药理学-第36章__甲状腺激素及抗甲状腺药.ppt

2020/9/28
10
2020/9/28
11
2020/9/28
12
五. 体内过程
▪ 生物利用度： T3为50%-75%，T4为 90%-95%, 血 浆蛋白结合率高达99%以上
▪ T3与蛋白质的亲和力低于T4 ，其游离量为T4的10倍
▪ 口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢； T4 作用慢而弱，维持时间长, t1/2: T3为2天， T4为5天
（ T3活性是T4的4倍）
2020/9/28
18
３、抑制免疫
自身免疫异常
甲状腺刺激性免疫 球蛋白（TSI）
生成
TSI与甲状腺细胞膜 TSH R结合
甲状腺增生、T3及 T4生成↑
→甲亢
硫脲类药↓自身抗体的生成→抑制自身免 疫反应
4.减弱由β受体介导的糖代谢活动 β肾上腺素受体数目减少，cAMP活性下降
2020/9/28
14
▪ 单纯性甲状腺肿：取决于病因(补碘或甲状腺激
素)
▪ T3抑制试验：用于诊断甲亢、大脖子病
不良反应
过量→甲亢表现， 诱发心绞痛与心肌梗塞
2020/9/28
15
第二节 抗甲状腺药
2020/9/28
16
一、硫脲类
▪ 硫氧嘧啶类(thiouracils) 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶
23
药理作用
▪ 小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿 ▪ 大剂量 – 抑制T3、T4释放
抑制甲状腺蛋白水解酶 影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成(WolffChaikoff 效应) 特点：1、强
2、快：1～2天起效，10～15天达最大效应 3、不持久：>15天，↓甲状腺摄Iˉ能力→逐渐 失效 ▪ 拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管 增生减轻
▪ T3与甲状腺激素受体结合 – 调控该受体所介导的基因效
应，发挥作用。
▪ 甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、 肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。
▪ 甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白, 饥饿、营养不 良、肥胖、糖尿病时受体数目减少
▪ 核受体 对T3的亲和力比T4大10倍 ▪ 与核受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转
▪ 主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合 而排泄
▪ 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意
2020/9/28
13
六. 临床应用
▪ 呆小病：先天性发育不全、发生于胎儿期，重在 预防和及早治疗
▪ 粘液性水肿：I131过量、甲亢术后、甲状腺炎、 下丘脑或垂体功能↓、药物所引起的甲低
▪ 从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病 垂体功能低下时宜先用皮质激素, 否则可导致急 性肾上腺皮质功能不全 急性昏迷者立即静脉大剂量注射T3
▪ 缩合（耦联）：
2 DIT T4 ；DIT + MIT
▪ 释放：
T3 （过氧化酶）
胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放
▪ 调节：
下丘脑分泌TRH 2020/9/28 甲状腺增生
垂体前叶分泌TSH T3 、T4 合成，
7
碘攝取 碘化及耦合
2020/9/28
T3T4释放
8
三. 作用机制
2020/9/28
2
▪ 甲状腺功能亢进 (hyperthyroidism, 甲亢)
多种原因所致的以甲状腺激素分 泌过多引发代谢紊乱为特征的综 合症
Graves病 毒性弥漫性甲状腺肿 最常见(T3 T4 过多症候群,甲状腺 肿,突眼征)
2020/9/28
3
▪ 抗甲状腺药
硫脲类 碘化物 放射性碘 β - 肾上腺素受体阻断剂
录，增加mRNA及蛋白质合成。
▪ 非基因效应
2020/9/28
9
四.药理作用
▪ 维持生长发育,尤其是中枢神经与骨的发育
甲状腺激素分泌不足: 呆小症(cretinism) 粘液性水肿
▪ 促进代谢和增加产热
促进物质代谢，增加BMR，产热增加；
▪ 提高交感 – 肾上腺系统的感受性
对CA反应性增加 神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高
▪ 咪唑类(imidazoles) 甲巯咪唑（他巴唑） 卡比马唑（甲亢平）
2020/9/28
17
(一)、药理作用机制
１、抑制T3、T4合成 与过氧化物酶结合，抑制其活性，结果：
（1）抑制Iˉ 氧化 I2或I+
（2）抑制酪氨酸I化成MIT及DIT
（3）抑制MIT及DIT偶联成T3及T4
对已经生成的T4无作用，疗效需2 - 3week起效 ２、丙基硫氧嘧啶及甲巯咪唑抑制外周组织内T4 转化为T3,(重症甲亢，甲亢危象）
2020/9/28
21
(四).不良反应
▪ 过敏反应:搔痒药疹 ▪ 消化道反应 ▪ 粒细胞缺乏症 – 严重不良反应(监测)
注意与甲亢本身WBC总数偏低相区别
▪ 甲状腺肿 ,功能减退– 长期用药后，甲 状腺代偿增大
2020/9/28
22
二. 碘和碘化物
(KI, NaI及复0/9/28
19
(二). 体内过程
▪ 口服易吸收，生物利用度 约为80% ； ▪ 血浆蛋白结合率约为75%； ▪ t1/2: 硫氧嘧啶类为2小时，甲硫咪唑为4.7小时； ▪ 主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合而排泄； ▪ 可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。
2020/9/28
20
(三)、临床应用
2020/9/28
4
第一节 甲状腺激素
2020/9/28
5
一.甲状腺激素类的化学结构
2020/9/28
6
二.甲状腺激素的合成、贮存、分 泌与调节
▪ 碘的摄取：
甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）
甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍
▪ 碘的活化和酪氨酸碘化：
碘化物经过氧化酶的作用 活性碘 与甲状腺球蛋白酪 氨酸残基结合 生成MIT，DIT
第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药
2020/9/28
1
甲状腺激素
▪ 维持机体正常代谢、促进生长发育所必需 的激素
▪ 1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘 液性水肿（myxedema, 甲减）
▪ 甲状腺激素包括
甲状腺素 T4 Thyroxine 三碘甲状腺原氨酸 T3 triiodothyroxine
▪ 甲亢内科保守治疗
轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人等 开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-3月后视病情减量
▪ 甲状腺术前准备,防止手术后甲状腺危象
使甲状腺功能控制正常，以便手术； 使甲状腺增生充血，术前2周加服碘剂
▪ 甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂）
诱因为T3 、T4大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿 及水、电解质紊乱