黄疸

黄疸(jaundice)是指血清胆红素(serumbilirubin，SB)增高致使巩膜、皮肤、粘膜以及其他组织和体液发生黄染的现象。正常血清总胆红素浓度不超过17μmol/L，当其超过34μmol/L时，临床上出现黄疸。如胆红素超过正常值而肉眼未能观察到时，称为隐性黄疸。黄疸不是一个独立疾病，而是多种疾病的一种症状和体征，多见于肝、胆道、胰腺以及血液系统的某些疾病，但其他系统疾病有时也可出现。@社区卫生教育

【正常胆红素代谢】

正常成人的胆红素主要来源于循环中裂解的衰老红细胞，约占总量的80％～85％；另有10％～15％来自骨髓中先行裂解的未成熟红细胞(即无效造血)；1％～5％来自肝内含有血红素的蛋白质，如过氧化物酶、过氧化氢酶、细胞色素P450等。

上述途径形成的胆红素为游离胆红素，因未经肝细胞摄取，未与葡萄糖醛酸结合，故称非结合胆红素(uneonjugatedbilirubin，UCB)。非结合胆红素系脂溶性，不溶于水，于循环中附着于白蛋白上，以胆红素-白蛋白复合物的形式随血流到肝脏，在循环过程中不能经肾小球滤过，故尿中无非结合胆红素。

非结合胆红素通过血窦内皮细胞的窗孔进入血窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周隙(即Disse 隙)，然后经血窦面肝细胞膜上有机阴离子转运蛋白(OA TP)的介导并在谷胱甘肽的调节下进入肝细胞。非结合胆红素在肝细胞内通过丙酸羧基的酯化转变为单葡萄糖醛酸酯(BMG)和双葡萄糖醛酸酯(BDG)，其中双酯占85％。因非结合胆红素在酯化过程中已与葡萄糖醛酸结合，故又称结合胆红素(conjugatedbilirubin，CB)，介导非结合胆红素酯化的酶系称尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)，当该酶的编码基因变异时，可使非结合胆红素的酯化过程障碍而出现黄疸。

在肝细胞内形成的结合胆红素被运送至毛细胆管面肝细胞膜上，在毛细胆管多特异性有机阴离子转运蛋白(cMOA T)，又称多重抗药相关蛋白(MRP2)的介导下逆150倍高浓度以主动耗能方式分泌入毛细胆管腔，并经胆道系统进入肠腔。任何损伤MRP2结构或影响MRP2转运蛋白功能的因素都可能影响结合胆红素的排泄而诱发高胆红素血症，使临床表现为黄疸。结合胆红素为水溶性，可经肾小球滤过而在尿中出现。

进入肠腔的结合胆红素在肠上皮细胞分泌的β-葡萄糖苷酶的作用下又被水解成为非结合胆红素而经肠壁细胞吸收进入“胆红素的肠肝循环”。此外还可在回肠末端及结肠大肠杆菌HGU-3的作用下水解产生尿胆原，进而又被氧化为尿胆素，经粪便排出称粪胆素。

【黄疸的分类及发病机制】

传统分类方法将黄疸分为溶血性、肝细胞性以及梗阻性三大类，近年倾向于根据增高的胆红素性质进行分类，即先确定患者的黄疸是以非结合性胆红素增高为主还是以结合性胆红素增高为主，然后再根据病史、体征并结合实验室及影像学特征进行鉴别，最后确立病因诊断。

(一)非结合胆红素血症

也称高非结合胆红素血症。血清总胆红素升高，非结合胆红素占80％～85％以上。由肝前性因素引起，主要见于胆红素生成过多(如各种原因引起的溶血性贫血)或胆红素在肝细胞内的酯化过程障碍(如UGT编码基因缺陷等)所引起的黄疸。

1．溶血性贫血

(1)遗传性溶血性贫血：可由红细胞膜缺陷(遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症等)、红细胞酶缺乏(如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症等)以及珠蛋白结构异常和合成障碍(如血红蛋白病、镰状细胞贫血等)等因素引起。

(2)获得性溶血性贫血：可由免疫、微血管病变、感染、物理和化学以及获得性红细胞膜缺陷(阵发性睡眠性血红蛋白尿症)等因素引起。

2．UGT基因变异

(1)Gilbert综合征：Gilbert综合征(Gilbertsyndrome)是由于UGT1A1基因外显子1上游启动子TA TAA序列出现重复片段，致使UGT活性下降进而导致非结合胆红素在肝细胞内的酯化过程障碍。

