多重打击B细胞淋巴瘤的研究进展
B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？
近年来，血液肿瘤的治疗手段日新月异，并且在理论和临床实践方面都取得了诸多进展。
那么，B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？Q：目前，我国淋巴瘤治疗领域取得了诸多进展。
能否请您介绍一下，靶向治疗对于淋巴瘤患者的治疗有何价值？靶向治疗有广义的和狭义之分。
淋巴瘤的广义靶向治疗（包括单克隆抗体、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂等）在淋巴瘤领域取得了诸多进展，丰富了淋巴瘤的治疗手段，同时显著改善了淋巴瘤患者的疗效。
下面就淋巴瘤广义的靶向治疗进展进行介绍。
首先，在以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗方面，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的发展，丰富了抗体类药物的种类。
其次，在以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗方面，如BTK抑制剂，其单药在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病中取得了显著疗效。
但目前的小分子药物并不是对所有淋巴瘤类型均有效，例如，最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病涉及到的信号通路较多，只是单一的针对于某些通路的小分子靶向药物可能难以完全克服DLBCL的发生发展，以及耐药情况发生。
此外，靶向PD-1、PD-L1，包括目前正在开发的靶向CD47的免疫检查点抑制剂及细胞免疫治疗也正在开发研究中。
随着对疾病本质认识的提高和靶向药物的应用，某些淋巴瘤已经可以实现“Chemo-free”（无化疗）的治疗模式。
但需要注意的是，相比于传统化疗方案，靶向治疗并不是没有毒性或毒性较低，各类药物都有不同的不良反应谱，因此在应用中不要忽视毒性反应的预防监测和管理。
在哪类疾病中哪些药物更有效、单药还是联合用药更好、不同的药物之间毒副反应有无叠加等问题都需要密切关注。
Q：目前，双特异性抗体已经成为淋巴瘤研究的热点。
双特异性抗体在淋巴瘤治疗领域中的研究进展？双特异性抗体是靶向细胞表面抗原的一种抗体，相比于单克隆抗体，其治疗效果较好。
第一个比较成功的双特异性抗体——靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗在急性淋巴细胞白血病取得了显著的疗效，且在B细胞非霍奇金淋巴瘤中也有一定应用。
双重打击淋巴瘤临床指南
双重打击淋巴瘤临床指南简介双重打击淋巴瘤（DHL）代表高度侵袭性B细胞淋巴瘤的一个亚型，其特点是具有经常发生的影响MYC和BCL2和／或BCL6的细胞遗传学重排。
最近的研究将这个概念扩展到包括MYC/BCL2蛋白双表达的淋巴瘤。
大约有5–10%的弥漫大B 淋巴瘤是细胞遗传学定义下的双重打击淋巴瘤，同时大约有30–40%的B细胞淋巴瘤是MYC/BCL2蛋白双重表达的。
在这里，我们对这种情况做一个综合性的回顾，以执业临床医师为主要对象，对DHL的定义，分类，何时应该怀疑是DHL和如何确诊，预后因素和最佳治疗方案的最新证据进行详细的探讨。
我们重点讨论诱导方案的选择，中枢神经系统预防的作用，干细胞移植和复发耐药疾病的治疗，在现有证据的基础上给出我们的意见。
最后，我们展示一些针对这种高度侵袭性疾病正在开发中的最新疗法。
B细胞淋巴瘤中出现染色体易位很常见。
这种易位经常将致癌基因与免疫球蛋白基因位点并置，可以被认为是淋巴瘤的发起事件。
对这种易位研究的最多的是MYC；MYC驱动的淋巴瘤的原型是伯基特淋巴瘤中的8q24染色体重排。
当MYC 重排与其它易位比如BCL2或BCL6同时发生时，诱发的淋巴瘤具有独特的生物学特性和高度侵袭性的临床表现，从而被定义为双重打击淋巴瘤（DHL）。
鉴于这种淋巴瘤比较少见，而且最近才意识到其存在，开展前瞻性的试验非常困难。
因此，大部分现存数据来源于回顾性的研究或弥漫大B淋巴瘤前瞻性研究的亚组分析。
本文的目的是将这些数据合成为针对这种非常具有挑战性的淋巴瘤的一个综合性的，聚焦于临床的全面总结，涵盖生物学原理，诊断要点，临床特点，治疗和预后因素等个个方面。
MYC生物学原理和其在淋巴瘤中的作用MYC是一个制造转录因子MYC（也被成为c-MYC）的原癌基因。
MYC调控大约10%的人类基因，其下游靶标影响细胞增殖，DNA和蛋白合成与代谢。
肿瘤细胞中MYC的过表达可以来自于染色体易位，基因扩增，复制和变异。
复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展
甘肃医药2020年39卷第9期Gansu Medical Journal ，2020，Vol.39，No.9弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma ，DLBCL ）按细胞起源分为活化B 细胞样、生发中心B 细胞样及第三型DLBCL 三类。
其在临床表现、预后等多个方面异质性较大，是成人淋巴瘤的一种常见类型，占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%［1］，R-CHOP 是DLBCL 的一线治疗方案，该方案治疗后约有1/3患者复发、预后差［2，3］。
其中只有23%～29%对二线治疗有应答，中位总生存期（OS ）仅为4个月，中位无进展生存期（PFS ）仅为3个月［4，5］。
如何有效控制疾病进展，延长患者生存期，改善预后已成为目前重要的研究方向。
本文就复发/难治DLBCL 的治疗进展进行综述。
1复发/难治DLBCL 及二线治疗方案复发淋巴瘤指初次化疗完全缓解之后复发的淋巴瘤。
难治淋巴瘤为：标准化疗4周期后肿瘤缩小小于50%或病情进展，经标准化疗完全缓解后半年内复发，完全缓解后2次及以上或造血干细胞移植后复发［6］。
现阶段复发/难治DLBCL 的挽救化疗无标准方案，推荐有：利妥昔单抗+DHAP/ICE/GDP/GemOx/ESHAP/MINE 、R-DA-EPOCH 、R2等。
研究表明［7］，R-DHAP（利妥昔单抗+顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）和R-ICE （利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案治疗复发/难治DLBCL 疗效无明显差异。
另有研究表明［8］，R-GemOx （利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）治疗复发/难治DLBCL ，其完全缓解率为34.0%，总有效率为43.0%。
因此R-GemOx 方案可作为rrDLBCL 挽救化疗的一种选择。
2造血干细胞移植依据中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南（2019.V1），通过二线化疗治疗后，如果患者能达CR 或PR ，可进行自体造血干细胞移植。
B细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展
侵袭性B细胞
• 套细胞淋巴瘤 • 弥漫大B细胞淋巴瘤
(DLBCL)，NOS • 富含T/组织细胞的大B细胞
淋巴瘤
• 原发于中枢神经系统的 DLBCL
• 原发于皮肤的DLBCL，腿型 • 老年性EB病毒阳性的DLBCL • 与慢性炎症相关的DLBCL • 淋巴样肉芽肿病 • 原发于纵隔（胸腺）的大B
