TAM受体及其信号通路在免疫调节中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程
四川大学学报（医学版）2021，52(1) :45-49J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160202肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程+赵昆，时荣臣，缪洪明4中国人民解放军陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室（重庆400038)【摘要】肿瘤相关巨唾细胞(tumor associated macrophages, TAMs)是实质肿瘤中最常见的间质细胞类型之一，且与 肿瘤微环境的免疫抑制状态有着紧密联系，并促进肿瘤的恶性进展。
TAMs内的代谢发生了重编程，并且参与调控其自身 的极化以及相应的功能表型。
本文详细论述了 TAMs中包括三酰甘油、脂肪酸及其衍生物、胆固醇和磷脂在内的脂质代 谢重编程以及它们对肿瘤进展的调控。
然而，肿瘤细胞与肿瘤微环境间质细胞的代谢极具异质性。
肿瘤细胞与间质细胞 之间脂代谢重编程的异同点以及重编程如何调控细胞活性的机制值得深人探索。
同时，综合考虑肿瘤不同的组织类型、不同的发展阶段，精准靶向干预TAMs脂质代谢重编程，促进TAMs向M l样巨噬细胞极化，将成为代谢调节肿瘤免疫治疗 的新策略。
【关键词】肿瘤相关巨噬细胞 免疫抑制 脂质代谢重编程 肿瘤进展A Review of the Lipid Metabolism Reprogramming in Tumor Associated Macrophages Z H A O K u n, SH I R ong-chen,M IA O H o n g-m in g A. D e p a r tm e n t o f B io c h e m is try a n d M o le c u la r B io lo g y y S ch o o l o f B a sic M e d ic in e, A r m y M e d ic a lU n iversity (T h ird M ilita ry M e d ica l U n iversity)y Chongqing 400038, ChinaACorrespondingauthor,E-mail:*********************【Abstract】Tumor associated macrophages (TAMs) are one of the most common types of stromal cells in solid tumors. They are closely related to the immunosuppressive status of tumor microenvironment and potentiate the malignant progress of tumors. Studies have shown that metabolism in tumor associated macrophages has been reprogrammed and involved in the regulation of their own polarization and corresponding functions and phenotypes.Metabolic reprogramming refers to the alteration of key enzymes activity, substrate and its associated metabolites’concentration in a certain metabolic pathway, which accounts for the disorder of original metabolic states. In this paper, we mainly concentrated on the lipid metabolic reprogramming of TAMs, including triglycerides, fatty acids and their derivatives, cholesterol, phospholipids, and their regulations on tumor progression. However, the metabolism of tumor and tumor microenvironment cells is highly heterogeneous. It is worthy of further exploration on the similarities and differences of lipid metabolism reprogramming between stromal cells and tumor cells, and the mechanism of how reprogramming modulates cell activity. It will be a new strategy for immunotherapy of tumor with metabolic intervention to accurately target the lipid metabolism reprogramming of TAMs, so as to promote the polarization of TAMs to Ml like macrophages, when synthetically considering the diverse types of tumors and different stages of development.[K e y w o rd s] Tum or associated m acrophages Im m unosuppression Lipid m etabolism reprogramming Tumor progression肿瘤相关巨唾细胞（tumor associated macrophages, TAMs),—般指实体肿瘤微环境中的巨噬细胞，在实体肿 瘤内浸润的髓源细胞中占有最大比例，并与癌症患者的 不良预后密切相关。
调控巨噬细胞极化的相关信号通路及其调节机制研究进展
调控巨噬细胞极化的相关信号通路及其调节机制研究进展①刘利萍张焱皓李茂秦欢罗军敏（遵义医科大学免疫学教研室，贵州省免疫分子应用研究工程中心，遵义563000）中图分类号R392.9文献标志码A文章编号1000-484X（2021）06-0747-07［摘要］巨噬细胞是一群具有高度可塑性和异质性的免疫细胞，在维持免疫系统的稳定状态中扮演重要角色。
不同刺激因子作用下，巨噬细胞可极化为M1型和M2型，其极化过程受多种信号通路共同影响。
本文综述巨噬细胞极化过程涉及的主要信号通路及其调节机制的新进展。
［关键词］巨噬细胞；极化；信号通路；调节机制Advances in related signaling pathways and their regulatory mechanisms of macrophage polarizationLIU Li-Ping，ZHANG Yan-Hao，LI Mao，QIN Huan，LUO Jun-Min.Department of Immunology，Zunyi Medical Uni⁃versity，Immune Molecules Application Research Center in Guizhou Province，Guizhou563000，China ［Abstract］Macrophages are a group of highly adaptive and heterogeneous immune cells that play an important role in maintain⁃ing stable state of immune system.Macrophages can be polarized into M1and M2types under stimulation of different cytokines.Pro⁃cess of macrophage polarization is affected by a variety of signal pathways.This review will summarize major signaling pathways of mac⁃rophage polarization as well as their regulatory mechanisms.［Key words］Macrophage；Polarization；Signaling pathway；Regulatory mechanisms作为机体固有免疫系统的重要组成部分，巨噬细胞具有吞噬并杀伤病原微生物、免疫信息传递等功能，在炎症防御、组织发育和维持机体动态平衡等过程发挥重要作用。
