兽医临床药理学讲义

兽医临床药理学(Veterinary Clinical Pharmacology )第一章绪论( Introduction )第一节兽医临床药理学概况一、定义兽医临床药理学( Vet. Clinic. Pharmacol. )是一门以动物为对象，研究药物与机体(包括动物和病原体)相互作用规律的学科。

其实质是利用动物实验方法并最终获得动物临床前药理学研究结果，以求得合理治疗疾病的一门学科。

动物：畜、禽、鱼、蜂、蚕临床药理学在人医上是20 世纪30 年代发展并成为一门学科，兽医临床药理学研究起步较晚，到上世纪80 年代才真正发展成为一门独立学科。

在此之前“神农尝百草” ，中草药是否有药用价值，神农亲自品尝，当然冒着中毒的危险，这也算临床药理学的前身。

有记载：“君有病饮药，臣先尝之” ，意思是黄帝有病要吃药之前，臣(小官)要预先尝其味，知其性，确认有效无毒之后，君才饮用。

臣先尝之，即所谓临床药理学研究的雏形，君有病饮药即药物治疗学的雏形。

二、兽医临床药理学定位(一)兽医临床药理学是兽医药理学的一门分支学科，是兽医药理学研究中的最后综合阶段。

其研究范畴包括一种新药从开发，药效学评价、药动学评价、毒理学评价到临床应用过程。

是新药研究涉及的主要内容。

(二)与药物治疗学区别( Therapeutics )：药物治疗学主要研究药物的作用，临床适应症，提高疗效，降低毒性，达到合理应用。

应该说临床药理学是药物治疗学的基础，药物治疗学是临床药理学的组成部分。

临床药理学，此外，也是应用药理学(Applied Pharmacokogy)的补充和修正。

如瘦肉精(克伦特罗) 93-97 年湖南省自然科学基金项目。

98 年农业部明文规定禁用。

第二节兽医临床药理学研究内容一、药效学研究( Pharmacodynamics) 药物的有效性是评价药物最重要的依据，判断一个物质药效标准。

1、客观指标：呼吸、心跳、血压、尿量、血液生化指标，影像学指标；2、临床观察：包括医生诊察和病人主诉，观察受人为主观因素影响较大，因此，采用双盲法( Double Dlingness )或按标准分等级方法试验。

二、药物的安全性研究(Safety, Toxicology ) 一般毒性试验包括急性毒性LD5。

测定，最大耐受量测定，慢性毒性试验，生殖毒性试验，“三致”试验(致畸、致癌、致突变) 。

三、药物动力学研究( Pharmacokinetics ) 从速度论的观点出发，研究药物在动物体内吸收，分布，代谢和排泄的量变规律的一门学科。

药动学研究在临床上的应用主要有如下几个方面：1、研究第1、2、3、5 类化学药品新药的体内过程特点；2、研究第四类新药的生物等效性( bioequivalence )，对改变剂型，仿制药品，可用相对生物利用度试验代替临床试验；3、进行治疗药物监测(TDM，制定或调整用药方案(Dasage regiemen)；4、研究疾病对药物体内过程的影响(肝肾功能下降)药物降解速率下；5、研究药物相互作用，药物效应的个体差异；例如：Davies 等1985 年报道诺氟沙星Norftoxacin 可使茶碱血药浓度升高50%，从而引起茶碱中毒。

第三节临床药理学的任务一、指导临床医生合理用药制药工业的迅速发展，越来越多的药物用于临床，药理学教科书很难及时全面反映其进展，因此作为一个临床医师应该了解：1、合理用药的基本原则；2、药动学参数及其意义；3、根据病情调整剂量方案；4、准确判断疗效与不良反应的观察与检测指标；5、掌握基本的药理药效统计分析方法。

二、新药研究与评价（New Drug Resarch and evaluation ）临床药理学在新药研制与评价的作用越来越重要。

《新药审批办法》中有关于许多临床药理学的研究内容与标准。

必须遵循两个主要原则：1、伦理学准则（保护受试者的权义不受侵犯）二次大战中日本人将中国人用来做细菌试验，不仅是违反伦理学原则，完全是一种野蛮残酷行为。

2、客观科学性要求。

三、药物不良反应的监测（Adverse drug reaction surveillance ）英国采用黄卡制度（yellow Card ）：即医生一旦发现药物不良反应，就应填写黄卡向英国医药安全委员会报告，美国也有相关程序：如Medwatc医药用品不良反应报告程序。

四、市场药物再评价（Reevaluation of Marketing Drugs ）（一）安全性评价：药物疗效不佳或毒性较大问题氯霉素，鸡用喹乙醇；（二）药物流行病学调查：在一定范围内有计划前瞻性地调研某一药物的疗效和不良反应，根据调研结果进行评审决定是否淘汰或限制使用。

关于药物不良反应有许多评论1906年Erhlich ：甲醛可固定病人体内的细菌，但也会固定病人；1664-1721 Mathew Prior: The Remedy worse than the Disese ，昨夜医生治好我的病，昨夜他又夺走我的生命。

1824年Anthony Carlisle ：不要对药物的效力期望太高，因为期望太高，你就会不断对它感到失望；1789 年William withering ：小剂量的毒物是最好的药物，而有效的药物用过了量也就成为毒物。

1493-1541 Paracelsus ：所有的东西都是毒物，没有一样是无害的，只是剂量决定某些东西无毒。

2002 年Cao Jiyue ：药物与毒物只存在量上的差异，没有质的区别；（三）新药走向临床后的再评价：药品按是否经医师开处方分为OTC和Rx非处方药品OTC（ Over-the Counter）放在柜台上出售的药品。