▪ 其他 – Ibrutinib联合R-CHOP方案：对CD20阳性初治的非霍奇金淋巴瘤1b期临床研究的更新数据 – Obinutuzumab（GA101）联合CHOP方案在一线治疗DCBCL的安全性以及疗效:II期 GATHER研 究（GAO4915g) – 高危DLBCL在初始治疗缓解后续Enzastaurin治疗：III期的PRELUDE研究 – GM-CSF免疫治疗DLBCL研究
* • 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴
瘤
• 毛细胞白血病-变异型 • 淋巴浆细胞淋巴瘤 • 华氏巨球蛋白血症 • 重链病 – Alpha重链病 – Gamma重链病 – Mu重链病 • 浆细胞瘤 • 骨的孤立性浆细胞瘤 • 髓外浆细胞瘤
• 粘膜相关淋巴组织结外边 缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)
• 结内边缘区淋巴瘤 • 儿童结内边缘区淋巴瘤 • 滤泡性淋巴瘤 • 儿童滤泡性淋巴瘤
成熟T/NK细胞
HL和PTLD
• 前T细胞白血病
▪ 霍奇金淋巴瘤
• 大颗粒T淋巴细胞白血病 • NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 • 侵袭性NK细胞白血病
– 结节淋巴细胞为主型霍奇 金淋巴瘤
• 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增 – 典型霍奇金淋巴瘤
殖性疾病 • 类水痘样淋巴瘤 • 成人T细胞白血病/淋巴瘤
“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展
“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展“双重打击”弥漫大B细胞淋巴瘤的定义和预后“双重打击（DH）”弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是指同时存在MYC和BCL2/BCL6基因重排的一组弥漫大B细胞淋巴瘤亚型，如果三者均存在基因重排则称为“三重打击（triple-hit，TH）”。
应用FISH检测方法，可以发现约l/3的DLBCL病例中存在BCL2或BCL6基因重排，但是MYC基因重排的发生率仅5%～14%，因此，DHL在DLBCL中所占比例并不高，多项研究报道的发生率小于10%。
临床之所以关注这组为数不多的患者，系因为其特殊的临床表现和明显的不良预后。
单纯BCL2或BCL6基因重排对DLBCL预后是否有不利影响尚不确定；在伯基特淋巴瘤中存在典型的MYC基因重排单一核型，预后也较好。
但是存在MYC基因重排的DLBCL病例通常携带复杂核型，如果伴有BCL2或BCL6基因重排这些其他染色体异常或者复杂基因改变，则会导致预后不良。
因此，双重打击DLBCL（DHL）就诊时大多数患者处于疾病晚期，往往呈高侵袭性，病情进展迅速，乳酸脱氢酶水平显著升高，常伴有结外病灶侵及，IPI评分高危，对R-CHOP治疗效果不满意，而且由于这组患者的中位发病年龄在60岁以上，难以耐受更强的治疗方案，因此预后差。
加拿大BC省（BCCA）报道了167例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，其中有5%的病例存在MYC和BCL2基因重排，这组患者的5年OS仅27%，无基因重排病例的OS则高达72%。
治疗失败与MYC基因重排导致的肿瘤细胞迅速增殖以及中枢神经系统易复发相关。
此外，部分DLBCL病例虽然采用FISH的方法并未能发现有MYC 和BCL2/BCL6基因重排，但是也能够通过其他机制被激活，导致MYC和BCL2蛋白高表达，可以采用免疫组织化学（IHC）方法可以检测到，称为“双表达（DE）”DLBCL。
这种“双表达”DLBCL对R-CHOP方案治疗效果也不佳。
C-myc、Bcl-2基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义
-632-Joumai l Clinicai arn Expedmenal Menmiae Vol.29,No.6Maa2701并诱导肿瘤血管新生，以确保肿瘤组织适应缺氧环境[5]。
血管新生是乳腺癌迁移、扩散的重要病理基础，但乳腺癌血管新生涉及机制复杂[7]。
本研究的优势在于探讨了乳腺癌血管新生的又一机制，发现HPSE、HP-la表达上调是乳腺癌组织MVD计数增高的重要原因，临床或可通过靶向干预该两个指标来抑制乳腺癌血管新生，进而治疗本病。
本研究虽然发现该两个指标存在正向相关性，但其相互影响的机制尚无结论，这正是本研究的不足之处，也将是笔者下一步的研究方向。
9结论综上所述，乳腺癌组织HPSE、HIP-la表达上调，与患者临床病理及MVD计数有一定关系，且两者间表达呈正相关。
参考文献[1]刘宇琼，李娜，黄会粉，等.HP-2a对乳腺癌干细胞生物学特性的影响[]中华医学杂志，2218,93(4):269-273.[4]Liang GH,Lin ZH,Tan LY,et al.HILI a-associateh cinDENND4CPromotes ProliTration of Breast Cancer Cells in Hypoxic Euvironmext [].Anticaucos Roz:2217,57(3):4357-4345.[]Lin MM,Liang YR,Zhu ZZ,et al.Discoven of Novel Apl Car/oxam-ido Derivatives as Hypoxia-Inducible Factor la Signaling Inhibitors with Potent Activities of Anticaucos Metastasis[J].J Meh Chem,296, 92(22):9299-9514.[4]Badurajeoa CP,Modao CD,Ranvappa S,et al.Ikextificat/p of NovelClass of T/azolc-Thiadiazoloz as Potent Inhibitors of Human Heparv-naso and Oeis Anticaucos Activity[J].BMC Cancer；2917,17( 1)：435.[5]Spyron A,Kundu S,Haseeh L,et al.IndTition of Heparanaso in Peh/atric Brain Tumor Cells Attexuatos their ProliTration,Invasive Capaci-/,and In VTe Tumor Growth[J].Mol Cancer Thor,2217,6(3)：1775-1712.[]彭大颖,姜丽红,吴迪.乙酰肝素酶mRNA及CD34在乳腺癌组织中的表达与病理特征及MVD的关系研究[]•癌症进展,2217,6(11):1325-1327．[7]Devi U,Singh M,Roy S,et al.PHD-4activation:a novel stratep tocontrol HP-la and miTchcxUPai stress to modulate mammap gland patUoyPysiolop in ER+suUtypo[J].Naunyy SchmieXeXenz AnhPhaniacoi,2219,394(6):1039-1256.[3]Stone JK,Kim JH,VuUadid L,et al.Hypoxia inkucoz cancer cell-speci/c chromatin interactions and increases MALAT1expression in b/ah cancer cells[J].J Biol Chem,226,294(29)：11215-11220.