TAM受体在肝脏疾病中的免疫调节作用
ＴＡＭ 酪氨酸激酶受体 是 新 近 发 现 的 具 有 广 泛 生 物学 效 应 的 信 号 蛋 白 分 子。 作 为 Ｔｏｌｌ样 受 体 （Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）及 细 胞 因 子 诱 导 炎 性 免 疫 反 应 的多效性抑 制 剂，ＴＡＭ 受 体 家 族 在 炎 症 环 境 下 通 过 调控细胞因 子 等 进 一 步 调 控 固 有 免 疫，促 进 组 织 修 复，减轻 炎 性 反 应 。 ［１］ 和 其 他 酪 氨 酸 激 酶 受 体 家 族 （ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＲＴＫｓ）一 样 ，它 的 下 游 分 子 也参与到生长因子信号通路中，这些下游分子在人 体 很多肿瘤组织中呈过表达状态，并且和肿瘤细胞的 增 殖、转移等 相 关。 ＴＡＭ 家 族 的 独 特 之 处 在 于 它 有 特 殊的配体结构，这些配体在固有免疫和适应性免疫 的 调节中发挥着重要作 用 。 ［２］ 本文将围绕 ＴＡＭ 受体家 族配体、ＴＡＭ家族的免疫调节作用以及 ＴＡＭ受体家族 与 肝 脏 疾 病 （包 括 肝 癌 、肝 衰 竭 、肝 纤 维 化 和 丙 肝 等 ）发 生、发展之 间 的 关 系 进 行 阐 述，有 助 于 深 入 理 解 有 关 ＴＡＭ 受体对各种肝脏疾病的免疫调节作用。
·综述与进展·
ＪＭｅｄＲｅｓ，Ａｕｇ２０１９，Ｖｏｌ．４８Ｎｏ．８
ＴＡＭ 受体在肝脏疾病中的免疫调节作用
吴凤天 杨 英 王云云 朱海红 陈 智
摘 要 ＴＡＭ 酪氨酸激酶受体（ＴＹＲＯ３／ＡＸＬ／ＭＥＲＴＫｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＡＭ ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）是蛋白酪氨酸激 酶受体亚家族的成员之一，近年来研究发现，该受体及其配体生长停滞特异性基因 ６（ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｇｅｎｅ６，Ｇａｓ６）和蛋白 Ｓ（ｐｒｏｔｅｉｎＳ，ＰｒｏＳ）在调控固有免疫应答、抑制炎性反应失衡等 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用。 肝 脏 是 人 体 重 要 的 免 疫 器 官，在 各 种 原 因引起的肝组织损伤中，免疫功能紊乱及炎性反应失调是肝脏相关疾病发展甚至最终导致肝衰竭的重要原 因。 近 来 研 究 发 现 酪 氨酸激酶受体通过调控细胞因子的释放及其信号通路活动等来实现对肝固有免疫的调节。同时关于 ＴＡＭ 酪 氨 酸 激 酶 的 抑 制 剂 卡博替尼的临床试验中提示它可延长肝癌患者的总生存期及 无 进 展 生 存 期，肝 癌 中 ＴＡＭ 酪 氨 酸 激 酶 受 体 相 关 免 疫 调 节 研 究 成 为新的焦点。现就 ＴＡＭ 酪氨酸激酶受体及其配体 ＧＡＳ６及 ＰｒｏＳ对各 种 免 疫 细 胞 的 调 节 及 其 在 肝 脏 相 关 疾 病 中 的 作 用 进 行 综 述 ，旨 在 为 肝 脏 疾 病 的 诊 治 提 供 新 的 免 疫 学 指 标 和 临 床 治 疗 靶 点 。
巨噬细胞极化在非小细胞肺癌发生发展及治疗中的作用研究进展
巨噬细胞极化在非小细胞肺癌发生发展及治疗中的作用研究进展叶育才1，刘维英2，鲍八虎1，陈国荣1，孙静梓1，胡澳燕11 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科摘要：肺癌发病率和病死率一直居高不下，其中80%～85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中重要的免疫细胞，在不同环境下可极化为功能不同的表型，主要包括M1型和M2型两类。
TAMs在NSCLC形成早期常表现为M1样表型，而在NSCLC进展过程中则极化为M2样表型。
因此，干预TAMs极化方向可作为NSCLC治疗的新方向。
关键词：非小细胞肺癌；肿瘤相关巨噬细胞；巨噬细胞极化doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.22.024中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）22-0094-04肺癌是世界范围内肿瘤相关死亡的首要原因，是我国病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占80%~85%［1］。
NSCLC的治疗方法主要有手术切除、放疗和化疗、靶向治疗、免疫治疗等，但超半数的NSCLC患者确诊时已进入晚期，往往错失最佳治疗时机。
肿瘤微环境（TME）是一种复杂的局部组织状态，由肿瘤细胞、先天性和适应性免疫细胞、成纤维细胞、非细胞成分及可溶性分通信作者：刘维英（E-mail： lwy70828@）［14］裴晓莎，秦洁.糖尿病肾脏疾病患者血清趋化素、胱抑素C与胰岛素抵抗相关性的研究［J］.中国糖尿病杂志，2023，31（3）：177-180.［15］金烁烁，陈匡阳，戴嘉融，等.2型糖尿病患者血清趋化素水平与早期肾功能不全的相关性研究［J］.中华内分泌代谢杂志，2022，38（6）：509-516.［16］TRETTEL C D S， PELOZIN B R A， BARROS M P， et al. Irisin：An anti-inflammatory exerkine in aging and redox-mediated comor‐bidities［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023，14：1106529.［17］PERAKAKIS N， TRIANTAFYLLOU G A， FERNANDEZ-REAL J M，et al. Physiology and role of irisin in glucose homeostasis［J］. NatRev Endocrinol， 2017，13（6）：324-337.［18］ZHENG S， CHEN N， KANG X， et al. Irisin alleviates FFA in‐duced beta-cell insulin resistance and inflammatory responsethrough activating PI3K/AKT/FOXO1 signaling pathway［J］. En‐docrine， 2022，75（3）：740-751.［19］SLATE-ROMANO J J， YANO N， ZHAO T C. Irisin reduces in‐flammatory signaling pathways in inflammation-mediated metabol‐ic syndrome［J］. Mol Cell Endocrinol， 2022，552：111676.