第三十六篇 甲状腺激素及抗甲状腺素药物

第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药
药理教研室
吴尚魁
授课要点
1. 甲状腺激素的临床应用 2. 在什么情况下应用硫脲类？硫脲类药物主 要不良反应是什么？ 3. 大剂量碘剂主要用途有哪些？甲状腺危象 为什么首选大剂量碘剂？ 4. 放射性碘和β受体阻断剂在甲亢病人中的 应用。
第一节 甲状腺激素
甲状腺激素是由甲状腺合成和分泌的。是机体三大 物质代谢、生长、发育必须的激素。 甲状腺素（T4 ） 甲状腺激素 三碘甲状腺原氨酸（T 3 ） 一、甲状腺激素的合成、储存、分泌与调节。 1. 合成 （1）碘的摄取 甲状腺有强大摄取碘的能力，通过甲状腺细胞 “碘泵”主动从血中摄取碘离子 ，腺体内 I – 浓度大大超过血液，一般为 25倍 。
2. 地方性甲状腺肿孕妇，服用复方碘溶液， 引起新生儿甲状腺肿？ 碘缺乏时，甲状腺激素合成不 足，使甲状 腺增大；另一方面如碘的量超过生理需要 量，可引起甲状腺功能紊乱及甲状腺肿。
为什么碘摄入过多也会引起甲状腺肿？
1. 缺碘可引起甲状腺肿，近年来调查发现碘的摄入 量达100—500μg/d，可引起甲状腺肿。 2. 举例说明 （1）食品添加剂：美国由于广泛使用碘化食盐， 碘化面包及碘化食物，一些地区每日碘摄 入量高达500—800μg ，有人检查了7785 名学龄儿童，发现甲状腺肿患病率为6.8%， 其中碘摄入量358μg/d，患病率为4.4%， 每日摄入碘567μg 的患病率为9.8% 。
（2）药物作用： 1）阻止新的甲状腺激素合成 2）抑制外周 T4 T3 （3）甲亢危象治疗主要依靠大剂量碘剂和其它综 合治疗措施。
Hale Waihona Puke 三、不良反应 病例：1. 最严重不良反应：粒细胞缺乏症。 服药期间应定期检查血象，若有咽痛， 发 热，乏力等应立即停药，检查。 2. 其他
二、碘及碘化物
一、作用与用途 1. 单纯性甲状腺肿（地方性甲状腺肿） 1）病因：缺碘，不能合成足够的 T3 和T4 ，使 TSH 分泌增多，甲状腺增生、充血、 增大而引起。
3. 分泌 （释放） 在蛋白水解酶作用下，T3 、T4 与 TG 分离释放 入血，血中T3 ，T4量不同，主要是 T4，约占总量 的 90%以上。在外周，经组织脱碘酶作用，约 36% T4 转变为 T3 。T3 比 T4活性强5倍。
4. 调节 （1）与促甲状腺激素（TSH）的关系：TSH由垂体 前叶分泌，作用于甲状腺。
2）碘的作用：小剂量碘是合成甲状腺激素的原 料，使腺体缩小？ 3）在碘缺乏地区或地方性甲状腺肿流行区，食 盐中加入1/10000—1/100000 碘化钾或碘化钠 可有效防止发病。
2. 大剂量碘的作用（抗甲状腺作用快、强）
（1）抑制甲状腺激素的释放
甲状腺球蛋白水解过程中需要足够的还原型 谷胱甘酞（GSH），谷胱甘酞使TG分子中 二硫键还原。大剂量碘剂可抑制谷胱甘酞还 原酶， GSH生成不足，使 TG对蛋白水解酶 不敏感，达到抑制甲状腺激素的释放。
四、 临床应用 1. 呆小病 （1）预防为主，尤其在碘缺乏地区孕妇服足量 碘化物，甲亢孕妇服用抗甲状腺药时，应 掌握剂量。 （2）早期治疗，治疗愈早，疗效愈好。治疗过 晚，则智力低下。 2. 黏液性水肿。
3. 单纯性甲状腺肿 （1）补充内源性 T3 、 T4 的不足。 （2）抑制 TSH 过量分泌？以缓解甲状腺组织 增生肥大。 （3）常与碘剂合用？