[]潘永杰,庞文会,孙彦,等.乙酰肝素酶和D0-42在儿童甲状腺癌中的表达及临床意义[]•山东大学耳鼻喉眼学报,2217,51(9):29-34.[12]Zhang Y,Zhang GL,Suu X,et al.GuUexyilid II Inhibits Breast TumorGrowth and Metastasis Associateh with Decmaseh Heparanaso Expression and PhosphopOt/y of ERK and AKT Pathways[J].Molecules: 2217,20(5):737.[1]Morot b M,Bridges E,Val l i A,et al.Hypoxia-inUuceX soitch6-SNAT4/SLC33A9mvuOt/n gexeratoz exkocriuo resistance6-breast caucer[J].Pre Nat Acad SO USA,226,16(25)：6054-12091.[10]刘艳秋，解长银,王志伟，等.糖尿病合并冠心病患者血清乙酰肝素酶水平变化及意义[]重庆医学,2217,49(5)：379-372 [3]Wei RR,Suu DN,Yang H,et al.CTC clusters inUuceX bp hepapnaseexUaucc breast cancer metastasis[J].Acta Pha/nacol Sin,2918,39(3):1549-1557.[10]Lang T,Ran W,Dong XY,et al.Tumor Cells-Selective Bionic Nanodevice Exploiting Heparanaso Combats Me/static Breast Cancer[J].Aka Funct Matos,2218,23(17)：627239.[15]邵为,林涛，仲海燕,等.缺氧微环境对乳腺癌骨转移机制的研究进展[]•医学研究杂志,226,43(5):19-12,54.[6]Ll HM,Miao J,Zhu ML,et al.Bishonodiol A inhibits breast cancercell invasion and migration bp suppnssTa hypoxia TUucTie factor-la [J].J Bioexerg Biomembs,226,51(5):439-K.[7]边青召,李镇伽,崔海滨.高压氧降低缺氧诱导因子-la的表达抑制乳腺癌MCF-7细胞转移的研究[].中华航海医学与高气压医学杂志,2218,25(4)：225-032.[3]潘国友,董康迪,谢德天,等.miR-357-3p对胃癌细胞SGC7791中HPSE表达的调控及其对细胞增殖的影响[]•中国现代普通外科进展,226,20(4):259-291,295.[6]Yang H,Geng YH,Wang P,et al.Extracellular ATP promotoz breastcancer invasion and epithelial-mesenchymal Pansition via hypoxia-in-kucibio factor4a signaling[J].Cancer SO,226,16(3)：2059-2077.[22]黄玉钿,郑曦,吴钦穗,等.缺氧诱导因子-la与非特殊型浸润性乳腺癌分子分型及血管生成的关系分析[]•中国免疫学杂志, 226,35(11):1551-1337.(收稿日期：2229-11-23)DOI：10.3969/j.issu.1671-4999.0091.02.029文章编号：1071-4999（2991）02-0232-09C-myc、Bet-2基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义吴亮刘香杨辉[南方医科大学顺德医院（佛山市顺德区第一人民医院）血液内科广东佛山525300]【摘要】目的探讨B细胞淋巴瘤-2基因（Bel-2）、原癌基因C-myo在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的表达及其临床意义。
双重打击淋巴瘤一例论文
ＬＲ，Ｂｍａｄｗａｔｅｒ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］，Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００７，２５（３）：２９２—３００．ＤＯｈ
ｓｔａｇｅⅢ一Ⅳｄｉｆｆｕｓｅ
ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ Ｊ
１０．１２００／ＪＣＯ．２００６．０５．９０４８．
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｃａｓｅ
ｒｅｐｏｒｔ
Ｃｈｅｎ Ｗｅｉ，Ｚｈａｎｇ Ｌａｎ，Ｚｈａｎｇ Ｘｉｕｌｉａｎ，Ｚｈａｎｇ Ｗｅｉｈｕａ
ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ
Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
ｏｆＳｈａｎｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ ０３０００１，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｚｈａｎｇ Ｗｅｉｈｕａ，Ｅｍａｉｈ ｚｗｈｈｈ＠１２６．ｃｏｍ
系统以及胃肠道掣：１；生存期短，预后差。ＤＨＬ对标准化疗、加
强方案或含利妥昔单抗方案治疗的效果均不理想，尚无标准治 疗方案，现多采用Ｒ＋ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ、大剂量化疗联合异基因造血 干细胞移植等治疗。本病例诊断符合ＤＨＬ，给予Ｒ＋ＨｙｐｅｒＣＶＡＤ 方案化疗，目前一般情况尚可，规范化疗后或可考虑行造血干 细胞移植。Ｃｏｈｅｎ等㈨用Ｒ．ＣＨＯＰ方案治疗ＤＨＬ ２９例，中位无 进展生存（ＰＦＳ）时间为８个月，与是否达完全缓解相关，中位 总生存（ＯＳ）时间为１２．５个月，与是否存在ｔ（１４；１８）相关。近 年来ＤＡ．ＥＰＯＣＨ．Ｒ方案联合利妥昔单抗治疗初诊和复发难治 ＤＬＢＣＬ取得了一些效果，陆续也有小样本报道用该方案治疗 伴ｍｙｃ重排的ＤＬＢＣＬ。异基因造血干细胞移植理论上能够克 服不良分子学因素带来的不良预后，但在ＤＨＬ患者中是否推
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展
个体化治疗策略
由于双打击与双表达淋巴瘤的异质性较高 ，个体化治疗策略至关重要。医生应根据 患者的具体情况制定合适的治疗方案，并 根据病情变化及时调整治疗方案。
06
结论与展望
研究成果总结
诊断准确性提高
随着医学技术的进步，双打击与双表达淋巴瘤的诊断准确性得到了显著提高。通过基因检测、免疫表型分析以及组织 病理学检查等方法，能够更准确地识别淋巴瘤细胞特征，为后续治疗提供有力支持。
双打击与双表达淋巴 瘤的诊疗进展
汇报人：可编辑
2024-01-11
目录
CONTENTS
• 引言 • 双打击与双表达淋巴瘤的生物学
特性 • 诊疗现状与挑战 • 诊疗进展与新技术 • 临床试验与案例分析 • 结论与展望
01
引言
背景介绍
淋巴瘤是一种常见的恶性肿瘤 ，其发病率和死亡率逐年上升 。