定义：为了达到自我诊断、自我治疗、自我保健的目的，无需医生处方，可在药店中自行购买，在规定条件下正确使用具有安全有效性药品。

环丙沙星从80年代末走向临床已有10-20 年历史，有大量的不良反应报道：（1）CNS毒性：A致癫痫，B致神经，精神症状，C CNS兴奋；（2）过敏反应：A过敏性休克；B猩红热型药疹；C过敏性紫癜（有些人不明原因身上青块，紫一块，鬼摸了）皮肤过敏。

（3）血液系统毒性，HBJ WBC J;（4）胃肠道症状、恶心、呕吐；（5）小动物软骨组织损伤变性坏死（小狗）；（6）其他：大汗淋漓、头痛、耳鸣、双侧眼眶痛；（7）致幻作用（乙基环丙沙星）；五、教学与培训第二章兽医药物动力学基础第一节兽医药物动力学基本概念、药物动力学的概念与历史（一）兽医药物动力学概念兽医药物动力学（Veterinary Pharmacokinetics ）是应用动力学原理，研究兽药在动物体内的吸收，分布，代谢转化和排泄过程的动态变化过程，并用数学模型描述药物在体内随时间变化规律的一门边缘学科。

名称与定义：Gibaldi M认为：药物动力学是将动力学（Kinetics ）原理应用于Pharmakon （希腊文，表示药物与毒物）的一门科学，正确的名称为药物动力学。

不标准的名称包括：药物代谢动力学，药代动力学，药效动力学。

（二）药物动力学的历史1924年Widmark和Tandbery提出了开放式一室动力学模型；1937年Torsten Teorell 在“国际药效学杂志”（International Archives of Pharmacodynamics ）发表题为“体内投用物质的分布动力学”，提出了二室动力学模型的假设，为药物动力学的建立研究奠定了基础。

1913 年Michaelis和Men ten提出酶促反应动力学方程；1958年，Lun dquist首先将酶促反应动力学的Michaelis-Menten 方程用来描述乙醇在动物体内的消除过程。

尔后由于分析化学的理论与技术不断发展与检测仪器的精密度大大提高，气相色谱（GC，高效液相色谱（HPLC、液-质联用等分析方法的出现和放射免疫分析方法的建立，以及数据处理方法的重大突破和计算机的出现，使得本门科学发展至今天已成为一门新型而又成熟的科学。

在本学科中的杰出科学家代表有Dost, Kruger-Theimer, Nelson, Wagner, Riegelman ，Levy，Gibaldi, Perrier ，刘昌孝和朱家璧等，兽医药物动力学的杰出代表是Baggot JD。

我国人医药物动力学研究开始于20世纪80年代初期。

1983年，孙瑞元，黄圣凯，陈刚等举办了全国第一期药物动力学训练班；刘昌孝院士，刘定远，周怀悟，李端，魏树礼，孙瑞元、曾衍霖等分别编写了有关药物动力学专著，朱家璧先生翻译了M.吉伯尔迪编著的经典著作《药物动力学》。

张文贵、林福生、李北波等第一次系统编写了药物动力学计算机计算程序。

他们为我国的药物动力学的发展作出很大的贡献。

我国兽医药物动力学研究工作始于20世纪80年代初期，82年在湖南长沙举办了第一届全国兽医药物动力学训练班。

当时的六五、七五、八五全国兽用抗菌药物动力学研究攻关协作组是华南农业大学，华中农业大学，西北农业大学，农北农业大学，四川农业大学。

具体研究了如青霉素类、氨基甙类、四环素类、氯霉素类、头孢菌素类、林可霉素、磺胺类和兽用抗寄生虫药物在马、黄牛、水牛、山羊、绵羊、猪等动物体内的吸收与消除动力学，部分研究成果发表在由科学出版社1989年出版的《兽用抗菌药物代谢动力学研究》一书中。

二、药物动力学的性质、地位和研究内容一）兽医药物动力学的性质和地位兽医药物动力学是近几十年迅速发展起来的一门兽医药理学与数学相结合的边缘学科。

它主要研究药物及其代谢物在动物机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量变规律，即研究动物体内药物存在的位置、数量（或浓度）与时间的动态变化关系。

其原理对兽医药理学、药剂学、毒理学及其新药设计和临床给药方案的拟定具有重要的理论指导意义和实用价值。

学好药物动力学的基本理论是理解和掌握药理学中的药效动力学、毒理学中的毒物动力学、药剂学中的化学反应动力学、环境卫生学中的农药及其他毒物在机体内（包括陆生动物、水生动物和植物）的消除或降解动力学、饲料学中的营养素在动物体内的吸收和代谢动力学的基础。

兽医药物动力学也是基础兽医学特别是兽医药理学、兽医毒理学、兽医药物学研究方向的硕士研究生的重要专业课之一。

二）兽医药物动力学研究的内容、目的与意义（一）兽医药物动力学研究的内容研究的主要内容有：1、建立房室模型，找出动物机体内药物浓度与时间变化过程的数学函数关系。

掌握房室模型参数的计算方法与应用；2、研究生物利用度和生物等效性（度）的理论与应用；3、研究多剂量给药药物动力学模型及其应用；4、研究非线性药动学模型的建立与参数的求解方法；5、研究药物动力学非房室模型分析方法一一统计矩理论分析；6、制定临床给药剂量方案（Dosage regimens ）；7、研究建立药物动力学一一药效动力学联合统一模型；8、药物动力学试验设计与统计分析。