Q3C

行业指导说明Q3c——附录与列表
美国药品食品管理局健康与人类服务部
药物评价与研究中心（CDER）
生物制剂评价与研究中心（CBER）
2012年2月
ICH
第二修订版
行业指导说明Q3c——附录与列表
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美国药品食品管理局健康与人类服务部
药物评价与研究中心（CDER）
生物制剂评价与研究中心（CBER）
2012年2月
ICH
第二修订版
包含无约束力的指导
行业指导说明Q3c1——附录与列表
Ⅰ.说明
该文件用于ICH生产指导Q3c杂质：溶剂残留（1997）。

这些建议在药物中含多大量的溶剂是安全的。

如果更改建议被提交给ICH指导委员会，则该文件将会被修改。

更改建议和ICH指导委员会决定最终那些建议被宣布在联邦公告上用于替代以前文件。

改知道在2003年11月被修订更新甲基吡咯烷酮和四氢呋喃，2012年12月修订更新了异丙基苯。

FDA的指导文件，包括该指导，并没有建立法规性的强行责任。

反而，该指导描述了评估机构的通用规则意见，但是作为指导意见应该被考虑到。

注：1.该文件由人用注册药技术要求国际协调会议（ICH）的专家工作组制定，且提交会议的管理控制部分，与ICH程序一致。

该文件由ICH指导会议在1997年7月ICH程序第四步批准通过。

在第四步程序中，最终推荐稿被美国日本欧盟的监察管理部门接受采用。

该文件再1997年12月24日的联邦公告上出版，适用于药物和生物制剂
包含无约束力的指导
Ⅱ.Q3c指导中的溶剂列表
溶剂别名结构分类乙酸醋酸CH3COOH 第三类丙酮2-丙酮CH3COCH3第三类乙腈CH3CN 第二类
苯甲醚茴香醚
第三类
苯安息油
第一类
1-丁醇丁-1-醇CH3（CH2）3OH 第三类2-丁醇丁-2-醇CH3CH2CH(OH)CH3第三类乙酸丁酯醋酸丁酯CH3CO（CH2）3CH3第三类叔丁基甲醚2-甲氧基-2-甲基(CH3)3COCH3第三类四氯化碳四氯甲烷CCl4第一类
氯苯
第二类
氯仿CHCl3第二类
异丙基苯异丙苯（1-甲基乙基）苯
第二类
环己烷环己胺
1，2-二氯乙烷二氯化乙烯CH2ClCH2Cl 第一类1，1-二氯乙烷偏二氯乙烯H2C=CCl2第一类二氯乙烯二氯乙炔ClHC=CHCl 第二类二氯甲烷亚甲基氯CH2Cl2
1，2-乙二醇二甲醚H3COCH2CH2OCH3第二类
NN-二甲基乙酰胺DMA CH3CON(CH3)2第二类NN-二甲基甲酰胺DMF HCON(CH3)2第二类二甲基亚砜DMSO HCON(CH3)2第三类
1,4-二氧六环（1，4）二恶烷
第二类
乙醇CH3CH2OH 第三类二乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OH
乙酸乙酯醋酸乙酯CH3COOCH2CH3第三类乙二醇1，2-乙二醇HOCH2CH2OH 第二类乙醚二乙醚CH3CH2OCH2CH3第三类甲酸乙酯HCOOCH2CH3第三类甲酰胺HCONH2第二类甲酸HCOOH 第三类庚烷n-庚烷CH3（CH2）4CH3第三类正己烷n -正己烷CH3（CH2）4CH3第二类乙酸异丁酯醋酸异丁酯CH3COOCH2CH(CH3)2第三类乙酸异丙酯醋酸异丙酯CH3COOCH(CH3)2第三类甲醇CH3OH
二甲醚CH3OCH2CH2OH 第二类乙酸甲酯醋酸甲酯CH3COOCH3第三类异戊醇3-甲基-1-丁醇(CH3)2CHCH2CH2OH 第三类甲丁酮2-己酮CH3（CH2）3COCH3第二类
甲基环己烷环己基甲烷
第二类
丁酮2-丁酮 MEK CH3CH2COCH3第三类丙酮醛MIBK CH3COCH2CH(CH3)2第三类2-甲基-1-丙醇异丁醇(CH3)2CHCH2OH 第三类
N-甲基吡咯烷酮
第二类
硝基甲烷CH3NO2第二类戊烷n-戊烷CH3（CH2）3CH3第三类正戊醇戊乙醇CH3（CH2）3CH2OH 第三类丙醇丙-1-醇CH3CH2CH2OH 第三类2-丙醇丙-2-醇(CH3)2CHOH 第三类丙基乙酸丙基醋酸CH3COOCH2CH2CH3第三类
吡啶
第二类
环丁砜四亚甲基亚砜
第二类
四氢呋喃氧杂环戊烷
第二类
四氢萘1，2，3，4-四氢萘
第二类
甲苯
第二类
1，1，1-三氯乙烷CH3CCl3第一类1，1，2-三氯乙烯HClC=CCl2第二类
二甲苯*
第二类
*通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯
Ⅲ.溶剂分类
第1类溶剂不应出现在制造活性物质，赋形剂，和药用产品中，因为它们具有不能接受的毒性及其对环境的有害影响。

