量返回到WT水平。
相比之下，在具有Brd4正常水平和转录的WT小鼠中，JQ1具有有害的作用，例如阻断记忆形成。
总之，这些数据表明JQ1可逆转FXS中的神经元缺陷和行为表型。
Brd4（在FXS中）或Brd4突变（在ASD患者中）的过量和过量活化可导致神经元功能障碍。
作者假设通过联合抑制Brd4和酪蛋白激酶2（CK2，激活Brd4的激酶），可以更特异地靶向活性Brd4。
作者确定了对目标基因影响最小的JQ1（抑制Brd4）和CX-4945（抑制CK2）的浓度。
虽然两种药物单独使用没有明显作用，但它们一起
能够显著降低FXS中增加的关键基因的表达。
低剂量的JQ1与低剂量的CX-4945相结合，成功逆转了FXS的表型，而且没有任何可观察到的副作用。
总之，JQ1和CX-4945的组合抑制了活化的Brd4，通过靶向染色质相关蛋白降低转录可能有益于治疗FXS。
总之，这项研究强调了神经发育中染色质调节的重要性，并且揭示了广泛的表观遗传学错配是治疗FXS的重要因素，使用抑制转录产物的药物可能会提供新的治疗途径。