2. 促进代谢和产热 促进物质氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率， 使产热增加。甲亢病人怕热，多汗等症状。
3. 对水，无机盐的影响 成人甲状腺功能低下时，可引起钠、氯化物潴 留，细胞间液增加，并聚集大量清蛋白和粘蛋 白，形成黏液性水肿，这种水肿用手指压时无 指痕，与其它疾病所致指凹性水肿不同。
4. 提高机体交感 — 肾上腺系统反应性 甲亢时对儿茶酚胺敏感性提高，出现神经过敏、 烦躁、心率加快，心输出量增加，血压升高等。
（2）抑制甲状腺激素合成
通过抑制过氧化酶，抑制甲状腺激素合成。
（3）对抗 TSH 对甲状腺细胞的刺激作用 使腺体缩小，变硬，有利于手术。用药 1—2 天 起效，10—15 天达最大效应。 （4）主要用于 甲亢术前准备 一般术前两周服用，使甲状腺体缩小，变硬， 血管减少， 有利于手术。 甲状腺危象 作用快，两周内逐渐停药。如不停药，甲状腺 摄取碘减少，细胞内碘离子浓度降低，碘抑制 作用出现 “脱敏”，数周后甲亢症状复发，这 就是为什么大剂量碘化物不能长期应用。
五、不良反应 1. 过量可引起类似甲亢的症状 多汗、体重下降， 兴奋、失眠、 心率加快等。 2. 老年人和心脏病人，可诱发心绞痛、 心衰、心律失常。
第二节 抗甲状腺药
常用药物： 硫脲类 碘和碘化物 放射性碘 受体阻断剂
一、 硫脲类
硫脲类可分为两类： 硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶（methylthiouracil） 丙硫氧嘧啶（propylthioyacil） 咪唑类：甲巯咪唑（thiamazole，他巴唑） 卡比马唑（ curbimale，甲亢平）
三、 临床应用 1. 甲亢内科治疗: 主要用于轻症、不宜手术及放 射性碘治疗者。 注意:（1）疗程1～2年。 （2）对甲状腺肿大明显者不宜用？ 2. 甲亢术前准备 为了减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和术 后并发症及甲状腺危象，术前应先服硫脲类药 物，使甲状腺功能恢复到正常或接近正常。
3. 甲状腺危象 （1）甲状腺危象是甲亢一种严重并发症，常发生在 情绪激动、感染、外伤、失血、手术等诱因， 大量甲状腺激素突然入血，机体失去了调节代 谢能力，表现为高热、虚脱、心衰、肺水肿及 水和电解质紊乱，严重可致死亡。
2. 免疫抑制作用 甲亢病因与免疫异常有关。抑制B淋巴细胞合成 抗体，降低血循环中甲状腺激素抗体水平。 二、体内过程 1. 口服易吸收 2. 易通过胎盘和进入乳汁，可抑制胎儿和新生儿 甲状腺功能，故孕妇和授乳妇不用。 3. 他巴唑吸收慢，代谢慢，作用时间长。 甲亢平在体内转化为他巴唑发挥作用，故作用 慢，维持时间长。
（2）反馈性调节 血中游离的 T3 、T4 浓度增高时，反馈 性抑制垂体 TSH 合成和分泌，从而保 持T3 、 T4 在血中动态平衡。 （3）去甲肾上腺素能神经的影响 交感神经兴奋时， T3 、T4 分泌增加， 这是由于儿茶酚胺直接兴奋甲状腺泡 细胞的结果。
二、体内过程 口服易吸收，T3 、 T4 作用快慢，强弱有差别。 1. T3 与血浆蛋白亲和力低于T4 ，故 T3 比 T4 游 离多，约为 T4 的 10 倍。 2. T3 比 T4 作用快、强。但维持时间短。 三、药理作用 主要影响三大物质代谢，组织分化，生长发育。 1. 维持生长发育 甲状腺激素是人体生长发育必须的激素，尤其对 大脑和长骨影响大，当甲状腺功能低下时，可引 起呆小病：身体矮小，发育缓慢，智力低下等。