［20］WANG R， LIU H. Association Between Serum Irisin and Diabet‐ic Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus： A Me‐ta-Analysis［J］. Horm Metab Res， 2021，53（5）：293-300.［21］MAGESWARI R， SRIDHAR M G， NANDEESHA H， et al. Iri‐sin and Visfatin Predicts Severity of Diabetic Nephropathy［J］. In‐dian J Clin Biochem， 2019，34（3）：342-346.［22］ROMERE C，DUERRSCHMID C，BOURNAT J，et al.Aspro‐sin，a fasting-induced glucogenic protein hormone［J］.Cell，2016，165（3）：566-579.［23］FARRAG M，ELDJOUDI DAIT，GONZALEZ-RODRIGUEZ M，et al. Asprosin in health and disease， a new glucose sensor withcentral and peripheral metabolic effects［J］.Front Endocrinol （Lausanne）， 2022，13：1101091.［24］JUNG T W， KIM H C， KIM H U， et al. Asprosin attenuates insu‐lin signaling pathway through PKCdelta-activated ER stress andinflammation in skeletal muscle［J］.J Cell Physiol，2019，234（11）：20888-20899.［25］LEE T， YUN S， JEONG J H， et al. Asprosin impairs insulin secre‐tion in response to glucose and viability through TLR4/JNK-medi‐ated inflammation［J］. Mol Cell Endocrinol， 2019，486：96-104.［26］KOCAMAN N， KULOGLU T. Expression of asprosin in rat hepat‐ic，renal，heart，gastric，testicular and brain tissues and itschanges in a streptozotocin-induced diabetes mellitus model［J］.Tissue Cell， 2020，66：101397.［27］WANG R，LIN P，SUN H，et al.Increased serum asprosin is correlated with diabetic nephropathy［J］. Diabetol Metab Syndr，2021，13（1）：51.［28］GOODARZI G，SETAYESH L，FADAEI R，et al.Circulating levels of asprosin and its association with insulin resistance andrenal function in patients with type 2 diabetes mellitus and diabet‐ic nephropathy［J］. Mol Biol Rep， 2021，48（7）：5443-5450.（收稿日期：2023-03-12）94子组成。
细胞增殖和生长的信号转导机制及其调控
细胞增殖和生长的信号转导机制及其调控细胞增殖和生长是细胞生物学中常见的现象，是生命体系不断发展的必要条件。
在细胞分裂和生长过程中，涉及到复杂的信号转导通路和多种生物分子的参与调控。
本文将着重介绍细胞增殖和生长的信号转导机制及其调控，包括细胞周期、细胞凋亡、细胞信号转导通路及其调控等方面的内容。
一、细胞生长的信号转导机制在细胞生长中，细胞表面的受体接受到外界的刺激，从而产生了一系列的信号转导通路，促使细胞生长。
最初识别外部刺激的细胞表面受体主要有三种类型：G蛋白偶联受体（GPCRs）、酪氨酸激酶受体和离子通道受体。
GPCRs和酪氨酸激酶受体通过激活二磷酸腺苷（ADP）或三磷酸腺苷（ATP）来媒介细胞内的化学反应，从而激发细胞生长；而离子通道受体直接打开或关闭离子通道，导致电位变化，从而激活细胞内部的生化反应。
细胞上述的外部刺激可激发细胞内的分子机器，如丝氨酸蛋白激酶、蛋白激酶C、蛋白激酶A、蛋白激酶B等，这些分子通过直接催化特定蛋白质的磷酸化、激活细胞质或细胞核中的信号传递通路，继而调节细胞内部的生物化学反应，最终完成细胞的生长和增殖。
二、细胞周期和其调控细胞周期是一系列复杂而又协调的分子事件，由多个连续阶段组成，包括G1、S、G2和M等阶段。
在这一循环过程中，细胞生长、复制DNA、进行分裂孢子形成和分裂。
而细胞周期的关键在于负责其进程的蛋白激酶和细胞因子，在细胞周期进行到某个明确的时期才能够被激活，从而让细胞继续进入下一个特定的阶段。
细胞周期有许多的调控因素，分为内部调控和外部调控。
细胞周期内部调控的主要因素是细胞周期素（Cyclins）和Cyclin依赖性激酶（Cyclin-CDKs），进而调节细胞周期的进展。
而外部调控主要有细胞生长因子，如胰岛素样生长因子（IGF）和表皮生长因子（EGF）等，通过激发到细胞表面受体来促进细胞周期的进展。
此外还包括细胞外基质，细胞体积和紫外线等外界环境条件的影响。
TAM受体及其信号通路在免疫调节中作用的研究进展
TAM受体及其信号通路在免疫调节中作用的研究进展作者：解利红王宝军来源：《中国医药导报》2020年第21期[摘要] TAM受体是受体酪氨酸酶的亚家族，包括3个成员Tyro3、Axl和Mertk。
其共同配体是生长停滞特异性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）。
TAM受体和配体广泛表达于哺乳动物免疫、血液、生殖、循环和神经等系统的多种细胞中，具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖和介导细胞黏附、迁移、吞噬凋亡细胞、参与免疫调节等多种生物学功能。
TAM受体及其配体在自身免疫性疾病中扮演着重要的角色。
[关键词] TAM受体;特异性基因6;蛋白S;TAM 信号通路;自身免疫性疾病[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）07（c）-0034-04Research progress of TAM receptors and its signaling pathways in immune regulation XIE Lihong1 WANG Baojun2▲1.Department of Neurology， Baotou Clinical Medical College， Inner Mongolia Medical University， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou 014040， China;2.Department of Neurology， Center Hospital of Baotou， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou 014040，China[Abstract] TAM receptor is a subfamily of receptor tyrosinase， including three membersTyro3， Axl and Mertk. The common ligands of the TAM receptors are growth arrest specific gene 6 （Gas6） and S protein （ProS1）. TAM receptors and ligands are widely expressed in mammalian immune， blood， reproductive， circulatory and nervous systems， and have many biological functions， such as inhibiting cell apoptosis， promoting cell proliferation， mediating cell adhesion， migration， phagocytic apoptotic cells， and participating in immune regulation. TAM receptors andits ligands play an important role in autoimmune diseases.