双打击与双表达淋巴瘤是淋巴 瘤中的两种特殊类型，具有较 高的恶性程度和预后不良的特 点。
பைடு நூலகம்
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侵袭性强
容易侵犯淋巴结、骨髓和脾 脏等重要器官，导致病情进 展迅速。
预后较差
患者的生存期较短，预后通 常较差。
双打击与双表达淋巴瘤的遗传学基础
染色体易位
MYC和BCL2或BCL6基因发生染色体易位，导致基因表达异常。
基因扩增
MYC基因扩增也是双打击淋巴瘤的常见遗传学改变。
基因突变
其他相关基因突变也可能参与双打击与双表达淋巴瘤的发生和发 展。
干细胞移植
利用干细胞移植技术，对淋巴瘤患者进行自体或异体干细胞移植，重建患者的免疫系统，提高抗肿瘤 能力。
肿瘤疫苗
针对淋巴瘤细胞中的特异性抗原，开发相应的肿瘤疫苗，激发机体的免疫反应，预防肿瘤复发和转移 。
双打击与双表达淋巴瘤诊疗进展
尽管二者机制不同，但是双打击淋巴 瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况
60% HGBLs 检出 Myc protein 水平异常 75% HGBLs 检出 Bcl-2 protein 水平异常
80% HGBL-DH: Myc-Bcl2 异位 20% HGBL-DH: Myc-Bcl6 异位
20% - 30% HGBL 存在 TP53 突变
Slide 32
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
MYC/BCL2双表达DLBCL（DEL）定义
经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL（不包括 BCL-6 ），通常Cut-off值：MYC≥40％；BCL2 ≥50~70％
少部分DHL预后良好
DHL预后积分：
白细胞增多>10X109/L Ann Arbor III-IV期 LDH >3x ULN, 中枢侵犯
7%
Blood，2014 124:2354-2361
MYC 异位的伙伴基因与预后
(Eur J Haem 2013， 92:42-48)
Worse Prognosis Only if MYC partner is IG (IGH, κ or λ)
如同不能比较苹果和橘子
Slide 29
Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting
双打击淋巴瘤 VS 双表达淋巴瘤关键区别：
Double Hit vs. Double Expressing aggressive B-cell lymphomas – Key Points
• CR率低（P＝0.0071）；对 比非双表达患者预后差；
双打击淋巴瘤的诊疗进展
双打击淋巴瘤的诊疗进展李效营;张学美【摘要】双打击淋巴瘤(DHL)是一类高侵袭性的B细胞淋巴瘤,其特征是MYC基因和B淋巴细胞瘤2基因同时发生了基因易位.由于荧光原位杂交技术对基因的易位具有高度的敏感性及特异性,因此其被认为是诊断DHL的金标准.尽管DHL仅占B细胞淋巴瘤的2％左右,但由于具有较高的侵袭性,且目前尚无标准的治疗方案,Hyper-CVAD、R-EPOCH等化疗方案对DHL效果也不佳,故DHL患者病死率较高.DHL作为由已知明确基因改变所致的疾病,靶向药物可能成为未来治疗DHL 的一线用药.%Double-hit lymphoma(DHL) is a highly aggressive form of B-cell lymphoma characterized by simultaneous gene translocation of the MYC gene and B lymphoma 2 gene.Fluorescent in situ hybridization is considered as the gold standard for diagnosing DHL because of its high sensitivity and specificity for gene translocation.Although DHL only accounts for about 2％ of B-cell lymphoma,due to its high invasiveness and no standard treatment regimen currently,HyperCVAD,R-EPOCH and other chemotherapy regimens are not effective on DHL,the mortality of DHL patients is high.As a disease caused by an identified genetic change,targeted drugs may become the first-line treatment for DHL in the future.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)024【总页数】5页(P4824-4828)【关键词】双打击淋巴瘤;侵袭性;基因;化疗【作者】李效营;张学美【作者单位】昆明医科大学第一附属医院血液内科云南省血液病研究中心,昆明650000;昆明医科大学第一附属医院血液内科云南省血液病研究中心,昆明650000【正文语种】中文【中图分类】R733.42008年世界卫生组织关于淋巴瘤的分类，将侵袭性成熟B细胞淋巴瘤分为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)、Burkitt淋巴瘤以及介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未能分类的B细胞淋巴瘤等[1]。
双重打击淋巴瘤及双表达淋巴瘤的治疗
双重打击淋巴瘤及双表达淋巴瘤的治疗摘要】双重打击淋巴瘤（Double-hit lymphomas,DHL)是一组伴有MYC和BCL2或BCL6同时发生染色体易位的高级别B细胞淋巴瘤，临床进展迅速，经积极治疗后难以缓解、易复发进展，预后极差。
双表达淋巴瘤（double-protein-expression lymphomas, DPL）是一组有别于典型弥漫大B细胞淋巴瘤，通过免疫组化存在MYC和BCL2双表达，其临床进展相对迅速，治疗效果欠佳。
目前，对于DHL及DPL的治疗仍是一个挑战，新的治疗手段目前正在研究中。
【关键词】双重打击淋巴瘤；双表达淋巴瘤；治疗【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0117-021.背景弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）中最常见的一种类型，美罗华联合标准的CHOP方案能使50%以上的DLBCL患者得到治愈。
然而，10%以下的DLBCL经过标准化疗方案治疗难以缓解、易复发进展，预后极差，经FISH检测，存在MYC及BCL2或者BCL6易位。
这组伴有MYC和BCL2或者BCL6同时发生染色体易位的恶性淋巴瘤，称为双重打击淋巴瘤，也存在MYC、BCL2和BCL6三重易位的三重打击淋巴瘤，但更少见。
该类淋巴瘤形态学无特异性，可表现为DLBCL、Burkitt淋巴瘤、介于DLBCL与Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤样等。
过去几年，有一部分DLBCL患者，其病理通过免疫组化同时表达MYC和BCL2蛋白，而染色体通常未发生易位，即双表达淋巴瘤。
2.临床特点DHL患者多表现为Ⅲ/IV期，较高的乳酸脱氢酶水平，易发生结外累及，如侵犯骨髓、中枢神经系统、胸膜等，IPI评分较高，无特殊的临床表现，在细胞来源上，倾向生发中心型。
