指南12 铝中毒的治疗

・继续医学教育・慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南 －－指南１２ 铝中毒的治疗对于血铝基线水平＞６０µｇ／Ｌ的患者，如果ＤＦＯ试验阳性或者临床症状提示铝中毒（指南１１，表１），应查明铝的来源并予以去除。

（观点）对于血铝水平＞６０µｇ／Ｌ但＜２００µｇ／Ｌ，或者ＤＦＯ试验中血铝升高＞５０µｇ／Ｌ的有症状的患者，应该使用ＤＦＯ治疗铝负荷（流程图１、２）。

（观点）对于血铝＞２００µｇ／Ｌ的患者，为避免ＤＦＯ诱发神经毒性，应首先行强化透析（每周６天），并且应用高流量透析膜和铝浓度＜５µｇ／Ｌ的透析液，直至透析前血铝＜２００µｇ／Ｌ时才可进行ＤＦＯ治疗。

（观点）１ 背景 当透析性脑病和透析相关性骨病最初被认识的时候，很多患者都由于疾病进展而呈现明显的并发症与极高的死亡率。

早期病例很大程度上由于透析液铝污染所致。

但是很多患者也同时服用铝剂控制高磷血症，当时人们认为铝不会或很少被吸收。

最早透析脑病症状的缓解见于应用ＤＦＯ　２０～４０ｍｇ／ｋｇ治疗铝－相关骨病时。

患者临床及病理表现都有改善，但是部分患者出现了速发的不良反应影响到视觉和精神状态，因此，人们开始慎重考虑ＤＦＯ的应用问题。

当透析患者接受ＤＦＯ治疗后出现快速进展并且常常导致死亡的毛霉菌病，这一问题显得更为重要。

几乎在同一时期，含钙的磷结合剂的开始使用以及纯化透析用水的广泛应用使严重铝中毒的发生率明显减低。

但是仍有一些铝中毒的病例发生，因此仍然存在着应该何时以及如何进行ＤＦＯ治疗的问题。

２ 理论依据ＤＦＯ治疗铝性骨病和其它铝中毒综合征的益处流程图１ 血ＡＬ升高＞３００ìｇ／Ｌ，ＤＦＯ治疗流程图２ 血ＡＬ升高５０～３００ìｇ／Ｌ，ＤＦＯ治疗长程的ＤＦＯ治疗可以减少骨小梁表面的铝染色，使骨形成率增加，并且改善近端肌无力以及骨痛的症状。

少数报道显示ＤＦＯ治疗还可以改善透析脑病患者的神经症状。

这些研究应用的ＤＦＯ单次治疗剂量为１ｇ～６ｇ或者３０～４０ｍｇ／Ｋｇ，治疗的频度或者每周一次、或者每次透析均给与（每周３次）。

其中一项研究显示，曾行甲状旁腺切除的患者经ＤＦＯ治疗后骨铝染色减少与骨形成率增加的程度均明显弱于甲状旁腺完整的患者。

此外，部分病例经过ＤＦＯ治疗后贫血有所改善。

ＤＦＯ治疗的不良反应 ＤＦＯ治疗相关的两个严重问题为：①　急性铝神经毒性的加剧；②死亡率极高的毛霉菌病的发生。

急性铝神经毒性的加剧 如果患者血铝水平非常高（＞２００µｇ／Ｌ），给予ＤＦＯ时急性致死性的铝神经毒性会急剧恶化。

此种严重不良反应的发生是由于ＤＦＯ治疗使不同组织中储积的铝迅速动员入血所致。

接受ＤＦＯ治疗的透析患者发生致死性的毛霉菌病 给感染毛霉菌的实验动物注射ＤＦＯ可使毛霉菌的生长能力与致病性显著增强。

ＤＦＯ可与铁螯合形成ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ，后者的相对分子质量为７０８．２９ＩＵ，需要多次透析治疗才能从循环中清除。

正常情况下，某些特定种属的毛霉菌广泛存在于自然界以及人类的皮肤与粘膜中，这些微生物的致病力非常低。

Ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ可以增强这些毛霉菌的生长能力与致病能力，从而导致透析患者发生死亡率极高的播散性或鼻脑型毛霉菌病。