[Key words] TAM receptor; Specific gene 6; S protein; TAM signal pathways; Autoimmune diseasesTyro3、Axl和Mertk是TAM家族中的三种酪氨酸激酶受体，可以通过结合其同源配体生长抑制特异性基因6（Gas6）和蛋白S（ProS1）而激活。
Toll样受体信号通路与TAM受体在炎症性肠病中的作用
Toll样受体信号通路与TAM受体在炎症性肠病中的作用①贺雅静谢勇（南昌大学第一附属医院消化内科，南昌330006）中图分类号R574.1文献标志码A文章编号1000-484X（2021）10-1271-04［摘要］炎症性肠病（IBD）的发病率逐年升高，其带来的社会经济负担和对患者生活质量的负面影响不容小觑。
IBD 包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）以及未定型肠炎（IC），是一组发病机制尚不明确的肠道慢性炎症性疾病。
近年来，研究发现Toll样受体（TLR）信号通路在IBD的发病过程中起重要作用。
TAM受体是新进发现的1个受体酪氨酸激酶（RTKs）亚家族，具有包括免疫调控在内的多种生物学功能。
此外，TAM受体还可通过负性调控TLR信号通路，从而在IBD中发挥抑炎作用。
现就TLR信号通路与TAM受体在IBD中作用的研究进展作一概述。
［关键词］Toll样受体；TAM受体；炎症性肠病Role of toll-like receptor signaling pathway and TAM receptor in inflammatory bowel diseaseHE Ya-Jing，XIE Yong.Department of Gastroenterology，First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China［Abstract］The incidence rate of inflammatory bowel disease（IBD）is increasing with years，and its socioeconomic burden and negative impact on living quality of patients should be taken seriously.IBD is a group of chronic intestinal inflammatory diseases，which includes ulcerative colitis（UC），Crohn's disease（CD），and indeterminate colitis with unknown etiology.In recent years，Toll-like receptor（TLR）signaling pathway has been found to play an important role in the pathogenesis of IBD.TAM is a newly discovered subfamily of receptor protein tyrosine kinases（RTKs），which has many biological functions including immune regulation.In addition，TAM can also play an anti-inflammatory role in inflammatory bowel disease by negatively regulating TLR signaling pathway.This arti‐cle reviews the progress of the role of TLR signaling pathway and TAM in IBD.［Key words］Toll-like receptor；Tyro3/Axl/Mertk receptor tyrosine kinase；Inflammatory bowel disease1IBD流行病学情况和发病机制有关学者对1990~2003年我国23家医院收治的3100例溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）住院患者进行回顾性调查，发现近14余年来，其中部分医院的数据显示炎症性肠病（inflammatory bowel dis‐ease，IBD）住院患者人数在所有胃肠道疾病住院患者人数中呈现明显上升趋势［1］。
免疫调节的信号通路及其研究方法
免疫调节的信号通路及其研究方法免疫母细胞是一种能够识别并于外部环境发生相互作用的细胞，并以此实现身体内外环境的平衡的细胞。
免疫母细胞存在于人类体内的器官和组织中，不仅能够识别体内的自身成分，还能够区分外来抗原，从而产生特异性免疫应答，对抗外来入侵物。
然而，在免疫细胞和外来物质的交互过程中，由于人体自身免疫系统的过度激活或某些疾病导致的免疫调节异常，会引发各种免疫相关疾病。
因此，对免疫调节的信号通路及其研究方法进行深入探究，对预防和治疗免疫相关疾病有重要意义。
免疫调节的信号通路在人体自身免疫系统进入抗原免疫应答状态时，特异性T细胞和B细胞会被激活，产生免疫效应，同时，免疫调节因子和免疫抑制因子也被产生。
其中，细胞因子作为一种免疫调节因子，在变态反应与自体免疫病发生过程中起着至关重要的作用。
一、IL-2信号通路IL-2是一种多效性介质，是T细胞和泌尿生殖系细胞的关键因子，它可以在T细胞活化过程中被激活，成为一种T细胞活化指标。
IL-2信号通路是T细胞活化和增殖中最重要的信号通路，对T细胞的转化、增殖和分化具有重要的作用。
IL-2信号通路受外界环境的影响较为明显，可被抑制因子和免疫调节因子等细胞因子所调节。
二、TGF-β信号通路TGF-β是一种既能够抑制免疫细胞活化，又能够促进组织修复的细胞因子。
TGF-β信号通路与IL-2信号通路相比，更具有广泛的生物学功能。
TGF-β在诱导T细胞末端分化、B细胞增殖、NK细胞功能调节、睡眠细胞功能调节等方面具有重要的作用。
同时，TGF-β信号通路还可以通过介导组织细胞分化、细胞增殖、释放对组织修复过程有促进作用的细胞因子等，发挥作为免疫调节因子的功能。
三、CTLA-4信号通路CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4）是一种重要的免疫抑制分子，能够在免疫细胞表面与B7分子相互作用，从而实现其免疫抑制作用。
CTLA-4信号通路能够通过多种机制发挥免疫调节的作用。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。
巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。
现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。
（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。
Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。