c-myc基因功能与双重打击淋巴瘤的诊疗进展
c-myc基因功能与双重打击淋巴瘤的诊疗进展【摘要】通过检索c-myc基因功能，双重打击淋巴瘤诊断、治疗等方面最新文献进行分析、归纳和总结，以便为双重打击淋巴瘤的病因、诊断与治疗提供参考。
结果：双重打击淋巴瘤是一种治疗难度大，预后欠佳的一种侵袭性淋巴瘤。
其病理分型可包括：伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、灰区淋巴瘤等。
标准的R-CHOP化疗方案治疗效果欠佳，高强度诱导化疗及干细胞移植可提高缓解率，但远期疗效有待研究。
多种靶向治疗前景广阔。
【关键词】双重打击；淋巴瘤；c-myc基因恶性肿瘤近年来逐渐成为威胁人民群众生命健康的主要因素，其中恶性淋巴瘤的发病率及死亡率逐年在全国内呈上升趋势。
淋巴瘤系T、B淋巴细胞恶变导致的一种恶性增殖性疾病，为一系列高异质性肿瘤的总称，其包括了超过60种病理学亚型[1]。
除病理学分型之外，包括表观遗传学、基因组学、蛋白质组学等方面的异常同样指导着临床实践。
研究显示，在伯基特淋巴瘤中起着重要驱动作用的c-myc基因同样在其他类型淋巴瘤中起着重要作用。
当一种淋巴瘤存在c-myc基因与bcl-2基因异常时，称之为双重打击淋巴瘤（double-hit lymphomas，DHL）。
DHL可表现为包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等多种病理表现。
其在临床中呈高侵袭性、易耐药、预后差等特点。
因此，寻找一种新型有效的治疗途径，改善患者生存成为了当务之急。
为此，本文就c-myc基因功能，双重打击淋巴瘤诊断及治疗等方面的进展做一综述，为双重打击淋巴瘤的诊治提供参考。
1.c-myc基因的功能MYC是一种细胞核磷酸化蛋白，其名称来自于v-myc基因导致的禽类恶性骨髓细胞增生（avian malignancy myelocytomatosis）疾病名称的缩写。
v-myc基因于1983年被克隆并测序[2]，其在人体内同源对应基因被称为c-myc，位于8号染色体。
c-myc基因经转录翻译后合成的MYC蛋白作为一种转录因子对控制细胞的新陈代谢、生物合成以及细胞周期进程的基因均有调节作用[3]。
Double-hit淋巴瘤诊治新进展
Double-hit淋巴瘤诊治新进展2016-09-06 来源：中国肿瘤临床淋巴瘤治疗诊断评论（0人参与）来源：中国肿瘤临床.2016 43（14）：603-606作者：吕慧娟董玲贾晓辉孔令喆王先火孟斌付凯张会来根据2008年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类，侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的类型主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）Burkitt淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，无法分类型（B-cell lymphoma，unclassifiable，BCLU）等，其中BCLU的特性介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤之间，即灰区淋巴瘤。
标准的CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）联合美罗华方案能使50%以上的早期DLB⁃CL患者得到治愈。
但对于Burkitt淋巴瘤和BCLU的患者来说，R-CHOP类方案疗效不佳。
目前的免疫组织化学分型不能很好地指导临床的个体化分层治疗方案的选择，所以更多的研究转向分子遗传学，寄希望于根据不同的遗传位点的改变找寻个体化精准治疗方案。
目前研究最热的内容之一即“二次打击”淋巴瘤（DHL）和“三次打击”淋巴瘤（triple-hitlymphoma，THL）。
2016年新版WHO淋巴瘤分类将把BCLU 细分为高级别B细胞淋巴瘤，DHL/THL型和高级别B细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）。
一、Double-hit淋巴瘤的定义DHL或THL，是指同时具有Myc和Bcl-2或Bcl-6（少见）基因重排的B细胞淋巴瘤，主要发生于DLB⁃CL、B细胞淋巴瘤或BCLU患者。
是一种具有高度侵袭性、核型复杂以及具有一系列病理形态学特征的少见肿瘤。
Myc基因是一种癌基因，包括C-myc、Nmyc、L-myc，其中C-myc的扩增与肿瘤的发生发展密切相关，Myc基因重排是Burkitt淋巴瘤特征性的基因改变，但在DLBCL和BCLU中也存在Myc基因重排，另外B细胞淋巴瘤常常伴随着免疫球蛋白（IG）基因染色体的异位，其中Bcl-2t（14；18）易位最为常见，除此之外还有Bcl-6，CCND1基因的异位。
多重打击淋巴瘤的研究进展
【 摘
要】 多重打击淋 巴瘤是一类介于弥漫大 Ｂ细胞淋 巴瘤与伯基特淋巴瘤之间不能明确分类 的异 质性疾病 ， 具 有生
存 期短 、 预后差 、 易复发等特点 ， 现 已引起越来越多临床医师的重视 。本 文就多重打击淋 巴瘤的分子遗传学 、 流行病学 和临床
Ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈｅ ｓ ｔ ｕｄ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｍｕｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ － ｈ ｉ ｔ ｌ ｙ ｍｐ ｈｏ ｍａ
Ｙ Ａ ＮＧ Ｂ ｏ ｈ ａ ｎ，Ｌ Ｉ Ｕ Ｈ ｏ ｎ ｇ ｌ ｉ ， ＷＵ Ｇ ａ ｎ ｇ ．Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ，Ｕ ｎ ｉ ｏ ｎ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｔ ｏ ｎ ｇ ｊ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ，Ｈ ｕ ａ ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｍ ｕ ｈ ｉ ｐ ｌ ｅ — ｈ ｉ ｔ ｌ ｙ ｍ ｐ ｈ ｏ ｍ ａ ｉ ｓ ａ ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｏ ｕ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｉ ｆ ｅ ｄ ａ ｓ Ｂ － ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｙ ｍ ｐ ｈ ｏ ｍ ａ ｓ ， ｕ ｎ ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｉ ｆ ａ ｂ ｌ ｅ ， ｗ ｉ ｔ ｈ ｆ ｅ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ ｉ ｎ —
特征 、 组织病理 学、 免疫表型 、 治疗及预后方面作一综述 。
【 关键词 】 多重打击淋 巴瘤 ； 分子遗传学 ； 免疫表型 ； 预后
中图 分 类 号 ： Ｒ ７ ３ ３ ． ４ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ９一 ｏ ４ ６ ｏ （ ２ ｏ １ ３ ） ｏ ４— ０ ３ ６ ８— ４ ０