(2)Crigler-Najjar综合征：Crigler-Najjar综合征(Crigler-Najjarsyndrome)分Ⅰ和Ⅱ型，Ⅰ型系UGT1A1基因1～5外显子发生多处替换、缺失或插入突变；而Ⅱ型仅是在任一外显子上的点突变，UGT的结构变异相对较轻，故Ⅱ型Crigler-Najjar综合征的病情明显好于工型。3．其他原因某些药物除可引起获得性溶血性贫血外，也可影响UGT活性。禁食状态或因某种原因不能进食者对胆红素清除能力下降也可出现非结合胆红素血症。此外，心脏外科手术后也可出现非结合胆红素血症，其原因为多方面，如大量输血、轻度溶血、麻醉以及药物因素等。

(二)结合胆红素血症

当结合胆红素在总胆红素中所占比例大于30％时，无论非结合胆红素水平如何，均属结合胆红素血症，又称高结合胆红素血症。根据发病机制可分为肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸以及遗传性高结合胆红素血症所致的黄疸。

1．肝细胞性黄疸由于肝细胞损害和(或)肝小叶结构破坏，使结合胆红素不能正常排人细小胆管，反流入肝淋巴液及血液中导致黄疸。常见病因为病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝炎、肝硬化、Wilson病以及血色病等。

2．胆汁淤积性黄疸由于肝细胞的胆汁分泌结构病变或胆道系统通道受阻，使胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血导致黄疸。根据病变性质、部位及临床意义的不同，可分为梗阻性胆汁淤积与非梗阻性胆汁淤积。

(1)梗阻性胆汁淤积：较非梗阻性更为常见。由于梗阻使梗阻上端的胆管内压不断增高，胆管逐渐扩张，最后导致小胆管及毛细胆管破裂，使包括结合胆红素在内的胆汁成分直接进入体循环，或由淋巴液反流进人体循环而导致黄疸。根据梗阻部位的不同，可进一步分为肝外或肝内梗阻性胆汁淤积。

引起肝外梗阻性胆汁淤积的常见病因有胆石症、胆道蛔虫、胆管炎、癌肿浸润、手术后胆管狭窄或胆管因壶腹周围癌、胰头癌、肝癌、肝门或胆总管周围淋巴结癌肿转移而受压。

引起肝内梗阻性胆汁淤积的常见病因有肝内胆管泥沙样结石、原发性肝癌侵犯肝内胆管或形成癌栓、华支睾吸虫病等。

(2)非梗阻性胆汁淤积：通称肝内胆汁淤积。造成胆汁淤积的原因并不是胆道系统机械性梗阻，而是由于胆汁转运和分泌结构的破坏以及功能障碍所致。

肝细胞上具有多种参与胆汁转运和分泌的特定结构，如血窦面肝细胞膜上Na+依赖性钠/牛磺酸共转运蛋白(NTCP)和非Na+依赖性有机阴离子转运蛋白(OATP)可分别在Na+-K+。ATP 酶及谷胱甘肽的调节下与循环中包括非结合胆红素在内的多种代谢产物结合，并将其运送至肝细胞内进行转化。毛细胆管面肝细胞膜上存在ATP依赖性和非ATP依赖性转运蛋白系统。前者包括胆盐输出泵蛋白(BSEP)、1型和3型多抗药蛋白(MDR1、MDR3)、毛细胆管多特异性有机阴离子转运蛋白(cMOAT)或称多重抗药相关蛋白(MRP2)以及P型ATP酶等，后者包括囊性纤维跨膜调节蛋白(CFTR)、阴离子交换蛋白2(AE2)以及谷胱甘肽(GSH)转运蛋白等。上述具有不同功能的转运蛋白在细胞内囊泡运输系统、细胞骨架成分以及细胞间紧密连接蛋白的机械动力协调作用下将在肝细胞内经过转化的多种胆汁成分分泌至毛细胆管腔。

当病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、妊娠肝内胆汁淤积、药物或酒精性肝病等多种因素影响毛细胆管面肝细胞膜上的转运蛋白以及与之相协调的机械动力系统结构和功能时，都可影响包括结合胆红素在内的胆汁的转运和分泌而造成肝内胆汁淤积。