李颜君等［5］认为，M-CSF 与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。
已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM 数量显著减少［6］。
cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展
cGAS-STING 信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展娄方宁1，郑明月2，陈凯先1,2*，张素林2**（1中国药科大学药学院, 南京211198；2中国科学院上海药物研究所, 原创新药研究全国重点实验室,药物发现与设计中心, 上海 201203）摘 要 环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶（cGAS ）-干扰素基因刺激蛋白（STING ）信号通路感知细胞质中的异常双链DNA 后，诱导Ⅰ型干扰素（IFN- Ⅰ ）和促炎细胞因子表达，从而激活宿主的免疫应答，增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。
但是，cGAS-STING 信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。
本文阐述了cGAS-STING 信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制，重点回顾了STING 激动剂、cGAS 抑制剂以及STING 抑制剂的研发进展，为cGAS-STING 调节剂的研发提供更多理论参考。
关键词 cGAS-STING 信号通路；STING 激动剂；cGAS 抑制剂；STING 抑制剂；免疫治疗中图分类号 R914.2 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0015−11doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023112402引用本文 娄方宁，郑明月，陈凯先，等. cGAS-STING 信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：15 −25.Cite this article as: LOU Fangning, ZHENG Mingyue, CHEN Kaixian, et al . Research progress of cGAS-STING signaling pathway modulators in immunotherapy[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 15 − 25.Research progress of cGAS-STING signaling pathway modulators in immunotherapyLOU Fangning 1, ZHENG Mingyue 2, CHEN Kaixian 1,2*, ZHANG Sulin 2**1School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198; 2Drug Discovery and Design Center, State KeyLaboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, ChinaAbstract Upon monitoring cytoplasmic aberrant double-stranded DNA, cGAS-STING signaling pathway induces the expression of type I interferons and pro-inflammatory cytokines, which activates the host immune response and enhances anti-tumor immune response and resistance to pathogen infection. However, sustained activation of the cGAS-STING signaling pathway drives diseases such as autoimmune diseases, aging-associated inflammation, and neurodegenerative pathologies. Herein, we describe the mechanism by which cGAS-STING signaling pathway participates in regulating the development of various immune-related diseases, with a particular review of the research and development progress of STING agonists, cGAS inhibitors, and STING inhibitors, aiming to provide some theoretical reference for the future development of cGAS-STING modulators.Key words cGAS-STING signaling pathway; STING agonist; cGAS inhibitor; STING inhibitor; immunotherapyThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. T2225002, No.82273855); the National Key Research and Development Program of China (No. 2022YFC3400504); CAS Youth Innovation Promotion Association (No.2023296)； and the Natural Science Foundation of Shanghai (No. 22ZR1474300)收稿日期 2023-11-24 通信作者 *Tel ：************ E-mail ：**************.cn**Tel ：************ E-mail ：***************.cn基金项目 国家自然科学基金项目（No. T2225002；82273855）；国家重点研发计划项目（No. 2022YFC3400504）；中国科学院青年创新促进会资助项目（No. 2023296）；上海市自然科学基金项目（No. 22ZR1474300）学报 2024, 55(1): 15 − 2515先天免疫系统依靠模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs ），如细胞膜上的Toll 样受体（Toll-like receptors, TLRs ），以及细胞内的DNA 感受器等[1]，监测细胞外危险信号和细胞内的一些自我或非我成分，从而快速激活宿主免疫系统，产生针对入侵病原体、凋亡或受损组织细胞的免疫反应[2]。
肿瘤相关巨噬细胞研究进展
肿瘤相关巨噬细胞研究进展肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。
肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。
1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。
研究人员把这类受到肿瘤细胞DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。
肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。