双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展
4. Scott DW, et al. JCO 2015; 5. Ennishi D, et al. Blood 2017; 6. Staiger AM, et al. JCO 2017; 7.
Johnson NA, et al. Blood 2009; 8. Aukema SM, et al. Blood 2011
• CR率低（P＝0.0071）；对 比非双表达患者预后差；
Ontarget 2016 Jan 19;7(3):2401-16 Lancet Oncol 2015; 16: e555–67 David W. Scott et al. JCO 2015;33:2848-2856
2、DHL/THL与DEL/TEL本质是完全不同的
Green TM et al, JCO 2012;30;3460
少部分DHL预后良好
DHL预后积分：
白细胞增多>10X109/L Ann Arbor III-IV期 LDH >3x ULN, 中枢侵犯
7%
Blood，2014 124:2354-2361
MYC 异位的伙伴基因与预后
(Eur J Haem 2013， 92:42-48)
• 基于计划的CHOP周期数, IPI, 和 • 地理位置随机化分层
次要终点
• PFS† (IRC-评估) • OS, EFS, DFS, DoR • 治疗结束时ORR/CR† (+/– FDG-
PET)
• 安全性 • 基于细胞来源（CCO）的
PFS
*每个中心的患者均提前计划了CHOP的周期数 INV：研究者, IRC:独立委员会；DFS, 无疾病生存; DoR, 反应持续时间; EFS, 无事件生存; TTNT, 至下次治疗时间
高级别B细胞淋巴瘤研究进展
白血病•淋巴瘤2020年12月第29卷第12期Journal of Leiikemia&Ij-niphcma,December2020,\】)L29.\c.12・765・•综述•高级别B细胞淋巴瘤研究进展白银银干惠珠许新新吉林大学中日联谊医院血液肿瘤科，长春130()33通信作者：干惠珠，Email:**********************[摘要】高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)传统上被用作侵袭性B细胞淋巴瘤的统称，这种B细胞淋巴瘤在形态学上表现出高级别特征，包括多个有丝分裂象、星空图案、较高的Ki-67等。
但2016年世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类重新定义的HGBL包括伴有myc、bcl-2和(或)bel-6重排的HCBI..也称为双重打击淋巴瘤(DHL)或三重打击淋巴瘤(THL)和不伴m y e,bel-2Jwl-6重排的HGBL.也称为HGBh,非特指型(HGBL-NOS)cHBGL具有高度侵袭性、疾病进展快、预后差、对常规化疗方案反应差等特点。
准确地识别HGBL很重要，因为它可能会改变临床治疗方案「但经济有效的诊断方法及合理的治疗方案尚未达成一致的共识。
文章对HGBL的生物学特征、诊断评估和最新治疗进展进行综述，【关键词】淋巴瘤,B细胞；基因重排,B淋巴细胞；myc基因；bcl-2基因；M1-6基因D01:10.3760/cma.j.enl15356-20200511-00120Progress of high-grade B-cell lymphomaBai Yinyin,Gan Huizhu,Xu XinxinDepartment of Hematology and Oncology ,China-Japan Union Hospital of Jilin Unirersity.Changchun130033,ChinaCorresponding author:Gan Huizhu,Email:ganhuizhu2003@sin(Lcom[Abstract]High-grade B-cell lymphoma(HGBL)has been traditionally used as a general term foraggressive B-cell lymphoma,which shows high-level morphological features,including many mitotic figures,starry-sky pattern,high Ki-67,etc.However,the HGBL redefined by the World Health Organization(WHO)lymphoma classification in2016includes HGBL with myc,bcl-2and/or bcl-6rearrangement,which is alsoknown as double-hit lymphoma(DHL)or triple-hit lymphoma(THL),and HGBL without iflyc,bcl-2and bcl-6reanangement,also known as HGBL,not otherwise specified(HGBL-NOS).HBGL has the characteristics ofhigh invasiveness,rapid disease progression,poor prognosis and poor response to conventional chemotherapy.Accurate identification of HGBL is important because it may change the clinical treatment plan.However,there is no consensus on the cost-effective diagnostic methods and reasonable treatment plans.This articlereviews the biological characteristics,diagnostic evaluation and latest treatment progress of HGBL.[Key words]Lymphoma.B-cell;Gene reanangement.B-lyniphocyte;Genes,myc;Genes,bcl-2;Genes,bcl-6DOI：10.3760/l15356-20200511-00120打码阅读电子版2008年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类中的"B细胞淋巴瘤，无法分类，特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间”已被摒弃。
复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展
白血病•淋巴瘤2020年 12月第29卷第12期Joiirrml of Leukemia&l.ymphcma,Derember2020.\ol.29.\o.12・757・•综述•复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展曾静杨洋魏华英陈雪仟永枫画伟郭彩萍张玉林首都医科大学附属北京佑安医院感染中心，北京100069通信作者：张玉林,Email:*******************.cn【摘要】近年来非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率逐渐上升,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是其最常见类型，尽管利妥昔单抗联合化疗获得了明显疗效.但仍有30%-40%的患者会发展为复发难治DLBCLo这类患者治疗方案有限且预后差,近年来有关复发难治DI.BCL的治疗已成为国内外研究热点。
文章就新型靶向药物及免疫治疗进行综述。