一、 药理作用 1. 主要作用是通过抑制过氧化物酶，抑制甲状腺激 素的合成。 一碘酪氨 T3 I活性碘 甲状腺球 酸 T4 过 蛋白 二碘酪氨酸 氧 化 酶 硫脲类抑制过氧化酶，使 I- 不能氧化成有活
性的碘，抑制了酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩 合，使甲状腺激素合成受阻。
作用特点
（1）作用慢？因不影响甲状腺激素释放，必须将已 合成的甲状腺激素耗竭到一定程度后才能发挥 作用，服药 2—3 周症状缓解。 （2）使腺体增生、肥大、充血，严重者出现压迫症 状（用药后期血中甲状腺激素明显减少，反馈 性使TSH分泌增多，引起腺体增生、肥大、充 血，以至 严重时产生压迫症 状。 （3）在外周抑制 T4 转化为T3 ，所以 在重症甲亢和 甲亢危象时该药列为首选。 （4）剂量过大可引起甲状腺机能减退。
3. 易引起甲状腺功能低下。
四、 受体阻断剂 1. 改善甲亢由交感神经活动增强引起的症状 （1）通过阻断 受体改善甲亢所致的心率 加快、心收缩力加强等交感神经激活 症状。 （2）阻止周围组织中T4 T3 2. 与硫脲类合用疗效好
药物
硫脲 类
抗甲状腺药物比较 作用特点 作用机理 适应症 慢，腺 体增大
1）促进甲状腺摄取碘，促进 T3、 T4 合成。 2）促进甲状腺细胞增生和肥大 TSH与甲状腺细胞膜上受体结合，激活腺苷 酸环化酶，促使细胞内 ATP 形成 cAMP， 促进核酸与蛋白质合成，加速细胞分裂，使 腺体增大，血管新生。 3）促进腺泡细胞对 TG 水解，增加 T3 、T4 释放（通过激活蛋白水解酶）。
不良反应
抑制过氧化 内科治疗 酶；抑制T3 术前准备 粒细胞缺 和 T4 合成。 甲亢危象 乏症。
大剂 快、长期 抑制T3、 T4 量碘 用易复发 合成及释放
放射 性碘 慢 射线破坏 甲状腺组织
术前准备 过敏；功 甲亢危象 能紊乱。
不宜手术 药物无效 功能低下
二、 不良反应 1. 过敏反应 血管神经性水肿，上呼吸道黏膜充血， 喉头水肿等。 2. 久用可诱发甲状腺功能紊乱。 一 是诱发甲亢； 二 是可通过胎盘，进入乳汁，引起新 生儿甲状腺肿，孕妇及授乳妇慎用。
临床不合理用药举例
1. 甲亢危象患者用大量碘剂，配合硫脲类药物， 待危象解除后即停用碘剂，甲亢症状加重？ 分析：大剂量碘剂抗甲状腺作用快而强，甲亢 症状迅速缓解，此时停用碘剂，抗甲状 腺作用消失，而硫脲类药物抗甲状腺作 用慢，从而使原甲亢症状加重，所以在 危象控制后，碘剂仍须与硫脲类药物同 时服用，在两周内停用碘剂。
（2）海产品 1965年日本北海道也报道当地渔民使用海藻 引起碘致地方性甲状腺肿。 （3）高碘深井水： 我国近年来在山东、河北渤海湾一带渔民中， 因食用高碘深井水，发现碘致地方性甲状腺肿 的病历，深井水含碘量高达每升数千μg 。 3. 机理 至今尚无定论，可能是碘摄入过多时，抑制过氧 化酶作用，从而阻碍了甲状腺激素的合成，而导 致甲状腺肿。
三、 放射性碘
1. 甲状腺摄取后，释放 和 射线（99%为 射腺） ，在组织内的射程仅约2mm ，因此其辐射作用 只限于甲状腺内，破坏甲状腺腺泡上皮，故可治 疗甲亢，类似手术切除部分甲状腺作用，也可控 制甲状腺癌的发展。 2. 射线，穿透力强，可作为测定甲状腺摄取碘功 能的依据。