多数受染患者ＤＦＯ的治疗剂量为２０～４０ｍｇ／Ｋｇ，每周１次或３次，并使用标准的透析膜（多为铜仿膜）。

从开始ＤＦＯ治疗到发生毛霉菌病最短的报告时间为３周。

避免严重不良反应的方法 对暴露于高铝含量透析液或血铝水平高于１２０µｇ／Ｌ的患者，推荐应用下述方案减少发生急性铝神经毒性的危险性。

首先应通过去除全部铝暴露－包括透析液以及含铝药物，使患者血铝明显下降后才能开始ＤＦＯ治疗。

如果血铝水平＞２００µｇ／Ｌ，应给予每日血液透析治疗，应用高流量透析器并且透析液铝浓度应＜５µｇ／Ｌ。

上述治疗４～６周后，可进行首次“低剂量”ＤＦＯ试验（５ｍｇ／Ｋｇ），通过试验中血铝升高的水平决定后续的ＤＦＯ治疗方案。

如果血铝升高＞３００µｇ／Ｌ，应在下次透析前５ｈ通过外周静脉给予ＤＦＯ治疗，并采用高流量透析器进行透析以保证迅速从循环中移除ＤＦＯ－铝复合物（ａｌｕｍｉｎｏｘａｍｉｎｅ）以尽量缩短患者暴露于高浓度ＤＦＯ－铝复合物的时间。

如果首次ＤＦＯ试验后血铝升高幅度＜３００µｇ／Ｌ并且没有出现神经系统或眼部症状，可以在透析最后１ｈ给予ＤＦＯ治疗，４４ｈ后的下一次透析应用高流量透析器。

ＤＦＯ剂量为５ｍｇ／Ｋｇ，治疗间期应延长，两次治疗应间隔３～４次血液透析（应用高流量透析器），保证从循环中较为彻底地清除Ｆｅｒｏｘａ－ｍｉｎｅ，从而减少毛霉菌病的发生。

ＤＦＯ治疗期间应避免使用静脉铁剂以减少Ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ的形成。

无症状铝负荷的处理目前尚未确立无症状铝负荷的正确处理方法。

虽然人们“一致认为”应给予ＤＦＯ治疗，但是没有资料证实这一观点。

当ＣＫＤ第５期的患者出现铝负荷以及高铝血症时，如果停用铝制剂并且应用无铝的透析液（＜５µｇ／Ｌ）进行透析，血铝水平会明显并呈持续性降低。

在一些小样本的研究中，具有铝性骨病组织形态学特征但是没有肌肉骨骼症状的患者经上述治疗１年后重复骨活检，显示骨表面铝染色减少、骨形成率增加，铝性骨病好转但是，其中２例接受过甲状旁腺切除治疗的患者重复骨活检结果显示虽然骨表面铝染色有所减少，但是骨形成率没有明显改善。

这些资料提示无症状的患者可能并不需要ＤＦＯ治疗。

３ 证据的力度ＤＦＯ治疗的益处。

一些研究表明，应用ＤＦＯ治疗８～１２个月后，患者的骨铝染色减少、骨形成率增加。

图１、２分别显示了有关铝染色的４项研究以及骨形成率的３项研究荟萃分析的结果。

这些研究中应用的ＤＦＯ剂量不同（２０～４０ｍｇ／Ｋｇ），结果也没有显示每周３次治疗比每周１次治疗更有益处。

所有这些研究都应用了标准的透析膜（可能是铜仿膜）。

许多小样本的研究显示，接受上述治疗的患者透析脑病的神经症状均有改善。

图１ 有关DFO治疗对于骨形成率的影响的研究及其合计效应从循环中清除ＤＦＯ－螯合铝最有效的方法包括高流量透析膜透析以及活性碳血液灌流。

上述两种方法与应用铜仿膜的常规血液透析比较能更迅速地清除ＤＦＯ－结合铝。

一项横断面研究比较了种方法对ＤＦＯ－螯合铝的清除效果：①联合活性碳血液灌流与常规血液透析；②应用高流量透析膜透析；③常规血液透析，血液灌流联合血液透析治疗稍好于高流量透析，而标准的透析方法明显差于上述两种治疗措施。

此项研究中，高流量透析器透析或血液灌流联合血液透析对Ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ（ＤＦＯ－铝复合物）的清除显著高于应用铜仿膜透析器的标准血液透析。