【关键词】淋巴瘤，大B-细胞，弥漫性；复发；难治；分子靶向治疗；免疫治疗基金项目：国家自然科学基金(81873761);"十三五”国家科技重大专项(2018ZX10302104)DOI：10.3760/cma.j.enl15356-20200416-00096Treatment progress of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphomaZeng Jing,Yang Yang,Wei Huaying,Chen Xue,Wu Yongfeng,Hua Wei,Guo Caiping,Zhang YulinDepartment of Infectious Diseases,Beijing Youan Hospital,Capital Medical University,Beijing100069,ChinaCorresponding author:Zhang Yulin,Email:********************.cn[Abstract]In recent years,the incidenee of non-Hodgkin lymphoma(NHL)has gradually increased.Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)is the most common type of NHL.Although rituximab combined withchemotherapy has achieved significant efficacy,there are still30%-40%of patients that will develop relapsed/refractory DLBCL.These patients have limited treatment options and poor prognosis.In recent years,thetreatment of relapsed/refractory DLBCL has become a research hotspot at home and abroad.This articlereviews the progress of new targeted drugs and imm u no t herapy.[Key words]Lymphoma,large B-cell.diffuse;Recurrence;Refractory;Molecular targeted therapy;ImmunotherapyFund program:National Natural Science Foundation of China(81873761);National Key Science andTechnology Major Project of China during the13th Five-Year Plan Period(2018ZX10302104)DOI:10.3760/l15356-20200416-00096扫码阅读电子版淋巴瘤是起源于B、T及NK等细胞的恶性肿瘤，常发生于淋巴结或其他淋巴组织。
B细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展PPT课件
• 典型霍奇金淋巴瘤
• 结节硬化型典型霍奇 金淋巴瘤
• 富含淋巴细胞的典型 霍奇金淋巴瘤
• 混合细胞性典型霍奇 金淋巴瘤
• 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 • 原发于皮肤的γδ T细胞淋巴瘤 • 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮
• 淋巴细胞消减型典型 霍奇金淋巴瘤
23 9 31 1 32 13 28 11 10 11 23 7
百分比% 100 65（42-86） 72 28 97 3 100 40 88 34 32 34 72 22
第10页/共66页
治疗的指征
指征 系统性淋巴结肿大 血细胞减少 巨大肿块（≥5 cm) GI 症状 /出血 患者选择 白细胞增长快>100K
第5页/共66页
B细胞淋巴瘤靶向治疗的一些研究近况
• “双R方案”：来那度胺+利妥昔单抗
– 来那度胺联合利妥昔单抗作为套细胞 淋巴瘤的初治方案
– 来那度胺联合R-CHOP方案在高危的滤 泡型淋巴瘤：II期研究
– 高危DLBCL在初始治疗缓解后续 Enzastaurin治疗：III期的PRELUDE 研究
增殖性疾病 • 类水痘样淋巴瘤 • 成人T细胞白血病/淋巴瘤 • 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 • 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 • 肝脾T细胞淋巴瘤 • 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 • 蕈样真菌病 • Sézary 综合征 • 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增
殖性疾病 • 淋巴瘤样丘疹病
• 霍奇金淋巴瘤
– GM-CSF免疫治疗DLBCL研究
– 来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初 治弥漫大B细胞淋巴瘤：REAL07的最 终结果
• 利妥昔单抗维持治疗
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ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｄｏｕｂｌｅ—－ｈｉｔ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｎｌａ ｗｉｔｈ ｔｅａｔｕｒｅｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｎｌａ ａｎｄ Ｂｕｒｋｉｔｔ ｌｙｍｐｈｏｎｌａ．Ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
ＭＹＣ＋等，其中ＢＣＬ２＋／ＭＹＣ＋最为常见。不同染色体基因类型 ＤＨＬ患者的病理形态学未见明显差异，仅ＣＣＮＤｌ＋／ＭＹＣ＋更 多表现为套细胞淋巴瘤。
１发病机制
目前对于ＢＣＬ２＋／ＭＹＣ＋型ＤＨＬ发病机制的认识较为清 楚。Ｂ细胞淋巴瘤中最常见的累及ＢＣＬ２的染色体易位为 ｔ（１４；１８）。既往体内外研究均证实ｔ（１４；１８）并不足以导致淋 巴瘤的发生【３］，这些健康人中携带ｔ（１４；１８）的Ｂ细胞被称为 “滤泡淋巴瘤样细胞”【４］。ＢＣＬ２＋／ＭＹＣ＋型ＤＨＬ产生的原因可 能为携带ｔ（１４；１８）的Ｂ细胞在经过生发中心时，细胞暴露于 高水平的激活诱导胞啶脱氨酶（ＡＩＤ），获得更多染色体及基 因变异，这些细胞在ＢＣＬ２抗凋亡作用下存活，成为肿瘤细 胞【２］。 ＢＣＬ６位于３＠７，在生发中心Ｂ细胞中ＢＣＬ６为转录抑制 基因，参与细胞凋亡、ＤＮＡ损伤应答，细胞周期调控、增殖及分 化【５］。在ＭＹＣ＋／ＢＣＬ６＋或ＭＹＣ＋／ＢＣＬ２＋／ＢＣＬ６＋型ＤＨＬ中， ＢＣＬ６的畸变使其对ＢＣＬ２和ＭＹＣ突变的抑制作用失效，导致 肿瘤细胞存活及异常增殖【１］。ＣＣＮＤｌ位于１ ｌｑｌ３，可以驱动细胞
ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ
ｔｒａｎｓｌｏｅａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ａｎｄ
ｔｒａｎｓｌｏｅａｔｉｏｎ
ｆｂｕｎｄ ｉｓ
ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ
ＢＣＬ２．Ｏｔｈｅｒ ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ ｔｙｐｅｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ＭＹＣ＋／
ｒｅｃｅｎｔ
ＢＣＬ２＋／ＢＣＬ６＋，ＭＹＣ＋／ＢＣＬ６＋，ＣＣＮＤＩ＋／ＭＹＣ＋，ＢＣＬ３＋／ＭＹＣ＋ｅｌ ａ１．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ
４治疗
ＤＨＬ预后不良，目前尚无有效的治疗方案。存在的治疗方 案大体上可以分为治疗ＤＬＢＣＬ的Ｒ—ＣＨＯＰ／ＣＨＯＰ类似方案 以及治疗伯基特淋巴瘤的短周期、高剂量化疗方案联合或不联 合造血干细胞移植等。 ＣＨＯＰ及Ｒ—ＣＨＯＰ方案作为ＤＬＢＣＬ一线治疗方案，有较 好的疗效，但在ＤＨＬ治疗中效果并不理想［２１ ２２］。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等【２２］ 使用Ｒ—ＣＨＯＰ方案治疗后，非ＤＨＬ病例初治完全缓解（ＣＲ） 率为９３．２％，ＤＨＬ的初治ＣＲ率仅为４０．０％。在Ｊｏｈｎｓｏｎ等【１９］的 研究中，１１例接受Ｒ—ＣＨＯＰ方案治疗的ＤＨＬ患者较２３例接 受ＣＨＯＰ方案化疗的ＤＨＬ患者有更长的生存时间（１．４年比０．４ 年，Ｐ＝ｏ．０５）。近期有研究指出，针对ＤＬＢＣＬ的治疗，ＤＡ— ＥＰＯＣＨ较Ｒ—ＣＨＯＰ方案在所有ＩＰＩ及年龄组中均有更好的疗 效［２３ ２４］。该化疗方案用于ＭＹＣ＋的ＤＬＢＣＬ，４年无事件生存 （ＥＦＳ）率为８３％，优于Ｒ—ＣＨＯＰ方案。这种治疗是否能在 ＤＨＬ中取得较好的疗效尚需相关研究证实。