此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。
如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。
在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。
华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎巨噬细胞。
肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞并不会影响胰腺癌的进展。
胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。
肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤耐药及治疗研究进展
肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤耐药及治疗研究进展摘要：肿瘤耐药是肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）相互作用的结果。
TME中含有多种基质细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是其主要组成部分。
作为具有可塑性的异质性群体，TME中的巨噬细胞在成熟分化过程中通过两种不同的激活途径呈现两种极化状态，即经典活化型（M1型）和替代活化型（M2型），其中M2型TAMs被认为在肿瘤耐药与疾病进展过程中发挥关键作用，预示着总生存期的缩减和不良预后。
关键词：肿瘤；巨噬细胞；肿瘤耐药；治疗一、TAM分型与肿瘤耐药的关系在化疗药物方面， M2型TAM促进了胃癌对顺铂的耐药性并揭示了其潜在机制。
他们通过微RNA（microRNA，miRNA）表型分析和M2型细胞裂解液成分分析，发现二者中外泌体miR21水平显著升高。
功能性研究表明，外泌体miR21可以直接从巨噬细胞转移到胃癌细胞，进而抑制细胞凋亡，并通过下调同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）而增强磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路。
Jagged1-Notch通路在芳香化酶抑制剂耐药的乳腺癌细胞中表达增高，进而调控TAM向M2型转换。
在靶向治疗药物方面，在成胶质细胞瘤体外实验中表现突出的多靶点酪氨酸激酶抑制剂多韦替尼和瓦他拉尼，在体内实验中的抗肿瘤效果甚微，这可能归因于肿瘤微环境导致耐药的产生。
在联合应用CSF-1受体（CSF-1receptor，CSF-1R）抑制剂后可提高疗效。
巨噬细胞的分化和存活依赖于CSF-1，利用CSF-1R抑制剂靶向TAM可以在一些肿瘤中实现延缓肿瘤生长的作用。
这一作用的实现不依赖于减少TAM负荷，而是下调M2型相关基因如mrc1，stab1和ccl22的水平，促进TAM向M1型分化，提高T细胞攻击肿瘤的免疫功能。
二、TAM增强肿瘤细胞抵抗与肿瘤耐药的关系在非小细胞肺癌中活化的M2型TAM可以使癌细胞多药耐药相关蛋白1表达增加，从而参与肺癌化疗耐药，其可能的作用机制是TAM分泌TNF-α诱导NF-κB激活，促使肺癌细胞建立快速防御机制，导致细胞凋亡耐受，从而介导多药耐药。
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【摘要】Macrophage which surrounds tumor cells is termed tumor associated macrophage(TAM). TAM takes part in tumorinitiation,invasion,metastasis and suppression of anti - tumor immune response. The amount of TAM,to a certain de-gree,can predict the prognosis of cancer patients. So far,some new medicine had been used in clinical treatment targeting TAM.%浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。
肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发生、侵袭与转移、及抑制机体抗肿瘤免疫等。
肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的指标。
目前，已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】3页(P237-239)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;分子机制;临床应用【作者】李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【作者单位】中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198【正文语种】中文【中图分类】R730.3肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage，简称TAM）是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转归的巨噬细胞［1－2］。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)对肿瘤发生发展的影响
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）对肿瘤发生发展的影响摘要：实体肿瘤微环境一直处于复杂的慢性炎性状态中，其周围充满丰富的炎性介质、炎性细胞，以及调控紊乱的血管系统和蛋白水解酶类。
肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）作为肿瘤相关炎症的主要参与者，它在促进肿瘤细胞增殖侵袭和迁移、新生血管形成以及产生免疫抑制等方面的功能对癌症的发生发展产生重要影响。
因此针对TAM的深入研究具有重要的科学意义和临床价值，为肿瘤的治疗开辟新的思路和途径。
关键词：肿瘤相关巨噬细胞肿瘤发生发展The Effects of tumor Associated Macrophage （TAM）on Cancer Development Wang Ren（Railway Police College；Zhengzhou 450053；China）Abstract：Solid tumor microenvironment is characterized by its passive inflammation conditions，with abundant mediators and inflammatory cells，disorderly vessels and Hydrolysis enzymes. As key regulators of cancer related inflammation，tumor associated macrophage （TAM）have great effects on tumor developments，such as promoting tumor growth，enhancing the invasion and metastases of malignant tumor cells，improving angiogenesis as well as immunosuppression. For this reason，intensive study of TAM will produce scientific significances and clinical values.Keywords：TAM tumor development早在一个世纪以前人们就已经注意到炎症与肿瘤发生发展的相关性，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）作为炎症与肿瘤相关性的重要调节者，在肿瘤微环境中表达生长因子和基质蛋白酶，抑制免疫应答等，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移过程，特别是与肿瘤血管和淋巴管的生成密切相关。