其它研究显示，腹膜透析患者经腹腔或肌肉注射ＤＦＯ可有效增加铝的清除。

在没有静脉通路的情况下，透析前４～５ｈ肌肉注射ＤＦＯ治疗提供了很便利的给药途径。

后１ｈ内给与ＤＦＯ（５ｍｇ／Ｋｇ），４４ｈ后进行血液透析／血液灌流治疗。

ＤＦＯ治疗每周１次，持续４个月后停用并进入４周的“洗脱期”，然后重复ＤＦＯ试验。

如果基础血铝<６０µｇ／Ｌ　并且ＤＦＯ试验后血铝升高＜５０µｇ／Ｌ，则停止ＤＦＯ治疗（组１中有２／１４例，组２有８／２７例）。

如果基础血铝水平或者ＤＦＯ试验后血铝升高幅度超过上述界限，则继续每周ＤＦＯ治疗２个月。

一些单剂注射的交叉研究与小样本的短期研究结果提示低于５　ｍｇ／Ｋｇ的ＤＦＯ也可能有效，但是目前没有不同剂量ＤＦＯ治疗效果的比较研究。

上述患者在６个月的ＤＦＯ治疗期间，基础血铝水平逐渐下降，并且没有神经系统及眼部症状发生。

两组患者的平均红细胞体积均显著增加，血浆ｉＰＴＨ水平中度升高。

毛霉菌病与ＤＦＯ治疗。

急性、致死性的系统性或鼻脑型毛霉菌病在应用ＤＦＯ治疗铝中毒的透析患者中有大量病例报告，但在非ＤＦＯ治疗的透析患者中少有报道。

一项国际调查收集了５９例罹患毛霉菌病的透析患者资料，其中７８％曾应用ＤＦＯ治疗铝或铁负荷。

该报告中的病死率为９１％。

７５％的病例为播散性或鼻脑型毛霉菌病，６１％直至尸检时才诊断为毛霉菌病。

通过感染毛霉菌病的动物实验证实，ＤＦＯ，特别是Ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ，可增强特定种属毛霉菌的致病能力并且阻止两性霉素Ｂ的有效治疗。

应用ＤＦＯ治疗的ＥＳＲＤ患者，由于体内持续存在高浓度的Ｆｅｒ－ｏｘａｍｉｎｅ（铁与ＤＦＯ的螯合物），其对毛霉菌病的易感性明显增加。

肾功能正常的血液病患者接受ＤＦＯ治疗时，由于肾脏可迅速排泄Ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ，因此很少发生毛霉菌感染。

标准血液透析器对Ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ的清除效率很低，常常需要３～４次的血液透析治疗才能从血中清除此类物质。

随着透析用水的纯化以及服用铝制剂的减少，铝性骨病以及其它类型铝中毒的发生率显著降低。

在同一阶段，人们开展了一些应用很低剂量ＤＦＯ治疗铝中毒的临床试验。

由于ＤＦＯ应用的减少，１９８６～１９８９年间毛霉菌病的发病率较前减低。

最近关于毛霉菌病的一篇综述中，作者试图收集过去１０年内发生的毛霉菌病病例，当与不同国家（包括比利时、西班牙、葡萄牙以及美国）致力于铝中毒与ＤＦＯ治疗的研究人员交流时发现，近期没有与ＤＦＯ治疗相关的毛霉菌病病例发生。

目前的注意力集中在如何安全应用ＤＦＯ。

缩短注射ＤＦＯ与下次透析的时间间隔以及应用高通透性的透析膜，对于Ｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ与ａｌｕｍｉｎｏｘａｍｉｎｅ的清图２ DFO治疗对于骨表面铝染色的影响的研究及合计效应长期、“安全”的ＤＦＯ应用经验来自治疗透析液铝污染导致的严重铝负荷病例。

４２例暴露于高铝透析液的患者接受了６个月的“低剂量”ＤＦＯ治疗。

有１１例患者在诊断铝中毒之前已经出现了神经系统的症状并且死亡。

其余４２例患者进入随访观察。

这些病例均停用铝剂并且为其安装了新的反渗系统使透析液的铝浓度低于２µｇ／Ｌ。

初始的血铝水平为（５０６±２５３）µｇ／Ｌ（均值±标准差，１０４～１２５７µｇ／Ｌ）。

治疗方案为每周行６次血液透析，每次４ｈ，同时每周联合应用１次活性碳血液灌流（当时还没有高流量透析器）。

４周后，透析频度减为每周３次，血液灌流仍为每周１次。

经上述“强化血液透析／血液灌流”治疗６周后，患者的基础血铝水平自（５０６±２５３）µｇ／Ｌ降至（１２１±４６）µｇ／Ｌ（均值±标准差）。

此时开始首次ＤＦＯ试验，于透析最后１ｈ内注射ＤＦＯ（５ｍｇ／Ｋｇ）。

注射后１１例患者血铝升高达３００µｇ／Ｌ，其中７人出现神经症状（头痛、幻觉或肌痉挛）、２人出现眼部症状（短暂的视物模糊）。

其余３０例血铝升高达幅度低于３００µｇ／Ｌ，其中只有３例出现神经症状。