３临床特点及预后
ＤＨＬ是一类侵袭性疾病，在儿童中非常罕见【１５］。Ａｕｋｅｍａ 等【１］搜集了文献已报道的１７５例ＤＨＬ，结果显示患者中位年龄 为５１—６５岁。Ｌｉｎ和Ｍｅｄｅｉｒｏｓ【ｑ对８４例ＤＨＬ患者进行回顾分 析，认为不伴有其他类型淋巴瘤的ＤＨＬ患者较继发于其他类 型淋巴瘤的ＤＨＬ患者发病年龄偏小。ＤＨＬ患者Ｂ症状表现突 出，肿瘤累积范围广，包括肝脾大、淋巴结肿大、胸腔积液等，有 更高的骨髓及中枢神经系统（ＣＮＳ）受累率，因此具有较高的
Ａｎｎ
Ａｒｂｏｒ值，几乎所有患者ＩＰｌ分期均为Ⅳ期。ＤＨＬ常累及结
外器官，Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ等【１６］报道的１６例患者中有１１例累及腹部， 以回盲部最多见。病变也可以累及肝脏、卵巢等部位ｍ］。少数患 者可有皮肤、肝、肺、睾丸等侵犯。ＤＨＬ中乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）数 值升高显著，常为正常值上限的３。４倍【１８］。 ＤＨＬ患者的平均生存时间小于１年，较伯基特淋巴瘤及 ＤＬＢＣＬ的生存率均低Ⅲ目。即使在ＥＣＯＧ属中低危组及年龄≤ ６０岁这些提示较好预后的因素存在下，生存率仍未见明显提 高同。Ｊｏｈｎｓｏｎ等㈣对４０例经过治疗的ＢＣＬ２＋／ＭＹＣ＋型ＤＨＬ进 行生存分析，得出以下一些因素提示较好的预后：ＩＰＩ值偏低， 骨髓未受累，病理表现为ＤＬＢＣＬ，非Ｉｇ—ＭＹＣ易位，活组织检查 中Ｂｃｌ一２蛋白阴性（Ｐ＜ｏ．０５）。Ｓｎｕｄｅｒｌ等同对２０例ＤＨＬ的分 析也证实了上述观点。Ｈｍｎｍｅｌ等【１４］和Ｓｅｅｇｍｉｌｌｅｒ等【２叨的研究均 指出ＤＨＬ复杂基因型和预后相关。
２病理特点及免疫表型
２．１组织病理学
ＤＨＬ的病理诊断缺乏特异性，既往文献报道的病理类型 包括脾边缘区Ｂ细胞淋巴瘤、成熟Ｂ细胞淋巴瘤未分类型、套 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、ＤＬＢＣＬ、慢性淋巴细胞白血病、伯 基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、原发性渗出性淋巴瘤等【１］。 虽然病理表现缺乏特异性，ＤＨＬ仍拥有一些共同特点。 ＤＨＬ常表现为侵袭性淋巴瘤，肿瘤细胞弥漫浸润，细胞核形态 多形，核分裂较多，有高增殖、高凋亡的特点。根据２００８年 ＷＨＯ提出的淋巴瘤病理分类【２］，ＤＨＬ最常见于ＤＬＢＣＬ、伯基特 淋巴瘤及介于ＤＬＢＣＬ与伯基特淋巴瘤之间的未分类淋巴瘤， 即为同时拥有ＤＬＢＣＬ与伯基特淋巴瘤的部分病理特点，不能 完全归为ＤＬＢＣＬ和伯基特淋巴瘤。举例来说，当形态学类似于 伯基特淋巴瘤的病例表达Ｂｃｌ一２或Ｍｕｍ一１等蛋白，或部分 ＤＬＢＣＬ具有高度侵袭性，表达较高水平Ｍｙｃ蛋白时，应归入该 类。少数ＤＨＬ患者病理表现为淋巴母细胞淋巴瘤／白血病，这 些病例表达ＣＤｌ０和ＴｄＴ，缺乏免疫球蛋白的表达【ｑ。 ＤＨＬ也可表现为惰性淋巴瘤形态。如Ｓｎｕｄｅｒｌ等ｍ报道 ６例既往诊断为滤泡性淋巴瘤，此后随访诊断为ＤＨＬ的病 例，有２例病理并未表现出向侵袭性更高的淋巴瘤转化的趋 势。当然，大部分表现为滤泡性淋巴瘤的ＤＨＬ表现为滤泡性淋 巴瘤的Ⅲ。或Ⅲ。期。一部分ＣＣＮＤｌ＋／ＭＹＣ＋型的ＤＨＬ表现较 为特殊，Ｓｅｔｏｏｄｅｈ等罔对２６例ＭＹＣ＋／ＣＣＮＤｌ＋病理结果进行回 顾分析，结果显示大部分病例表现为典型套细胞淋巴瘤形态， 部分细胞形态向母细胞样或多形性转化。
基金项目：首都健康培育项目 作者单位：１００１９１北京大学第三医院血液科 通信作者：克晓燕，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｙａｎｋ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯｌｌｌ
万方数据・６２７・源自由Ｇ，期进入Ｓ期，促进细胞增殖。累及ＣＣＮＤｌ的染色体易位 如ｔ（１１；１４），常见于套细胞淋巴瘤。ｔ（１１；１４）常发生于前体 Ｂ细胞中。ＣＣＮＤｌ＋／ＭＹＣ＋型ＤＨＬ的产生与ＢＣＬ２＋／ＭＹＣ＋相 似。
分性质，但独立于这两种淋巴瘤，具有极差的预后【２］。大部分 ＤＨＬ被归入此列。 根据患者受累染色体基因类型的不同，ＤＨＬ有以下几种 类型：ＢＣＬ２＋／ＭＹＣ＋、ＭＹＣ＋／ＢＣＬ２＋／ＢＣＬ６＋、ＢＣＬ６＋／ＭＹＣ＋、
ＣＣＮＤｌ＋／ＭＹＣ＋、ＢＣＬ３＋／ＭＹＣ＋、９ｐ１３＋／ＭＹＣ＋、ＢＣＬ３＋／９ｐ１３＋／
许多类型成熟Ｂ细胞淋巴瘤都拥有特殊的染色体异常，这 些染色体异常常为淋巴瘤的启动事件。比如在伯基特淋巴瘤 中，ｔ（８；１４）（ｑ２４；ｑ３２）这种染色体易位可持续激活ＭＹＣ基 因，成为肿瘤形成的始动因素。同时，染色体异常也可作为继发 事件参与疾病的发生发展。例如某些确诊的惰性淋巴瘤在发展 为侵袭程度较高的淋巴瘤过程中，存在继发的染色体转位。有 一类淋巴瘤的继发染色体异位累及ＭＹＣ／８＠４，而其始发的 染色体异常为另一种或多种重现性染色体易位，这一类型淋巴 瘤被命名为双重或多重打击Ｂ细胞淋巴瘤。本文将使用ＤＨＬ 来指代双重或多重打击Ｂ细胞淋巴瘤。 目前文献报道的ＤＨＬ超过３００例。Ａｕｋｅｍａ等【１］回顾分析 了１７５例ＤＨＬ，结果显示在Ｂ细胞淋巴瘤病例中，ＤＨＬ占 ２％，而在弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）中，ＤＨＬ占０— １２％。ＤＨＬ可发生于脾边缘区Ｂ细胞淋巴瘤、成熟Ｂ细胞淋巴 瘤未分类型、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、ＤＬＢＣＬ、慢性淋巴
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｄｏｕｂｌｅ—ｈｉｔ
ＭＹＣ／８ｑ２４
ｅｏｉｎｉｎｏｎ
Ｂ
ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｎｌａ ｒｅｆｅｒｓ
ｏｒ
ｔｏ
ａ
ｇｒｏｕｐ
ｏｆ
ｎｌａｔｕｒｅ
Ｂ
ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｎｌａ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｉｎｏｓｔ
ｒｅａｒｒａｎｇｅｎｌｅｎｔ
ｅｖｅｒ
ｗｉｔｈ
ｏｎｅ
ｎｌｏｒｅ
ｃｏｎｃｕｌＴｅｎｔ
・６２６・
・综述・
多重打击Ｂ细胞淋巴瘤的研究进展
黄媛综述克晓燕审校
【摘要】 多重打击Ｂ细胞淋巴瘤是指累及ＭＹＣ／８ｑ２４的染色体畸变同时伴其他一种或多种染色
体异常的Ｂ细胞淋巴瘤。其中，最早发现、最常见的重现染色体畸变为累及ＢＣＬ２的ｔ（１４；１８）（ｑ３２； ｃ『２１），还包括ＭＹＣ＋／ＢＣＬ２＋／ＢＣＬ６＋、ＭＹＣ＋／ＢＣＬ６＋、ＣＣＮＤｌ＋／ＭＹＣ＋、ＢＣＬ３＋／ＭＹＣ＋等。文章概述了介于 弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未分类淋巴瘤中的多重打击Ｂ细胞淋巴瘤，内容包括流行病 学、发病机制、临床特点及预后、病理特点及治疗进展。 【关键词】多重打击Ｂ细胞淋巴瘤；发病机制；治疗
细胞白血病、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、原发ｆ生渗出
性淋巴瘤等【１］。ＤＨＬ可为原发病例，也可继发于较为惰性的淋
巴瘤，如滤泡ｆ生淋巴瘤及套细胞淋巴瘤。２００８年ＷＨＯ提出了
“介于ＤＬＢＣＬ和伯基特淋巴瘤之间未分类的淋巴瘤”的概念， 这种淋巴瘤病理表现具有与ＤＬＢＣＬ及伯基特淋巴瘤相似的部
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—９９２１．２０１４．１０．０１５
ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｓｏｌｎｅ
ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｖｉｅｗ ｉｎｃｌｕｄｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ｆｏｒ ｔｈｔｕｒｅ ｗｏｒｋ．