免疫调节细胞信号途径的分子调控机制研究
免疫调节细胞信号途径的分子调控机制研究免疫调节细胞（regulatory immune cells）是一类特殊的免疫细胞，能够调节免疫反应的强度和方向，维持免疫平衡，避免过度炎症反应和自身免疫。
免疫调节细胞包括调节性T细胞（Treg）、调节性B细胞（Breg）及调节性巨噬细胞（Mreg）等。
它们在多种免疫相关疾病的治疗研究中显示出了巨大的潜力，因此，深入研究免疫调节细胞信号途径相关的分子调控机制，对于开发针对免疫调节细胞的新型药物具有非常重要的意义。
Treg细胞是一类具有调节性能的CD4+T淋巴细胞，主要通过细胞-细胞接触及分泌免疫抑制因子等方式抑制其他免疫细胞的活化和扩增。
过去十年中，有关Treg细胞的分子调控机制的研究取得了长足进展。
研究人员发现，Treg细胞的发育和功能受到许多分子机制的调控，如信号转导分子、转录因子、表观遗传学等。
其中，Foxp3是Treg细胞特异性的转录因子，被誉为是Treg细胞的"守卫"。
Foxp3与一系列信号转导分子相互作用，通过调控多种靶基因参与Treg细胞生物学过程，并确保Treg细胞发挥免疫抑制作用。
Breg细胞是一类能够通过分泌免疫调节性因子抑制炎症反应的B淋巴细胞。
目前Breg细胞的分子调控机制还不够清晰。
已知，Breg细胞的发育和功能受到B细胞受体（BCR）和细胞因子的共同作用。
Breg细胞分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子发挥免疫调节作用。
最近的研究表明，在致敏阶段，BCR能够诱导Breg细胞转化为IgG4+B细胞，分泌IgG4抗体进而抑制IgE介导的过敏反应。
这一发现拓展了我们对Breg细胞抑制作用的认识，并说明Breg细胞在各种免疫疾病的治疗中具有重要的潜力。
Mreg细胞是一类具有免疫抑制作用的巨噬细胞，能够抑制多种免疫细胞的活化和扩增。
这些Mreg细胞主要来源于可塑型巨噬细胞（M2巨噬细胞）的分化。
Mreg细胞的分子调控机制目前还不够清晰，但已经确定的是，M2巨噬细胞的转录因子IRF4和PPARγ在Mreg细胞的发育和功能中起重要作用。
靶向TAM的抗肿瘤治疗进展
2 Sica A，Schioppa T，Mantovani A，et al． Tumor － associated macrophages are a distinct M2 polarized population promoting tumour progression： potential targets of anti － cancer therapy． Eur J Cancer， 2006，42（ 6） ： 717 － 727
究报道巨噬细胞转染抗肿瘤基因后，细胞毒作用增强 或者启动继发性免疫反应。还可以将单核细胞转染 基因并且载 有 纳 米 颗 粒，使 用 外 加 磁 场 导 向 肿 瘤 区 域，通过选择性单核细胞亚群迁移进入肿瘤来转运基 因［23］。带瘤小 鼠 转 运 进 入 带 有 干 扰 素 － α 基 因 的 Tie 2 － expressing monocytes（ TEM） 后，抗肿瘤反应上 调，血管生成得到抑制，转移消失［24］。研究 DNA 疫 苗靶向 TAM 来源的分子，针对 TAM 形成稳定免疫。 另外利用肿瘤特异性噬菌体促使肿瘤微环境转换为 M1 极化环境而抑制小鼠黑色素肿瘤生长。
Gas6系统研究进展
通信作者：吴俊 Email：wujunpostbox@Gas6（growth arrest specific gene 6）是人类发现的一类新的生长因子，它作用于细胞受体，它的受体属于受体酪氨酸激酶家族，它们包括Sky （Tyro3）、Axl 、Mer ，也统称TAMreceptor （Tyro3，Axl ，Mer ）。
随着研究的深入，人们发现，Gas6系统具有广泛的生物学作用。
1 Gas6及其受体结构，细胞表达情况（图1）Gas6属维生素K 依赖的蛋白质，广泛表达于各类细胞。
它和protein S 具有42%同源性[1]。
Axl 普遍表达于各类细胞，Tyro3主要表达于中枢神经系统，而Mer 在单核转化的巨噬细胞较丰富。
Axl 、Mer 、Tyro3可以在金属蛋白酶作用下切割，成为可溶性受体（soluble Axl ，sAxl ；soluble Mer ，sMer ；soluble T yro3，sT yro3），血浆中可检测到游离受体。
2 Gas6与细胞凋亡Gas6是一种细胞因子，与细胞生长相关。
Gas6系统研究进展吴俊（北京大学人民医院 检验科，北京 100037）Gas6具有抗血管内皮细胞、平滑肌细胞凋亡的作用，通过Gas6-Axl-PI3K-Akt 起抗凋亡作用。
它可介导凋亡细胞吞噬。
目前已知，Gas6对于凋亡细胞的吞噬主要是通过受体Mer 来实现的[2]，Mer 表达于巨噬细胞和树突状细胞[2]，凋亡细胞表达磷脂酰丝氨酸，Gas6或protein S 通过维生素K 依赖的Gla domain 结合凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸[3]，通过吞噬细胞表面的Mer 受体，介导吞噬作用。
Gas6调节巨噬细胞的成熟、转移[4]，促进内皮细胞生长并抗凋亡[5]。
Mer 受体缺陷导致视网膜色素上皮细胞清除障碍[6,7]，可导致色素性视网膜炎甚至失明。
精子细胞的成熟和凋亡也需要通过Gas6系统的调控[8]。
肿瘤细胞、TAM和外泌体
肿瘤细胞、TAM和外泌体外泌体是纳米级的囊泡，来源于细胞内溶酶体，可以穿梭传递多种生物分子，如核酸、蛋白质、脂质、氨基酸和代谢物，在调节细胞间通讯中起着关键作用。
作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)受到肿瘤微环境的影响，发挥促进肿瘤生长、免疫抑制、血管生成和癌细胞扩散等功能。
外泌体在介导肿瘤微环境中肿瘤细胞与TAM之间的细胞间信息传递发挥着重要的功能，这可能为抗肿瘤治疗提供新的靶点。
外泌体1981年，外泌体首次被描述为由不同细胞类型在体外分泌的纳米囊泡，其脂质成分不同于质膜，表明与简单的膜出芽相比，其来源不同且更复杂。
外泌体几乎可以由所有类型的细胞分泌，包括免疫细胞、血液细胞、神经元细胞、上皮细胞以及癌细胞。
它们含有通过生物发生过程从原始细胞中保留下来的蛋白质，此外，外泌体还可以包含miRNA、mRNA,甚至长的非编码RNA(IncRNA),它们显著参与外泌体的调节作用。
外泌体的生物活性物质可以通过两种主要方式影响受体细胞的代谢。
第一种是外泌体表面蛋白与靶细胞受体的直接相互作用。
第二种是内容物的内化，在与目标细胞的质膜融合后，或通过内吞、巨噬细胞吞噬。
外泌体具有重要的临床意义，尤其是在肿瘤中。
外泌体的主要作用是在有机体细胞之间传递信息。
它们通过调节细胞的生存能力、状态和功能，更普遍地参与细胞和组织的内环境平衡，并且它们可以显著地介导组织修复。
外泌体也有助于肿瘤的发生和发展，包括正常细胞转化为恶性细胞以及血管生成。
肿瘤相关巨噬细胞TAM在功能上是异质性的，分为两个主要亚群，M1和M2巨噬细胞。
在对脂多糖（1PS）、IFN-Y和GMYSF的反应中,M1巨噬细胞经历经典激活并优先分泌抗菌分子和促炎细胞因子，包括活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和I1-6oM1巨噬细胞是抵抗微生物感染的第一道防线。
M1巨噬细胞还保持强大的抗原呈递能力，诱导强烈的ThI反应。
相反，M2巨噬细胞受I1-4、I1-13.I1TO和CSFT的作用经历选择性激活，并优先分泌抗炎细胞因子，包括转化生长因子B （TGF-β）、I1-IO以及蛋白酶（如精氨酸酶-1和MPPs）oM2巨噬细胞在限制免疫反应、诱导血管生成和组织修复方面起着关键作用。