但是，如果生产对身体有重大益处的医药产品必须使用该溶剂，除特殊情况，它们的水平应该限制在如表1所示。

1.1.1-三氯乙烷列于表1中，因为它对环境有巨大危害。

在安全数据的基础上，我们决定极限值为1500ppm。

表一.第一类残留溶剂
溶剂极限浓度（ppm）涉及
苯 2 致癌物质
四氯化碳 4 有毒、对环境有害的
1，2-二氯乙烷 5 有毒
1，1-二氯乙烷8 有毒
1，1，1-三氯乙烷1500 环境
第二类残留溶剂（表格二）应该在药品生产中受限，因为残留溶剂有固有的毒性。

PDE 值接近0.1mg/d，浓度值接近10ppm。

决定值与测定程序的分析精密度无关。

精密度应当作为程序确认的一部分来确定。

表二第二类残留溶剂
溶剂PDE（mg/天）浓度极限（ppm）
乙腈 4.1 410
氯苯 3.6 360
氯仿0.6 60
环己烷38.8 3380
异丙基苯0.7 70
1，2-二氯乙烷18.7 1870
1，2-二甲氧基乙烷 1.0 100
N,N-二甲基乙酰胺10.9 1090
N,N-二甲基甲酰胺8.8 880
1，4-二氧杂环己烷 3.8 380
2-乙氧基乙醇 1.6 160
乙二醇 6.2 620
甲酰胺 2.2 220
己烷 2.9 290
甲醇30.0 3000
2-甲氧基乙醇0.5 50
甲基丁基酮0.5 50
甲基环己烷11.8 1180
二氯甲烷 6.0 600
N-甲基吡咯烷酮 5.3 530
硝基甲烷0.5 50
吡啶 2.0 200
环丁砜 1.6 160
四氢呋喃7.2 720
四氢化奈 1.0 100
甲苯8.9 890
三氯乙烯0.8 80
二甲苯* 21.7 2170
*通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯
第三类残留溶剂（表格三）可以认为对人体有比第一类和第二类残留溶剂更小的毒性及风险。

第三类包括在药物疗法中，在正常水平下已知不会对人体产生毒害作用的可接受的溶剂。

然而，对于第三类残留溶剂中的很多种类，我们都没有对其进行长期的毒性和致癌性的研究。

现有数据表明在明显和短期研究中它们有较小的毒性并在基因毒性研究中得到否定。

除非在单独专著中没有决定，第三类残留溶剂被限制在每天不超过50mg的范围内（在选择一下对应5000ppm或0.5%）。

如果在生产过程中有较好的制造能力和良好生产规范，较高残留量可
能还是可以接受的
表三第三类残留溶剂
（在药品、辅料、药物制剂中受到GMP或其它质量要求的限制）
乙酸庚烷
丙酮乙酸异丁酯
苯甲醚乙酸异丙酯
1-丁醇乙酸甲酯
2-丁醇3-甲基-1-丁醇
乙酸丁酯甲乙酮
叔-丁基甲基醚甲异丁酮
二甲基亚砜2-甲基-1-丙醇
乙醇戊烷
乙酸乙酯1-戊醇
乙醚1-丙醇
甲酸乙酯2-丙醇
甲酸乙酸丙酯
表格四中列出的残留溶剂可能也会引起药品材料、辅料、药物产品制造商们的兴趣。

然而，没有充分以PDE为基础的毒物学数据。

关于这些残留溶剂的说明书将会发表在各自的单独专著中。

表四其它残留溶剂
（没有充分毒物学数据）
1，1-二乙氧基丙烷甲异丁酮
1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃
2，2-二甲氧基丙烷溶剂已烷
异辛烷三氯乙酸
异丙醚三氟乙酸。