贵州省贵阳市普通高中2023_2024学年高三生物上学期11月质量监测试题
贵阳市2023年普通高中高三年级质量监测试卷生物学注意事项：1.本次考试为闭卷笔试。
本试卷满分100分，考试用时75分钟。
答卷前，考生务必将信息填写在答题卡上。
2.回答选择题时，用2B铅笔把答题卡上对应题目的答案填图框涂黑。
回答非选择题时，用黑色钢笔、签字笔将答案写在答题卡上。
写在本试卷上无效。
一、选择题：本题共16小题，每小题3分，共48分。
在每小题给出的四个选项中，只有一项是符合题目要求的。
1.细胞作为最基本的生命系统，其结构复杂精密。
下列关于真核细胞结构与功能的叙述，正确的是A.细胞膜上的转运蛋白和磷脂分子是选择透过性的基础B.化学信号分子必须经过血液的运输才能传递给靶细胞C.细胞质中的RNA都是在细胞核中合成并通过核孔运输D.中心体、核糖体、线粒体参与动物细胞的细胞增殖过程2.在观察洋葱根尖细胞有丝分裂的实验中，某同学制作的装片效果非常好，他将其中的某个视野放大拍照，发给5位同学观察细胞并计数，结果如下表(单位：个)。
关于表中记录结果的分析，下列叙述错误的是A.丙、丁计数的差异是由于某些细胞所处的时期易混淆B.五位同学记录的中期细胞数一致的原因是中期易区分C.根据该视野统计数据可推测细胞周期各时期时间长短D.戊统计的细胞数量多可能是与其他同学计数规则不同3.某研究小组将未萌发的小麦种子分别置于20℃和30℃恒温箱中培养4天，之后取等量的萌发种子(萌芽过程中可以产生α-淀粉酶)分别制成提取液甲和提取液乙，进行如下相关实验。
步骤一：取三支洁净的试管，分别加入3%的可溶性淀粉溶液2ml,编号为1、2、3;步骤二：分别向三支试管依次加入1ml的提取液甲、提取液乙和蒸馏水，适宜温度水浴保温5min;步骤三：分别向三支试管中加入2ml斐林试剂，65℃水浴保温2min,并观察试管中溶液的颜色变化，实验结果：试管1出现浅砖红色，试管2出现砖红色；试管3未出现砖红色。
相关叙述正确的是A.步骤三的水浴加热是为了进一步提高提取液中酶活性B.据实验结果可推测可溶性淀粉水解产生麦芽糖和蔗糖C.实验中设置试管3的目的是排除酶活性对实验的影响D.试管1、2结果不同与提取液中α-淀粉酶的数量有关4.研究人员将32P标记的磷酸注入活的离体肝细胞，1～2 min后迅速提取得到细胞内的ATP。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
山东 医药 ２ ０ １ ６年 第 ５ ６卷第 ４ ４期
Ｔ Ａ Ｍ 受 体 及 其 信 号 通 路 在 免 疫 调 节 中作 用 的 研 究 进 展
唐红梅 ， 赵丽 娜 ， 贾长虹 ， 丁存宝。 李 巍伟 。 李 明
（ 华北理工大学生命科学学院 ， 河北唐 山０ ６ ３ ０ ０ ０ ）
摘要 ： Ｔ ｙ ｒ ｏ ３ 、 Ａ ｘ ｌ 和 Ｍｅ ｒ 受体酪氨酸激酶简称 Ｔ Ａ Ｍ受体 ， 是受体 酪氨酸激 酶亚 家族之 一。Ｔ Ａ Ｍ 受体 的配体 是 结构 相似的生长停滞特异性基 因 ６ （ Ｇ ａ ｓ ６ ） 和ｓ 蛋 白（ Ｐ ｒ ｏ ｓ ） 。Ｔ Ａ Ｍ受体 和配体 广泛表达于 哺乳 动物多种 细胞表面 ， 具有 抑制细胞凋亡 ， 促进 细胞增殖 ， 介 导细胞 黏附 、 迁移 、 吞 噬等生理 功 能， 参 与机体 的免疫 调节。缺失 Ｔ Ａ Ｍ受 体 的小 鼠患有慢性炎症和 自身免疫病等 免疫 性疾 病 ， 这与 Ｔ Ａ Ｍ 受体信 号通 路介导 的清 除凋 亡细胞 和抑制 天然免疫 等作 用密切相关 。 关键 词 ： Ｔ Ａ Ｍ受体 ； Ｔ Ａ Ｍ信号通路 ； 受 体酪氨酸激酶 ； 细胞黏 附 ； 细胞迁移 ； 细胞吞 噬 ； 自身免疫性疾病
相 似性 ， 胞 外 区 同源 氨 基 酸 占 ３ １ ％ 一３ ６ ％， 胞 内区 同源氨 基酸 占 ５ ４ ％ 一５ ９ ％－ ４ Ｊ 。 由于 翻译 后 糖 基化 、 磷 酸化 和泛 素化 等修 饰作 用 ， Ａ ｘ ｌ 和Ｔ ｙ ｒ ｏ ３受体 的分 子量 １ ０ ０～１ ４ ０ ｋ Ｄ ａ ， Ｍｅ ｒ 受 体 的分 子 量 为 １ ６ ５～ ２ ０ ５ ｋ Ｄ ａ ， 其 修饰 作用 具有 组织 和 细胞特 异性 Ｊ 。 配体 Ｇ ａ ｓ ６和 Ｐ ｒ ｏ Ｓ同为维 生素 Ｋ依 赖蛋 白家 族
成员 ， 二者 同源 的氨基 酸序 列 达 ４ ２ ％， 由１ １～１ ２个
谷氨酸残基组成的 Ｇ ｌ ａ 结构域 、 ４个表皮生长因子 样重 复 区、 １个 与 性 激 素 结 合 球 蛋 白样 结 构 域 组 成 ｊ 。但是 ， Ｇ ａ ｓ ６缺 乏 Ｐ ｒ ｏ Ｓ被 凝 血 酶 识 别 的结 构 域， 所以Ｐ ｒ ｏ ｓ 既充当 Ｔ Ａ Ｍ受体的配体 ， 又发挥抗凝 剂作用。由于结构的细微差异 ， 配体与 Ｔ Ａ Ｍ受体结 合的亲和力亦有差别 ， Ｇ ａ ｓ ６与受体 的亲和力从高到 低 依 次为 Ａ ｘ ｌ 、 Ｔ ｙ ｒ ｏ ３ 、 Ｍｅ ｒ ； Ｐ ｒ ｏ Ｓ可结 合 Ｔ ｙ ｒ ｏ ３和 Ｍｅ ｒ ， 很少与 Ａ ｘ ｌ 结合 … 。 １ ． ２ Ｔ Ａ Ｍ受体 的信号通路 配体 Ｇ ａ ｓ ６和 Ｐ ｒ ｏ Ｓ具 有两个特征性结构域 ， 其对于 Ｔ Ａ Ｍ受体的生物学活 性至关重要 。第一个结构域是位于羧基端的性激素 结 合球 蛋 白 ， 此 结构域 可结 合受 体胞 外 区 ， 使受 体 二 聚化 和胞 内 区酪氨 酸 激 酶 活化 ； 另一 个 结 构 域 是 位
１ ． １ Ｔ Ａ Ｍ受体
Ｔ ｙ ｒ ｏ ３ 、 Ａ ｘ ｌ 和Ｍ ｅ ｒ 基 因的 Ｄ Ｎ Ａ序
列 非常 相似 ， 大 小 均 为 ３— ５ ｋ ｂ 。Ｔ ｙ ｒ ｏ ３和 Ａ ｘ ｌ 含 有 ２ ０个外 显 子 ， Ｍｅ ｒ 含有 １ ９个 外显 子 ¨ ｑ 。Ｔ ｙ ｒ ｏ ３ 、 Ａ ｘ ｌ 和 Ｍｅ ｒ 基 因的表达产 物分 别称 为 Ｔ ｙ ｒ ０ ３ 、 Ａ ｘ ｌ 和
于氨基 末端 含 有 丰 富谷 氨 酸残 基 的 Ｇ ｌ ａ结 构 域 ， 此
胞凋亡、 促进细胞增殖 和介导细胞黏附、 迁移 、 吞噬 凋亡细胞等多种生物学功 能。本研究对 Ｔ Ａ Ｍ 受体 及其信号通路 在免疫调节 中作用 的研究进展进 行
综述。
１ Ｔ Ａ Ｍ 受体及 其信 号 通路
Ｔ ｙ ｒ ｏ ３ 、 Ａ ｘ ｌ 和 Ｍｅ ｒ 受体 酪氨 酸激 酶 简称 Ｔ Ａ Ｍ 受 体， 属 于受体 酪 氨酸 激酶 亚家族 之 一 ， 其 共 同配体 是 生 长 停 滞 特 异 性 基 因 ６（ Ｇ ａ ｓ ６） 和 Ｓ蛋 白 （ Ｐ ｒ ｏ Ｓ ） 。 Ｔ Ａ Ｍ受 体 和配 体 广 泛 表 达 于 哺 乳 动 物 免 疫 、 血液、 生殖、 循 环 和神 经等 系统 的多种 细胞 中 ， 具 有抑 制细
基金项 目： 河北省 自然科学基 金资助项 目（ ／ － １ ２ ０ １ ３ ２ ０ ９ １ ９ ４） ； 河北 省高
结构域可与凋亡细胞 的磷脂酰丝氨酸 （ Ｐ Ｓ ） 结合 ， 促
使 巨 噬细胞 识别 这些 死 细胞 。 在表达 Ｔ ｙ ｒ ｏ ３和 （ 或 ）Ａ ｘ ｌ 受 体 的 细胞 中 ， 胞 内 区羧基 端 酪氨 酸激酶 结 构域 有相 对 保守 的、 与Ｐ Ｉ ３ Ｋ 的Ｇ ｒ ｂ ２和 ｐ ８ ５亚 单位 结合 的位 点 ， 可 激 活磷酸 肌 醇 ３ － 激酶（ Ｐ Ｉ ３ Ｋ） ） ￣ Ａ Ｋ Ｔ途 径 ， 促 进 细胞 存 活 和增 殖 ； 而在 表 达 Ｍｅ ｒ 受 体 的细 胞 中， 除 了能激 活 Ｐ Ｉ ３ Ｋ ／ Ａ Ｋ Ｔ途径 ， 还可 以激 活 一 磷 脂酶 ｃ（ Ｐ Ｌ Ｃ 一 ） 、 活 化 蛋 白酶 ｃ （ Ｐ Ｋ Ｃ ） 和Ｒ ａ ｃ 等蛋白， 使细胞 骨 架发 生 改变
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ． ２ ０ １ ６ ． ４ ４ ． ０ ３ ８
中图分类号 ： Ｒ ３ ４
文献标志 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ６ ） ４ ４ － ０ １ ０ ５ － ０ ３